Магдалена Кондева-Бурдина, Румяна Симеонова, Георги Момеков
Катедра по фармакология, фармакотерапия и токсикология, Фармацевтичен факултет, МУ-София
Кореспонденция: проф. Георги Цв. Момеков, д.ф.,Фармацевтичен факултет, МУ-София, ул. „Дунав“ 2, София 1000 e-mail: gmomekov@gmail.com
Една от характерните черти на съвременната лекарствена терапия е широко разпространената полипрагмазия (едновременна или последователна употреба на няколко лекарствени средства). В тези случаи могат да настъпят взаимодействия между лекарствата, които да променят ефектите им.
Широкото клинично приложение на съществуващите противомикробни средства и въвеждането в употреба на нови класове антибактериални, противогъбичкови и противовирусни средства обуславят нарастващата честота и клиничната значимост на лекарствените взаимодействия с тези медикаменти1-3.
Най-добре дефинирани са фармакокинетичните взаимодействия на редица класове противомикробни лекарства, настъпващи на ниво резорбция, разпределение, метаболизъм и елиминиране1. Така например за макролидите, флуорохинолоните (ФХ), рифампицин и противогъбичковите азоли е доказано, че могат да повлияят неблагоприятно на бионаличността, разпределението и елиминирането на конкурентно прилагани лекарства за сметка на промяна в чернодробния им метаболизъм и/или на функциите на ксенобиотичните транспортери като напр. P-гликопротеин2-4. Най-добре проучените механизми, чрез които противомикробните средства променят биотрансформацията на редица лекарства, са свързани с инхибиране или индукция на ензимите от суперфамилията на цитохром P450 (обобщени в табл. 1–2)3-9.
Макролидните антибиотици (АБ) инхибират CYP3A4, една от основните изоформи на цитохром Р450 при човека, участваща в метаболизма на около 60-70 % от лекарствата, в т.ч. ciclosporin, tacrolimus, mycophenolate, статини, калциеви антагонисти, новите перорални антикоагуланти и много други3,5,6. Редица ФХ инхибират основно CYP1A2, който има значение за метаболизма на метилксантините. Това обуславя риск от клинично значими взаимодействия при комбиниране с theophyllinе, aminophyllinе и при повишена употреба на кофеиносъдържащи напитки1,6. Противогъбичковите азоли се характеризират със потенциал да инхибират много от изоформите на цитохром Р450, при което следва да се отбележи, че ketoconazole (изтеглен от системна употреба), itraconazole, и voriconazole са инхибитори на CYP3A4, докато fluconazole повлиява основно CYP2C19 и по-слабо CYP2C9 и CYP3A47.
Трябва да се има предвид обаче, че тези взаимодействия не са еднакво изразени при всички представители от тези групи противомикробни средства и не бива да се преекспонират като „класов ефект“. Така например, за разлика от повечето макролиди, azithromycin е със слабо изразен инхибиращ ефект върху активността на CYP3A4, а за флуорохинолоните levofloxacin и moxifloxacin е установено, че не водят до клинично значими взаимодействия с метилксантините1,4,6.
Освен инхибитори на лекарствения метаболизъм, някои класове АБ са индуктори и респективно могат да повишат елиминирането на конкурентно прилагани лекарства и по този начин да намалят или напълно да компрометират ефектите им (табл. 2). Rifampicin (и в помалка степен по-новите аналози rifabutin и rifapentin) индуцират различни изоформи от суперфамилията на цитохром P450, в това число на CYP3A4, и следователно могат да взаимодействат с голям брой лекарства-субстрати1,8,9.
Някои антиинфекциозни средства като metronidazole (дори след вагинално приложение на висока доза), tinidazole, chloramphenicol, някои инжекционни цефалоспорини (cefoperazone, cefamandole), оксацефеми (moxalactam), co-trimoxazole са асоциирани с риск от дисулфирам-подобна реакция и употребата им дори с минимални количества алкохол е противопоказана10-13. Основно поради непознаване на проблема тези факти пораждат опасения относно възможността за консумация на алкохол по време на антибиотично лечение, които на свой ред са свързани с риск от неспазване на предписаното лечение или преждевременно преустановяване на терапевтичните курсове с противомикробните лекарства. Важно е да се отбележи, че консумацията на алкохол не крие установен риск от взаимодействия с АБ и антиинфекциозни средства извън горепосочените.
