Георги Момеков, Румяна Симеонова, Николай Данчев - Катедра по фармакология, фармакотерапия и токсикология, Фармацевтичен факултет, МУ-София
Деница Момекова - Катедра по технология на лекарствените средства с биофармация, Фармацевтичен факултет, МУ-София
Кореспонденция: проф. Георги Цв. Момеков, д.ф.,Фармацевтичен факултет, МУ-София, ул. „Дунав“ 2, София 1000 e-mail: gmomekov@gmail.com
Инхалаторните кортикостероиди (ИКС) са най-ефективните лекарства за постигане на адекватен дългосрочен контрол на бронхиалната астма и тяхното въвеждане в рутинна клинична употреба радикално измени фармакотерапията на това заболяване1-4. Te имат важно значение и за фармакотерапията на ХОББ, независимо от това, че при това състояние патогенетичните механизми и възпалителният процес се отличават с редица специфични характеристики5,6. Клиничната ефективност на ИКС е обусловена от мощните им и мултимодални противовъзпалителни ефекти, в т.ч. повлияване на транскрипцията на прицелни гени, и потискане продукцията на редица медиатори, адхезионни молекули и сигнални каскади, асоциирани с бронхиалната хиперреактивност (БХР), възпалението и тъканното ремоделиране (в т.ч. COX-2, LG, IL-1, IL-6, TNF-α, ICAM-1, INF-γ и др.)(табл. 1, фиг. 1)3,7. Биопсии от ДП на пациенти с астма, които са били на продължително лечение с ИКС, показват значително намаляване на хистологичните аномалии и възпалителното ремоделиране, характерни за заболяването. Промените включват по-малка инфилтрация на мастоцити, еозинофили, Т-лимфоцити, и дендритни клетки в лигавицата и субмукозата, намалена хиперплазия на мукус-секретиращите чашковидни клетки, намаляване на възпалителната неоваскуларизация8.
Ефектите на КС са медиирани от взаимодействие с цитозолните глюкокортикоидни рецептори (ГР) и регулация на генната експресия3,7. Свързването на стероидите с рецепторите води до транслокация на лиганд-рецепторния комплекс от цитозола в ядрото, където той действа като транскрипционен фактор и регулира експресията на редица сигнални пътища и медиатори с отношение към възпалението и БХР (схематично обобщени на фиг. 1 и табл. 1)2,7,9.
Наред с добре установените геномни ефекти на КС те проявяват и допълнителни фармакодинамични свойства, свързани с регулирането на сигналната трансдукция, отключена от Т-клетъчните рецептори, както и с взаимодействие с мембранно-асоциирани рецептори, медииращи бързо настъпващи фармакологични ефекти9. В потвърждение на тези данни в рамките на наскоро публикувано клинично проучване е установено, че инхалаторният budesonide отключва незабавен противовъзпалителен отговор (отчетен като мукозна вазоконстрикция), който не може да се обясни с бавно настъпващите геномни ефекти10.
Тъй като ГР са експресирани във всички тъкани, една от основните цели при разработването на ИКС е постигането на оптимален терапевтичен индекс, т.е. мощен локален противовъзпалителен ефект в прицелната белодробна тъкан при минимална системна експозиция и странични ефекти3,11-13. Селективното действие на ИКС е функция на фармакодинамичните им свойства (афинитет към рецепторите и вътрешна активност), на техните физикохимични свойства и фармакокинетика, както и на лекарствената форма и лекарство-доставящото устройство12,13. Оптималният ИКС би следвало да отговаря на следните характеристики:
· висок афинитет към ГР;
· мощен и персистиращ противовъзпалителен ефект в прицелната тъкан;
· висока белодробна бионаличност и ретенция при минимална системна експозиция (т.е. ниска перорална бионаличност, бърз системен клирънс и минимален кумулативен потенциал);
· незначително орофарингеално депониране12-15.
За съжаление тази констелация от фармакокинетични и фармакодинамични свойства с перфектна клинична транслация все още не може да се припише на нито един от съществуващите ИКС. В представеното изложение са обобщени в сравнителен аспект фармакодинамичните и фармакокинетични характеристики на ИКС, с фокус върху лекарствата, които са разрешени за употреба и респективно се използват у нас.
