Системната склероза е хронично заболяване, отличаващо се с микроваскуларни патологични промени, причинени от антитела и фибробластна продукция, водеща до ексцесивни колагенови нива с кожна и висцерална фиброза (1-3). Най-новите данни за разпространението на системната склероза показват 12.6- 25/100000 в годините 1977-1980 с годишно нарастване от 0.06-1.9/100000. Средната възраст на пациентите в момента на диагнозата е 45-65 години, като се има предвид, че симптомите могат да се появят години преди поставяне на диагнозата. Основните белодробни усложнения са пулмонална фиброза и ПАХ. Интерстициално белодробно заболяване се наблюдава в 70% от случаите с дифузна системна склероза, а пулмоналната хипертония се среща в 35% от пациентите с ограничена системна склероза (4,5). В началните стадии на заболяването пациентите са безсимптомни, но скоро развиват лека диспнея при физическо обременяване, прогресираща до задух в покой. Някои могат да развият гръдна болка, умора и синкоп при усилие. Тъй като ПХ при системна склероза може да не е само ПАХ, но и да се дължи на интерстициална белодробна болест или сърдечно ангажиране (8-9), ,много е важно заболяването да бъде адекватно класифицирано (10,11) с оглед определяне на правилен терапевтичен план. Според новата класификация от 2009 г. (12) ПАХ се дефинира като средно налягане в АП (МРАР) >25 mmHg. Ехокардиографията и респираторните функционални тестове са препоръчани всяка година, дори ако пациентът е безсимптомен, а ДСК се прилага обикновено в по-напредналите стадии на заболяването. Публикуваната честота на ПАХ при системна склероза вариира широко между 5 и 35% в зависимост от изследваната популация, диагностичните методи (Доплер- ехокардиография или ДСК) и критериите за диагноза. Ехокардиографията играе централна роля в неинвазивния скрийнинг и терапията на пациенти с подозрение за ПАХ, защото гарантира ранна идентификация и лечение на състояние, обикновено диагностицирано най-рано 2 или 3 години след неговото начало (13-15). ПАХ и интерстициална белодробна болест са водещите причини за смърт при системна склероза, следователно ранното им откриване може да подобри заболеваемостта и смъртността (16,17). Целта на настоящето проучване е да открие рано наличието на пулмонална артериална васкулопатия при пациенти с доказана системна склероза и нормални белодробни обеми, без сигнификантна пулмофиброза и леко редуциран дифузионен капацитет за СО (DLCO) посредством : 1. Оценка на белодробната функция в покой, максимално и субмаксимално физическо обременяване. 2. Откриване на систолно РАР < 35 mmHg посредством трансторакална ЕхоКГ и 3. Обследване на отношенията между РАР и акцелерационното време в изходния тракт на АП, деснокамерната функция (tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE) и резултатите от ДСК (PAPs, MPAP, PVR- pulmonary vessel resistance).
Пациенти и методи
Подбрани са 19 пациенти от женски пол на възраст между 28 и 75 години (51±13), с индекс на телесна маса (BMI) 25±5, NYHA функционален клас I-II, с поставена диагноза системна склероза. Проучването е извършено между 2007 и 2009 година. Системната склероза е диагностицирана по критериите EULAR (18). Всички пациентки имат базисен белодробен функционален тест, вкл. FVC и DLCO, изследване за авто-антитела (анти-центромерни и анти-Sci-70). Гръдната рентгенография и КАТ с висока резолюция (HCRT) са използувани за изключване на пациенти със сигнификантна пулмофиброза. Включени са само пациенти без видима пулмофиброза , без редуцирани белодробни обеми, левокамерна дисфункция или сигнификантно клапно заболяване.
ЕКГ: оценени са ритъм, сърдечна честота, данни за деснокамерно обременяване
Доплер-ехокардиография: Изследваните ехокардиографски параметри са: систолно налягане в АП (PAPs), изведено от трикуспидалния регургитационен джет със скорост < 2.8 м/сек., aкцелерационо време в АП (нормално < 130мсек) ,пулмонална съдова резистентност (PVR), изведена по формулата: PVR= TRV/TVIrvot x 10 +0.16) (19), кръвоток във vena cava inferior-диаметър и респираторни промени ( нормални стойности > 18 мм с респираторен колапс > 50%) и тъканно-Доплерово (TDI) обследване на трикуспидалния анулус с апарат Philips IE33 и използуване на 2.5-3.5 MHz електронни трансдюсери, хармонично изобразяване и TDI.