По-малко внимание се обръща на фармакодинамичните взаимодействия, тъй като ефектите на повечето от съвременните антимикробни средства върху човешките клетки са по-слабо изразени. Независимо от това, особено при лекарствата с малка терапевтична ширина, може да се очаква потенциране на нежеланите ефекти като нефротоксичност (аминогликозиди), невротоксичност (аминогликозиди, cycloserine, гликопептидни АБ, ФХ), хепатотоксичност (рифамицини, макролиди), миелосупресия (chloramphenicol, сулфонамиди), удължаване на QT-интервала (макролиди, ФХ), кураре-подобен миорелаксиращ ефект (аминогликозиди) в случаите, когато тези лекарства се прилагат в комбинация с медикаменти, показващи сходен профил на токсичност (вж. табл. 3-4). Така например ФХ са алостерични антагонисти на GABAА рецепторите и намаляват гърчовия праг, което е свързано с риск от конвулсии при комбиниране с theophylline, особено като се има предвид, че ciprofloxacin потиска и метаболизма на метилксантините. Това взаимодействие се потенцира от flurbiprofen, обаче, както бе споменато по-горе, не е характерно за levofloxacin и moxifloxacin10-12.
В табл. 3 са обобщени по-важните лекарствени взаимодействия на основните, използвани в амбулаторната практика, перорални антибактериални, противовирусни и антимикотични лекарства, с акцент върху типа на очакваните нежелани ефекти.
Независимо от това, че се използват рядко, антимикобактериалните лекарства и средствата за лечение на HIV-инфекция/СПИН имат изразен токсикологичен потенциал и респективно са свързани с риск от клинично значими лекарствени взаимодействия, особено като се има предвид, че рутинно се прилагат в комбинации от три или повече лекарства13. Взаимодействията им с изоформите от суперфамилията на цитохром P450 са обобщени в табл. 1-2. Основните странични ефекти и токсичност на антимикобактериалните средства, използвани за лечение на туберкулоза (в т.ч. на аминогликозидите), и на антиретровирусните лекарства, прилагани при HIVинфекция, като предпоставка за лекарствени взаимодействия, са представени в табл. 4.
Литература:
1. Gregg CR. Drug interactions and anti-infective therapies. Am J Med 1999; 106:227–237
2. Granowitz EV, Brown RB Antibiotic adverse reactions and drug interactions. Crit Care Clin 2008; 24:421–442.
3. Zhang Y, Benet LZ. The gut as a barrier to drug absorption: combined role of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein. Clin Pharmacokinet 2001; 40:159–168.
4. Novelli A, Mini E, Mazzei T. Pharmacological interactions between antibiotics and other drugs in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur Respir Mon 2004; 9(28):229–254.
5. Narasimhulu S. New cytochrome P450 mechanisms: implications for understanding molecular basis for drug toxicity at the level of the cytochrome. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2010; 6(1):1–15.
6. Polk R, Qaqish RB. Drug interactions involving antimicrobial agents. In: Finch RG, Greenwood D, Norrby SR, Whithley RJ (Eds.) Antibiotic and chemotherapy. Anti-infective agents and their use in therapy, 8th edn. Churchill Livingstone, Edimburg; 2003, pp 67–100.
7. Gubbins PO, Heldenbrand S. Clinically relevant drug interactions of current antifungal agents. Mycoses 2009; 53:95–113.
8. Sousa M, Pozniak A, Boffito M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of drug interactions involving rifampicin, rifabutin and antimalarial drugs. J Antimicrob Chemother 2008; 62:872–878.
9. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine 2007. http://medicine.iupui.edu/ clinpharm/ddis/.
10. Katzung BG, Trevor AJ (Eds.). Basic & Clinical Pharmacology, 13th Ed. New York: McGraw Hill Education; 2015.
11. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (Eds.). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed. New York: McGrow Hill; 2006.
12. Mozayani A, Raymon L (Eds.). Handbook of Drug Interactions, New York: Humana Press; 2012.
13. Baxter K (Ed.). Stockley’s Drug Interactions, London: Pharmaceutical Press; 2010.
14. Pepper DJ, Meintjes GA, McIlleron H, Wilkinson RJ. Combined therapy for tuberculosis and HIV-1: the challenge for drug discovery. Drug Discov Today 2007; 12:980-989.