Връзка структура – действие при инхалаторните кортикостероиди като основа за рационален лекарствен дизайн
Структурните изменения, като въвеждане на двойни връзки, халогенен атом (хлор или флуор), ацетонидна функция, естерифициране на свободните хидроксилни групи и др. значително модифицират относителната активност на синтетичните КС, в сравнение с природните хормони12,16. При разработването на локални стероиди има значение и въвеждането на заместители, осигуряващи оптимално съотношение между мощен ефект върху таргетната тъкан при бърз системен клирънс, способстващ за минимална експозиция и странични ефекти16. Химичните структури с оказване на основните фармакофорни фрагменти при ИКС са представени на фиг. 2.
Описани са някои фундаментални връзки структура-действие, които осигуряват високата глюкокортикоидна активност на тези вещества.
Общи характеристики, обуславящи противовъзпалителната активност на ИКС:
· Наличието на хидроксилна група на C11 прави молекулата активна още с абсорбирането й7.
· Въвеждането на двойна връзка при С1-2, по аналогия със структурата на преднизолона, обуславя засилване на глюкокортикоидната активност3,7.
· Кето-група на C3 увеличава глюкокортикоидния и снижава минералкортикоидния и гестагенния ефект, с което се намалява потенциала за ендокринни НЛР3,7.
· Халогенирането на С6 и C9 повишава активността, но намалява водоразтворимостта, което забавя разтварянето на субстанцията, особено след прилагане под формата на DPI3,7.
· Наличието на метилова или хидроксилна група на C16 намалява афинитета към минералкортикоидните и прогестероноподобните ефекти, с което се снижава общия потенциал за НЛР, особено при флуорираните аналози3,7,17.
Структурни особености и фармакофори при отделните ИКС:
Beclometasonedipropionate. Представлява аналог на betamethasone dipropionate, получен чрез заместване на флуоридния атом с хлор. Тъй като не е разработван целево за инхалаторно приложение, beclometasone dipropionate се характеризира с най-високата бионаличност и системна експозиция. При по-новите поколения ИКС са въведени структурни модификации за постигане на мощен ефект в белия дроб и същевременно минимизиране на системната токсичност. Това лекарство изисква хидролиза на естерната функция при C21 за проява на ефекта. Наличието на хлориден атом при C6 способства за засилване на глюкокортикоидната активност17.
Budesonide. Въвеждането на ацетална функция при C16-17 повишава липофилността и афинитета към рецептора, но при запазване на достатъчна водоразтворимост за бърза проява на ефекта. Това позволява будезонидът да има много мощна противовъзпалителна активност, без да е флуориран. Свободната хидроксилна група при С21 обуславя възможностите за вътреклетъчно формиране на екстремно липофилни естери, които служат като депо на будезонида в таргетната тъкан12-14,18-20.
Fluticasone propionate и fluticasone furoate. Въвеждането на естерна функция – пропионат и особено фуроат при C17 увеличава липофилността, силата на свързване с рецептора и химическата стабилност на молекулата. Флуорирането на C6 и C9 увеличава липофилността, химическата стабилност и времето на действие. Флуорометиловият тиоестер при C20 способства за бързото инактивиране при първото преминаване през черния дроб и оттам за ниската перорална бионаличност; апропо, последната е свързана и с изключително ниската му разтворимост във вода17.
Ciclesonide е разработен като „мек“стероид – наличието на естерна функция при С21 го превръща в неактивно предлекарство, което се превръща в активен метаболит под действие на естерази в ДП. Това обуславя намаленият риск от орална кандидоза. Освен това се характеризира с интензивен системен метаболизъм17.
Фармакодинамика, относителна активност и еквивалентни дози на ИКС
Сравнителната относителна активност на ИКС, отчетена като афинитет към ГР, е обобщена на табл. 2. Данните са компилирани от различни проучвания и са представени в сравнение с dexamethasone, чийто афинитет е представен като единица12. Важно е да се отбележи, че представените данни за относителна фармакодинамична активност не могат да се интерпретират като директна мярка за клиничната ефективност на ИКС и не корелират напълно с еквиефективните им дози21. Тази констатация, от една страна, е свързана с това, че при еднакъв афинитет към рецептора различните молекули могат да имат различно изразена способност да активират сигналната трансдукция (вътрешна активност) и да повлияват на прицелните тъкани и клетки16. От друга страна, клиничната ефективност е свързана, в не помалка степен, с фармакокинетичните характеристики и с ефективността на съответните устройства за доставяне на лекарството в прицелната тъкан12,13.