Респираторна функция: Респираторната функция бе тестувана съгласно интернационалните стандарти с пневмотахограф и плетизмографска камера с компютърен анализ (Vmax 22 and 6200, Sensor Medics, Yorba Linda, CA) (20,21).
Таблица 1: Функционалните респираторни стойности в покой са нормални с изключение на DLCO (71% oт теоретичните) и FV/DLCO (1.5)
Параметри |
Средна стойност ± стандартно отклонение |
Възраст (години±) |
54 ± 11 |
Индекс на телесна маса (кг/м2) |
25 ± 5 |
FEV1 (L) |
2.47 ± 0.60 |
FEV1 (% теоретично) |
106 ± 26 |
FEV1/SVC % |
81 ± 3 |
TLC (% теоретично) |
97 ± 20 |
FVC (% теоретично) |
102 ± 18 |
DLCO (% теоретично) |
71 ± 18 |
FVC/DLCO |
1.5 ± 0.4 |
Анализираните параметри са: тотален белодробен капацитет (TLC), резидуален обем (VR), форсиран експираторен обем за 1 сек. (FEV1) и отношението FEV1/FVC. DLCO се калкулира с използуване метода на еднократната респирация и тестът се приема за валиден, когато инспираторният обем е поне 90% от FVC. Всеки параметър е измерен поне три пъти. Теоретичният белодробен обем и DLCO са пресметнати по регресионните уравнения на Quanjer и Cotes.
Тест с 6-минутно ходене
Тестът с 6-минутно ходене (6MWT) се състои в ходене по 30-метров коридор с цел да се изходи най-дългото разстояние за 6 минути с използуване на стандартен протокол. Тъй като тестът е симптом- лимитиран, пациентите могат да спират и тръгват по собствено усмотрение. Преди и след теста на пациентите се снемат виталните параметри и те попълват визуална аналогова скала (VAS) за квантификация степента на диспнея. Мониторират се и се записват на всеки 10 секунди кислородното насищане (SPO2) в проценти и сърдечната честота (HR) в удари за минута. Мониторирането трае от 5 минути преди започване до 5 минути след възстановяване на изходните стойности с използуването на подвижен пулсометър (модел 920 M, Healthdyne, Marietta, GA). Пауза от 60 минути между всеки тест се позволява за оценка ефекта на привикването.
Таблица 2: Тестът с 6-минутно ходене не показва отклонения от нормата
Параметри |
Средна стойност ± стандартно отклонение |
Разстояние в метри |
424 ± 102 |
Разстояние (% теоретично) |
122 ± 12 |
Кислородна хемоглобинова десатурация (%) |
2 ± 3 |
Кардиопулмонален тест с натоварване
Кардиопулмоналният тест с натоварване (CPET) се провежда по стандартна процедура (ATS/ACCP Statement, 2003) (23). След калибриране на анализаторите за О2 , СО2 и сензора за дихателна маса, пациентите сядат на електромагнетичния велоергометър (Corival PB, Lobe BV, Groningen, The Netherlands), почиват за 3 минути, като седалката се нагласява така, че да се избегне максимална екстензия в коленете. Натоварването започва с 3 минутно подгряване на 0W, последвано от стъпаловидно повишаване с 5-15 W/min (в зависимост от антропометричните параметри и степента на функционално нарушение на пациента). Педалирането трае 8-12 минути със скорост 60 оборота/минута, както е индицирано от дигиталния дисплей на ергометричния монитор. По време на теста се отчита VO2 (mL/min.), VCO2 (mL/min.) и минутната вентилация (VE, L/min.), които се актуализират при всяко вдишване и се регистрират. Симултанно се мониторира 12 канална ЕКГ и пулсова оксиметрия. Артериалното налягане се регистрира в двуминутни интервали. Парциалното налягане на СО2 в покой (rest PETCO2, mmHg) се регистрира заедно със средните стойности по време на 3-минутния период на покой. Рергистрират се също максималните и средни стойности на VO2 в последните 20сек. на теста. Вентилаторният отговор на натоварването се калкулира като линеарна регресионна функция чрез наслагване на VE върху VCO2 всеки 10 секунди от велоергометрията (VE/VCO2 наклон)