ИКС могат да бъдат представени в следния ред на относителна активност: fluticasone furoate>fluticasone propionate ≥ mometasone furoate ≥ budesonide>beclomethasone dipropionate>triamcinolone acetonide, който корелира с афинитетите на тези лекарства към ГР, представени в Табл. 212,15,22. Това ранжиране на препаратите е основано на стандартния тест за локална вазоконстрикция на Mackenzie, който обаче не е идеалният модел за оценка на противовъзпалителното действие на фона на комплексната патология при астма и ХОББ. Проучвания в други тест системи и клетъчни популации показва in vitro активности, които не винаги са в съответствие с афинитета към ГР12,23-25. Най-общо новите поколения ИКС като естерите на флутиказон и мощният нефлуориран КС будезонид са по-активни от беклометазона17,25. Ciclesonide e предлекарство с минимален афинитет към ГР, което се трансформира във фармакологично активен метаболит (des-ciclesonide, респективно) в ДП, като така се минимизира рискът от орална кандидоза16.
С оглед оценката на клиничната значимост на тези фармакологични характеристики трябва да се има предвид, че вътрешната активност на ИКС не корелира директно с терапевтичния им индекс. Нещо повече, тези разлики в in vitro ефектите се компенсират при прилагане на лекарствата в еквивалентни дози21. Следва да се има предвид също така, че различните лекарствени форми и устройства за инхалаторно приложение осигуряват различна, номинална доза, ефективност на доставяне и пулмонална бионаличност, които са не по-малко важни от всички фармакологични характеристики на съответните молекули13. В Табл. 3 са обобщени сравнителните диапазони на дозиране на различните ИКС, компилирани въз основа на данни от проведени сравнителни проучвания4,12.
Липофилност, биофармацевтични и фармакокинетични свойства
По-важните физикохимични, биофармацевтични и фармакокинетични характеристики на ИКС са обобщени в Табл. 3. Те значително повлияват тропизма им към белодробната тъкан и терапевтичния им индекс11,30. Пулмоналната противовъзпалителна активност зависи както от афинитета към ГР, така и от фармакокинетичните характеристики, като бионаличност след инхалиране, ретенция в прицелната тъкан, системна експозиция и клирънс, които от своя страна зависят от липофилността на молекулата15.
Липофилността на ИКС варира в широки граници. Независимо от това, че тя добре корелира с афинитета към ГР, следва да се има предвид, че съединенията с изразена липофилност бързо се разпределят в периферните тъкани, имат голям обем на разпределение и дълъг плазмен полуживот, което обуславя потенциал за кумулиране при многократно прилагане11,15,30. Освен това високата липофилност е асоциирана с по-ниска степен и скорост на разтваряне във вода. Това обуславя по-бавно начало на действие, защото след инхалиране праховите частици остават по-дълго време в твърда фаза, което води до отстраняването им от мукоцилиарния клирънс и намалена номинална бионаличност в таргетната тъкан (Табл. 4)30,31.
Системна бионаличност
След инхалиране значителна част от приетата доза ИКС (>40%) се поглъща и респективно е налична за системна резорбция15. Пероралната бионаличност зависи както от способността на лекарството да преодолява дифузионните бариери в гастро-интестиналния тракт, така и от степента на предсистемен интестинален и чернодробен метаболизъм (first-passефект)11,14,15,30. Тъй като перорално усвоената част от дозата на ИКС няма никакво отношение към терапевтичната им ефективност, но може да отключи системни нежелани ефекти, ниската перорална бионаличност се възприема като благоприятна фармакокинетична характеристика на ИКС15.
Пероралната бионаличност на ИКС варира в широки граници – от под 1% при fluticasone propionate/furoate и mometasone furoate, до 40% при beclomethasone (под формата на активния метаболит 17-монопропионат)12. Важно е да се има предвид, че на практика системната експозиция зависи в много по-голяма степен от резорбцията на лекарственото вещество през респираторния епител, тъй като в този случай се заобикаля порталното кръвообръщение и first-pass метаболизма11-13,30. Така при повечето ИКС значителна част (до 100%) от лекарственото вещество, доставено в белия дроб, ще подлежи на системна резорбция. Например при fluticasone propionate пероралната бионаличност е под 1% поради интензивния предсистемен метаболизъм, но абсолютната тотална бионаличност след инхалаторно приложение варира от 17% до 30 % при използване на DPI и MDI30.
Естерификация в белодробната тъкан
ИКС с хидроксилен радикал на 21 позиция и най-вече budesonide и des-ciclesonide подлежат на обратима биотрансформация в белодробната тъкан до фармакологично-неактивни конюгати с дълговерижни мастни киселини11-14,19,20. Тази конюгация се извършва вътреклетъчно и образуваните естери се характеризират с изразена липофилност – 500 до 10 000 пъти по-висока от тази на budesonide. Те се задържат в белодробната тъкан, не достигат системното кръвообръщение и служат като резервоар, който освобождава бавно активното изходно съединение чрез хидролиза на естерната функция18,19. Desciclesonide също формира естери при хидроксилната група на 21-място, но в по-малка степен в сравнение с будезонид28,30. Установено е, че 17-beclomethasone monopropionate, flunisolide, и triamcinolone, независимо от теоретичната възможност за конюгация, не образуват липофилни метаболити в белия дроб30. Мастнокиселинната естерификация на budesonide, наред с бързото елиминиране от системното кръвообращение и малкия обем на разпределение, допринася за изразения тропизъм на това лекарство към белодробната тъкан, надеждната клинична ефективност при еднократно дневно приложение и ниската системна експозиция в нетаргетните тъкани18-20.
Обем на разпределение и риск от кумулиране
Привидният обем на разпределение (Vd) е изключително важен фармакокинетичен параметър, който корелира плазмените нива на лекарството към тоталното му количество в организма. Големият обем на разпределение показва, че отнесено към относително ниските плазмени нива, общото количество на лекарството е предимно преразпределено в тъканите и съответно е налице тенденция за кумулиране и забавено елиминиране12,13,15. Така при КС с много голям обем на разпределение (300–900 L) е налице значително преразпределение, свързвано с натрупване в тъканните компартименти30. От наличните ИКС с най-голям обем на разпределение се характеризират fluticasone furoate/propionate (704/577L), както и активните метаболити des-ciclesonide (897 L) и beclomethasone monopropionate (424 L) (Табл. 2)12. По-малък обем на разпределение е установен при budesonide (183 L), triamcinolone и flunisolide (около 100 L), което корелира с по-ниската им липофилност и по-бързото им елиминиране11,30.
Системен клирънс
Клирънсът на КС зависи от степента на свързване с плазмените протеини, скоростта на биотрансформация, полярността на съединението и респективно интензитета на тубулна реабсорбция и обема на разпределение. Budesonide се характеризира с много по-интензивен системен клирънс в сравнение с fluticasone propionate и mometasone furoate11,30. Бързото му елиминиране обуславя минимален риск от системно кумулиране, което е от особено значение по отношение на потенциални рискове при продължително прилагане15. Aктивните метаболити des-ciclesonide и beclomethasone monopropionate имат най-интензивен системен клирънс от ИКС30. Тази благоприятна характеристика при beclomethasone monopropionate обаче е напълно компрометирана от пероралната му бионаличност, която е до 40 пъти по-голяма от тази на другите клинично използвани ИКС12,13,16, което корелира и със значително по-изразена системна глюкокортикоидна активност32.