Таблица 3: CPET показва VO2max% теоретично (68 ± 14), редукция на кислородния пулс (8.1 ± 1.7) и VE/VCO2 наклона (38 ± 12)
Параметри |
Средна стойност ± стандартно отклонение |
V΄O2 max (ml/kg/min) |
19.9 ± 7.1 |
V΄O2 max (L/min) |
1.18 ± 0,34 |
V΄O2 max (% теоретично) |
63 ± 14 |
V΄O2@AT (L/min) |
0.90 ± 0.26 |
V΄O2@AT (ml/kg/min) |
14.6 ± 5.5 |
Ватове |
75 ± 34 |
(% теоретично) |
77 ± 20 |
V΄O2/Ватове |
7.2 ± 2.7 |
Сърдечна честота (макс. в удари/мин.) |
146 ± 24 |
Сърдечна честота (%) |
88 ± 13 |
Кислороден пулс (мл/удари за минута) |
8.1 ± 1.7 |
Сърдечна честота/VO2 |
66 ± 20 |
VE max (%) |
50 ± 20 |
VE/VCO2 (наклон) |
38 ± 12 |
Дясна сърдечна катетеризация
Пациентите над 55 години бяха подложени на ДСК с феморален достъп и използуване на 7F катетър за термодилуция. Измерени са систолните, средните и вклинените пулмонални налягания и е калкулиран транспулмоналният градиент, PVR и СО. Пулмонална артериална хипертония е дефинирана при МРАР >25 mmHg и PCWP < 15 mmHg. Измерването на вклиненото налягане е от изключително важно за определяне вида на ПХ- пре- или посткапилярна.
Таблица 4: Ехокардиографски показатели и функционален клас
Параметри |
Средни стойности ± стандартно отклонение |
NYHA (I-IV) | II (I-II) |
PAPs (mmHg) | 46 ± 8 |
TAPSE (mm) | 23 ± 3 |
Акц. време в АП | 117 ± 6 |
PVR (WU) | 3.31 ± 2 |
Фигура 1: Корелация между акцелерационното време на АП (ACTpo) и PVR (RNC)
Статистически анализ
Първичната цел на проучването е да се оцени връзката между DLCO % в покой и РАР, както и между измерванията на PVR с ЕхоКГ и ДСК. Всички измервания са дадени в средни стойности ± стандартни отклонения. За сравняване на PAPs, времето на акцелерация на АП, и TAPSE с DLCO, VO2max%, VE/VCO2, O2 pulse, NYHA клас и PVR са използувани корелационния коефициент на Pearson и анализът на Bland-Altman. Стъпаловидният мултиплен регресионен анализ помага да се преценят независимите ефекти на потенциалните детерминанти върху независимите параметри. Акцелерационното време на АП е измерено от двама ехокардиографисти, независими един от друг за оценка репродуктивността на метода.
Резултати
17 от 19-те пациенти са с ограничена върху кожата системна склероза, а двама са с препокриващ синдром, включващ склеродерма.
Данни от белодробните функционални тестове
Пациентите са включени в проучването, защото резултатите от пулмоналните функционални тестове в покой (FVC/DLCO) показват съмнение за пулмонална васкулопатия. Динамичните и статични обеми са нормални, но не и DLCO (71% от теоретичните стойности) и FVС/DLCO (1.5). Разстоянието от 6MWT е нормално (424±102м.). По време на кардиопулмоналния тест се наблюдава умерено редуциране на капацитета за натоварване (VO2max% теоретично 68±14%), редукция на кислородния пулс (8.1±1.7 мл/удар) и редукция на VE/VCO2 наклона (38±12).
Ехокардиография
Систолното налягане в АП е високо (46 ± 8 mmHg) , но ДК функция е нормална (TAPSE 23 ± 3) и кореспондира с функционалния клас по NYHA.
При пациентите с високо PAPs ЕхоКГ показва намаляване на акцелерационното време в АП ( 121 мсек, р>0.001), което кореспондира с дифузионния капацитет в покой (DLCO%). Средното акцелерационно време и PVR са съответно 117 мсек и 3.31UW. UW. Наблюдава се значима корелация между PAPs и NYHA класа ( r=0.69, p>0.05), между TAPSE и NYHA класа (r= -0.47, p>0.05) и между DLCO и пиковата VO2 (p>0.05). Корелацията между пулмоналното акцелерационно време и NYHA класа също е добра (r= -0.71, p>0.001).