Профил на безопасност на ИКС
Повечето от наличните в момента ИКС се характеризират с изразен предсистемен метаболизъм, така, че след поглъщане системната им резорбция и бионаличност са минимални12-15. В допълнение, тъй като по-малко от 20% от доставената доза е депозирана върху ДП, само малки количества са на разположение за системна резорбция през респираторния тракт30. Въпреки това, дългосрочни неблагоприятни системни ефекти са наблюдавани при възрастни, приемащи ниски до средни дози11,12,15. При високи дози (обикновено > 1000 мкг беклометазонов еквивалент (BDP-CFC) на ден), рисковете от системни ефекти като кожни кръвоизливи, катаракта, повишено вътреочно налягане, и ускорена загуба на костна плътност. При деца потенциалният риск от забавяне на растежа е повод за загриженост и мониториране на пациентите. Очакваният ръст намалява средно с около 1 см в първата година след стартиране на ИКС при растящи деца, но данните от проучвания на деца в училищна възраст показва, че дори и когато тези пациенти продължават да получават дългосрочно лечение с ИКС, те в крайна сметка достигат нормалния прогнозиран ръст3.
Един от най-добре валидираните сурогати за системна глюкокортикоидна активност е мониторирането на нивото на кортизола в урината, като белег за адренална супресия, на фона на лечение с ИКС. В една нова публикация са обобщени резултатите от проведен систематичен преглед на наличните бази данни относно потискането на кортизола при пациенти, лекувани с ИКС. При проведения анализ е използван многовариантен модел на регресия, за да се определят дозозависимите асоциации между съответните ИКС и потискането на нивата на кортизола, при отчитане на фактори като възраст, вида на инхалатора и дизайн на съответното проучване. Данните от представения анализ на 64 проучвания показват, че най-силното потискане на нивата на кортизола в урината е наблюдавано при пациентите, лекувани с beclometasone (8,4% на 100 g, р≤ 0.029), като системните ефекти на другите ИКС са значително по-слабо изразени, както следва: fluticasone (3.2% на 100 g, р≤ 0.001), budesonide (3.1% на 100 g, р≤ 0.001), докато при ciclesonide промените не са статистически значими (1,8% на 100 g, р=0,267). Тези данни несъмнено са асоциирани с фармакокинетичните особености на КС, като най-важно значение има драстично по-високата тотална системна бионаличност на beclometasone, след инхалаторно приложение32.
Локалните странични ефекти на ИКС включват болки в гърлото, кашлица при вдишване на медикаментите, слаб или дрезгав глас и кандидоза8,33. Изплакването на устата след всяко приложение на лекарството може да се сведе до минимум риска от орална кандидоза. Кашлицата обикновено може да бъде преодоляна чрез промяна или на ИКС, или на устройството за доставянето му. Наблюдава се дисфония, която вероятно се дължи на оток на ларинкса, удебеляване на лигавиците или евентуално на миопатия8,12. Тъй като е неактивно предлекарство, циклезонид е свързан с минимална честота на локалните странични ефекти и особено на оралната кандидоза33.
Адитивни фармакологични ефекти при комбиниране на ДДБА и ИКС, като теоретична предпоставка за разработването на фиксирани дозови комбинации
Приложени като съпътстваща терапия или във фиксирана дозова комбинация с ИКС, ДДБА са доказали своята ефективност за намаляване дневните и нощните симптоми, подобряване на белодробната функция и намаляване на дозата на ИКС (стероид-спестяващ ефект)1,8,34-36. Редица фармакологични проучвания осигуряват теоретичната подкрепа за положително взаимодействие между тези два класа лекарства: in vitro студии показват, че КС подобряват β-рецептормедиираната сигнална трансдукция в белия дроб, възпрепятстват и забавят развитието на тахифилаксия към симпатикомиметиците; обратно β-агонистите повишават транскрипцията на прицелни гени под влиянието на КС34-36. Нещо повече, независимо от това, че собствените противовъзпалителни и имуномодулиращи ефекти на β-агонистите не са достатъчно изразени при самостоятелно приложение, те допълват комплексната активност на КС по отношение на възпалителните сигнални каскади и проинфламаторните клетки35,36. Комбинираната терапия с фиксирана дозова комбинация от ИКС/ДДБА осигурява едновременното приложение на противовъзпалително лекарство и БДТР и значително оптимизира комплаянса на пациентите и придържането им към терапията37.
Редица национални и международни експертни панели и консенсуси препоръчват използването на ДДБА за пациенти, при които ИКС самостоятелно не са успели да постигнат добър контрол на астмата или при пациенти, при които се очаква лечението да не осигури надежден контрол. Фиксираните комбинации на ДДБА и ИКС са представени на Табл. 5.