Дясна сърдечна катетеризация
ДСК открива ПАХ у 15 от 19-те пациенти, а една пациентка е с вено-оклузивна ПХ. МРАР е средно 30.5mmHg, а PVR-3.6 UW. Наблюдава се добра корелация между акцелерационното време в АП и PVR (r= -0615, p> 0.01) (фигура 1)
Коронарната ангиография, направена паралелно при пациентките над 55 години, не показва значима коронарна болест на сърцето.
Дискусия
ПАХ е най-честата причина за смърт при пациентите със склеродерма и начинът за подобряване преживяемостта е ранната диагноза. Неинвазивното изследване на дяснопредсърдния градиент, постсистоличното трикуспидално ануларно движение (TAPSE) и акцелерационното време на десностранния изливен тракт (ACTpo) дава възможности на добре изпълнената ехокардиография да идентифицира ПХ дори при пациенти в ранен стадии от развитие на заболяването. Ехокардиографските находки в проучването се потвърждават от данните на ДСК, като се наблюдава надценяване на стойностите в три случая с трикуспидална скорост на джета над 3 м/сек (24- 26).
Ехокардиографското измерване на трикуспидалния вентрикуло-атриален градиент при налична ТР е доста точно, но може да доведе до надценяване и по-рядко до подценяване на пулмоналните налягания, най-често поради неакуратно изобразяване на трикуспидалния джет. Valchiery и сътр. намират добра корелация между инвазивните и ехокардиографските измервания на PAPs (r= 0.57, p> 0.001) , но други автори намират несъответствия в 35% от случаите (27). Несъответствията най-вероятно се дължат на фактори като: недостатъчен опит с тази техника, недобро изобразяване на джета от ТР, което може да се подобри с използуване на контрастни агенти, недобра оценка на деснопредсърдното налягане, което може да се измери по-добре с диаметъра и колапса на vena cava inferior по време на инспириум. Според guidelines от 2009 година, ПАХ не трябва да се диагностицира само с ехокардиографски методи. Независимо от това ние вярваме, че ехокардиографската оценка на PVR трябва да бъде част от стандартното обследване на тези болни, тъй като открива рано в хода на системната склероза пулмоналната васкулопатия на базата на находките за ACTpo, TAPSE и PAPs. 3D – ехокардиографията и сърдечният ЯМР могат да бъдат особено полезни в оценката на деснокамерната функция, но не са използувани в това проучване.
Изводи
Патологичните промени в кардиореспираторната функция, описани до тук, представляват начални признаци на увреждане на пулмоналните и сърдечните съдове при пациенти със системна склероза. Неинвазивните ехокардиографски параметри разкриват наличието на увеличено налягане в белодробната артерия и белодробно-съдовото съпротивление, морфологични промени и функционални изменения на деснокамерните параметри, които трудно се идентифицират с ДСК. Ранното разпознаване на съдовото ангажиране, заедно с интердисциплинарния подход към заболяването трябва неизменно да водят към по-добри терапевтични резултати.
Ограничения на проучването
Най-голямото ограничение на това проучване е малкият брой пациенти, така че получените резултати подлежат на потвърждение в по-големи популации. Некачествено изобразяване и измерване на наляганията в ДК и ДП могат да доведат най-вече до недооценяване на PAPs и PVR, но ние намираме добро ниво на консенсус между отделните изследователи по отношение измерванията на трикуспидалната регургитационна скорост и акцелерационното време в деснокамерния изходен тракт (р>0.5)
Литература
- Maddison PJ, Stephens C, Briggs D, et al.: „Connective tissue disease and autoantibodies in the kindreds f 63 patients with systemic sclerosis“. Medicine (Baltimore) 1993, 72:103.
- Masi AT, D‘ Angelo WA: „Epidemiology of fatal systemic sclerosis (diffuse scleroderma): A 15-year survey in Baltimore“. Ann Intern Med 1967, 66:870.
- Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, et al.: „L‘Hypertension arterielle pulmonaire associйe a la sclerodermie systemique: proposition d‘ un algorithme echocardiographique de dйpistage pour un diagnostic prйcoce (ItinйrAIR-Sclйrodermie)“. Rev Mйd Interne 2004, 25:340–347.
- Silver RM, Miller KS, Kinsella MB, et al.: „ Evaluation and management of scleroderma lung disease using bronchoalveolar lavage“. Am J Med 1990, 88:470.