Послания за клиничната практика – ИКС
1. ИКС са най-ефективните средства за постигане на дългосрочен контрол на бронхиалната астма, като имат важно значение и за лечението на ХОББ.
2. Една от основните цели при разработването на ИКС е постигането на оптимален терапевтичен индекс, т.е. мощен локален противовъзпалителен ефект в белодробна тъкан при минимални системни ефекти.
3. Налице са разлики между ИКС, като оптималният ИКС би следвало да отговаря на постигането на висок афинитет към ГР, мощен и персистиращ противовъзпалителен ефект в прицелната тъкан, висока белодробна бионаличност и ретенция при минимална системна експозиция (т.е. ниска перорална бионаличност, бърз системен клирънс и минимален кумулативен потенциал), незначително орофарингеално депониране.
4. Разработването на комбинирано лечение с фиксирани комбинации от ИКС и ДДБА допълнително оптимизира фармакотерапията на обструктивните заболявания, тъй като осигурява на пациентите ползите от надежден контрол върху тонуса на гладката мускулатура, повлияване на възпалителния процес и асоциираните с него тъканно ремоделиране и бронхиална хиперреактивност, при максимално опростен режим на дозиране, с оглед подобряване на придържането към назначеното лечение.
5. Предимствата по отношение на комплаянса, както и във връзка с теоретично очаквания кръстосан синергизъм са още по-големи при прилагане на основните класове инхалаторни средства в тройни фиксирани комбинации – ИКС, ДДБА и ДДМА. Клиничното валидиране на този атрактивен подход предстои да бъде проследено и в „реалния живот“, предвид предстоящото комерсиализиране на такива лекарствени продукти.
6. Понастоящем се разработват т.нар. „дисоциативни“ стероиди – лекарства с мощен инхибиращ ефект върху eкспресията на NFk.
Литература:
1. Schofield ML. Asthma pharmacotherapy. Otolaryngol Clin North Am 2014; 47(1): 55-64.
2. Holgate ST, Polosa R. Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol 2008; 8(3): 218-30.
3. Undem BJ. Pharmacotherapy of asthma. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman‘s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Ed). 11 ed. New York: McGraw Hill; 2006: 717-36.
4. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention; www.ginasthma.org. 2016.
5. Hanania NA, Ambrosino N, Calverley P, Cazzola M, Donner CF, Make B. Treatments for COPD. Respir Med 2005; 99 Suppl B: S28-40.
6. Костов КВ, (ред.). ХОББ в търсене на идентичност. Второ преработено и допълнено издание. София; 2014.
7. Schimmer BP, Parker KL. Adrenocorticotropic hormone; adrenocortical steroids and their synthetic analogs; inhibitors of the synthesis and actions of adrenocortical hormones. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman‘s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Ed). 11 ed. New York: McGraw Hill; 2006: 1587-612.
8. Fanta CH. Asthma. N Engl J Med 2009; 360(10): 1002-14.
9. Matsumura Y. Heterogeneity of glucocorticoid resistance in patients with bronchial asthma. Int J Biomed Sci 2010; 6(3): 158-66.
10. Mendes ES, Rebolledo P, Campos M, Wanner A. Immediate antiinflammatory effects of inhaled budesonide in patients with asthma. Ann Am Thorac Soc 2014; 11(5): 706-11.
11. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J 2006; 28(5): 1042-50.
12. Kelly HW. Comparison of inhaled corticosteroids: an update. Ann Pharmacother 2009; 43(3): 519-27.
13. Kelly HW. Pharmaceutical characteristics that influence the clinical efficacy of inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 91(4): 326-34; quiz 34-5, 404.
14. O‘Connell EJ. Review of the unique properties of budesonide. Clin Ther 2003; 25 Suppl C: C42-60.
15. Lipworth BJ, Jackson CM. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium. Drug Saf 2000; 23(1): 11-33.
16. Miller DD, Brueggemeier RW, Dalton JT. Adrenocorticoids. In: Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito SW, eds. Foye‘s Principles of Medicinal Chemistry. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2008: 877-913.
17. Patrick GL. Case study 6: Steroidal antiinflammatory drugs. An introduction to Medicinal Chemsitry, Sixth Edition. Oxford: Oxford University Press; 2017: 766-75.
18. Miller-Larsson A, Mattsson H, Hjertberg E, Dahlback M, Tunek A, Brattsand R. Reversible fatty acid conjugation of budesonide. Novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26(7): 623-30.
19. Edsbacker S, Brattsand R. Budesonide fatty-acid esterification: a novel mechanism prolonging binding to airway tissue. Review of available data. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 88(6): 609-16.
20. Brattsand R, Miller-Larsson A. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther 2003; 25 Suppl C: C28-41.
21. Hansen RA, Gartlehner G, Lohr KN, Carson S, Carey T. Drug class review on inhaled corticosteroids. Final report. Portland: Oregon Evidence-based Practice Center; Oregon Health & Science University; 2006.
22. Johnson M. Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 1998; 101(4 Pt 2): S434-9.
23. Stellato C, Atsuta J, Bickel CA, Schleimer RP. An in vitro comparison of commonly used topical glucocorticoid preparations. J Allergy Clin Immunol 1999; 104(3 Pt 1): 623-9.
24. Ek A, Larsson K, Siljerud S, Palmberg L. Fluticasone and budesonide inhibit cytokine release in human lung epithelial cells and alveolar macrophages. Allergy 1999; 54(7): 691-9.
25. Pelaia G, Vatrella A, Busceti MT, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying the therapeutic effects of budesonide in asthma. Pulm Pharmacol Ther 2016; 40: 15-21.
26. Patrick GL. Chapter 22. Cholinergics, anticholinergics and anticholinesterases. An introduction to Medicinal Chemsitry, Sixth Edition. Oxford: Oxford University Press; 2017: 620-53.
27. Stoeck M, Riedel R, Hochhaus G, et al. In vitro and in vivo antiinflammatory activity of the new glucocorticoid ciclesonide. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309(1): 249-58.
28. Nave R, Fisher R, McCracken N. In vitro metabolism of beclomethasone dipropionate, budesonide, ciclesonide, and fluticasone propionate in human lung precision-cut tissue slices. Respir Res 2007; 8: 65.
29. Allen A, Bareille PJ, Rousell VM. Fluticasone furoate, a novel inhaled corticosteroid, demonstrates prolonged lung absorption kinetics in man compared with inhaled fluticasone propionate. Clin Pharmacokinet 2013; 52(1): 37-42.
30. Winkler J, Hochhaus G, Derendorf H. How the lung handles drugs: pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids. Proc Am Thorac Soc 2004; 1(4): 356-63.
31. Edsbacker S, Wollmer P, Selroos O, Borgstrom L, Olsson B, Ingelf J. Do airway clearance mechanisms influence the local and systemic effects of inhaled corticosteroids? Pulm Pharmacol Ther 2008; 21(2): 247-58.
32. Kowalski ML, Wojciechowski P, Dziewonska M, Rys P. Adrenal suppression by inhaled corticosteroids in patients with asthma: A systematic review and quantitative analysis. Allergy Asthma Proc 2016; 37(1): 9-17.
33. Galanter JM, Boushey HA. Drugs used in asthma. In: Katzung BG, Trevor AJ, eds. Basic & Clinical Pharmacology, 13th Ed. New York: McGraw Hill Education; 2015: 336-54.
34. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with longacting beta2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19(1): 182-91.
35. Sindi A, Todd DC, Nair P. Antiinflammatory effects of long-acting beta2agonists in patients with asthma: a systematic review and metaanalysis. Chest 2009; 136(1): 145-54.
36. Remington TL, Digiovine B. Long-acting beta-agonists: anti-inflammatory properties and synergy with corticosteroids in asthma. Curr Opin Pulm Med 2005; 11(1): 74-8.
37. Goldsmith DR, Keating GM. Budesonide/formoterol: a review of its use in asthma. Drugs 2004; 64(14): 1597-618.
38. КХП Foster pMDI 24/09/2015; KХП Foster Nexthaler 27/11/2015; KХП Symbicort Turbuhaler 21/01/2016; KХП Seretide Discus; KХП Relvar Elipta92/22 24/06/2016; www.bda.bg.