- Rubin LJ: „Primary pulmonary hypertension“. N Engl J Med 1997, 336:111–117.
- Runo JR, Loyd JE: „Primary pulmonary hypertension“. Lancet 2003, 361:1533–1544.
- Barst RJ: „Medical therapy of pulmonary hypertension: an overview of treatment and goals“. Clin Chest Med 2001, 22:509–515.
- Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, et al.: „Clinical classification of pulmonary hypertension“. J Am Coll Cardiol 2004, 43(Suppl S):5S–12S.
- Humbert M, Nunes H, Sitbon O, Parent F, Hervй P, Simonneau G: „Risk factors for pulmonary arterial hypertension“. Clin Chest Med 2001, 22:459–475.
- Farber HW, Loscalzo J: „Pulmonary Arterial Hypertension, mechanisms of disease“. N Engl J Med 2004, 351(16):1655.
- Simonneau G, Robbins I, Beghetti M, Channick RN, Decroix M, Denton CP, Elliott CG, Gaine S, Gladwin MT, Jing ZC, Krowka, et al.: Updated clinical classification of pulmonary hypertension. JACC 2009, 54:543–554.
- Galiи N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Simonneau G, et al.: ESC-ERS-ISHLT Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. EHJ 2009.
- Ungere RG, Tashking DP, Furst D, et al.: „Prevalence and clinical correlates of pulmonary arterial hypertension in progressive systemic sclerosis“. Am J Med 1983, 75:65–74.
- Murata I, Kihara H, Shinohara S, et al.: „Echocardiographic evaluation of pulmonary arterial hypertension in patients with progressive systemic sclerosis and related syndromes“. Jpn Circ J 1992, 56:983–91.
- Denton CP, Cailes JB, Phillips GD, et al.: „Comparison of Doppler echocardiography and right heart catheterization to assess pulmonary hypertension in systemic sclerosis“. BR J Rheumatol 1997, 36:239–43.
- Koh ET, Lee P, Gladman DD, et al.: „Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: an analysis of 17 patients“. Br Rheumatol 1996, 35:989–93.
- MacGregor AJ, Canavan R, Knight C, et al.: „Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: risk factors for progression and consequences for survival“. Rheumatology 2001, 40:453–9.
- EULAR Scleroderma Trials And Research group database Ann rheum Dis 2007, 66:754–763.
- Abbas Amr E, et al.: A simple method for noninvasive estimation of pulmonary vascular resistance. JACC 2003, 41:1021–1027.
- Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, et al.: ATS/ERS Task Force. Standardization of spirometry. Eur Respir J 2005, 26:319–38.
- Quanjer PhH, Tammeling GJ, Cotes JE: „Lung volumes and forced ventilatory flows“. Eur Respir J 1993, 6:5–40.
- Cotes JE, Chinn DJ, Quanjer PhH: „Standardization of the measurement of transfer factor (diffuse Capacity)“. Eur Resp J 1993, 6:41–52.
- ATS/ACCP Statement on cardiopulmonary exercise testing Am J Respir Crit Care Med 2003, 167:211–77.
- Pope JE, Lee P, Baron M, et al.: „Prevalence of elevated pulmonary arterial pressures measured by echocardiography in multicenter study of patients with systemic sclerosis“. J Rheumatol 2005, 32(7):1273–8.
- Alkotob ML, Soltani P, Sheatt MA, et al.: „Reduced exercise capacity and stress-induced pulmonary hypertension in patients with sclerodermia“. Chest 2006, 130:176–181.
- Mukerjee D, St George D, Coleiro B, et al.: „Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach“. Ann Rheum Dis 2003, 62:1088–93.
- Launay D, Hachulla E, Hantron PY, et al.: „Dиpistage de l‘hypertension artйrielle pulmonaire au cours de la sclйrodermie systйmique: йtude d‘ une cohorte de 67 patients“. Rev Mйd Interne 2001, 22:819–29.
- Hoeper MM: „Pulmonary hypertension in collagen vascular disease“. Eur Respir J 2002, 19:5.
- Mukerjee D, St George D, Knight C, et al.: „Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis“. Rheumatology 2004, 43:461–6.
- Proudman M, Stevens WM, Sahharand J, Celermajer D: Pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the need for early detection and treatment. Internal Medicine Journal 2007, 37:485–49.
- Subcommittee for Sclerodermia Criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma) Arthritis Rheum 1980, 23:581–590.