Елеонора Стаменова, Медицински център „INSPIRO“. Кореспонденция: Д-р Елеонора Стаменова, Медицински център INSPIRO, гр. София, ул. „Петър Протич“ №4, stamenova.eleonora@gmail.com
Идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ) представлява рядка, специфична форма на хронична, прогресивна, фиброзираща, интерстициална пневмония с неизвестен произход, развиваща се при възрастни лица1. ИБФ спада към групата на ИББ, които са хетерогенна група дифузни паренхимни белодробни нарушения със сходни клинични, рентгенологични, физиологични и хистологични характеристики2 .
По същество ИБФ е хетерогенна болест с разнородно протичане и със среден период на преживяемост след поставяне на диагнозата от 2 до 5 г. и представлява диагноза на изключването3. Смъртността от ИБФ е сравнима с тази от злокачествените болести в краен стадий.
ИБФ засяга по-често мъже от всички етнически групи, независимо дали живеят в селски или градски условия, като честотата ѝ нараства с възрастта4 . Потенциалните рискови фактори за ИБФ са много, независимо че по дефиниция ИБФ е с неизвестна етиология. В нея участие вземат много фактори – генетични, увреждащи фактори от околната среда, коагулационната каскада, процесите на стареене. Увеличен риск за ИБФ е наблюдаван при работа в среда с метални и дървесни прахове, противоречие, отбелязано в изключващите критерии за болестта, включващи външни фактори на експозиция. Установен е увеличен брой неорганични частици в лимфните възли на болни с ИБФ. Подобни изменения се получават при работа с фиброзиращи елементи – берилий и азбест.
Патогенезата на ИБФ е сложна. Понастоящем се счита, че ИБФ се причинява от повтарящи се алвеоларни епителиални увреждания, последвани от ненормален фибротичен оздравителен отговор, характеризиращ се с миофибробластна пролиферация и прогресивно отлагане на екстрацелуларен матрикс при генетично чувствителни индивиди. Хистологично ИБФ се характеризира с хетерогенност – зони на нормален паренхим, примесени със зони на парасептална и субплеврална фиброза и образуване на изменения тип пчелна пита5. На клетъчно ниво се установява увреда на алвеоларните епителни клетки, отключване на възпалителната каскада, усилена експресия на стимулиращи фиброзата цитокини, повишено отлагане на екстрацелуларен матрикс и развитие на фиброзни лезии, известни като „фибробластни фокуси“6.
Клинична картина
Клиничните прояви, насочващи към ИБФ, са възраст над 50 години с постепенно засилващ се задух при физически усилия, който неумолимо напредва, суха персистираща кашлица и по-рядко отслабване на тегло, безапетитие, адинамия, кръвохрачене и висока температура. Началните симптоми често наподобяват сърдечни болести, ХОББ и астма. Най-общо клиничните характеристики могат да се обобщят като два основни, но неспецифични симптома, на което се дължи забавената диагноза:
· Необясним задух при физически усилия, с постепенно начало и прогресиращ ход – наблюдава се при около 50% от пациентите
· кашлица, обикновено непродуктивна, инвалидизираща пациентите и неподатлива на лечение с антитусивни медикаменти – наблюдава се при над 80% от пациентите7.
От физикалното изследване отличителни белези са повърхностни, нежни, крепитиращи хрипове в инспириума (Velcro) в над 80% от болните, които могат да бъдат начална клинична проява. Барабанни пръсти и нокти тип „часовниково стъкло” се срещат при 20-50% от болните.
Диагноза
ФИД на белия дроб обикновено показва рестриктивен вентилаторен синдром, определен като намаление на ТБК. При повечето пациенти с ИБФ се установява намаление на ФВК и нормално или повишено съотношение ФЕО1/ФВК, както и намален (DLCO)8.
Рентгенологичното изследване на гръдния кош показва асиметрични периферни, разположени предимно в основите, ретикуларни засенчвания и загуба на обем на долните дялове.
Изследването с ВРКТ на гръдния кош е с много добра специфичност и може да се използва за диагнозата. Характерните белези са тeзи на ОИП – субплеврални, предимно базални, ретикуларни засенчвания, изменения тип „пчелна пита“ и тракционни бронхиектазии9.
Диагностичните критерии за ИБФ включват:
1) Изключване на други познати причини на ИББ, вредна експозиция от околната и професионалната среда, съединително-тъканна болест и лекарствена токсичност;
2) Наличие на промени за ОИП от ВРКТ при болни, неподлежащи на хирургична белодробна биопсия;
3) Специфична комбинация от ВРКТ и хистологични промени при болни, подлежащи на хирургична белодробна биопсия10.
Диференциална диагноза
Неспецифична интерстициална пневмония (НИП)
Въпреки подобните симптоми на тези при ИБФ, обикновено при НИП могат да се подозират определени етиологични фактори. При пациентите с ИБФ няма установена етиология. При голяма част от ИИП не се установяват патологични серологични находки, но при други още в началото на болестта се откриват циркулиращи серумни автоантитела без типичните системни или извънбелодробни прояви. Морфологичната характеристика при НИП включва модел, изграден въз основа на находката от ВРКТ и хистопатологична характеристика от отворена белодробна биопсия. От образните изследвания се установява неспецифична белодробна фиброза с предимно базално разположение, ретикуларни нарушения с тракционни бронхиектазии и промени тип „матово стъкло“. Промени тип „матово стъкло” почти никога не се срещат при ИБФ или ако се наблюдават, обикновено при екзацербации, не преобладават в цялостния рентгенологичен образ. Много често в двете основи, предимно перидиафрагмално, се оформят зони на консолидация, асоциирани с фиброза. При някои случаи се оформят и перибронховаскуларни кисти със или без преустройка тип „матово стъкло“ и линеарни ретикуларни промени11.
Криптогенна организирана пневмония (КОП)
За разлика от ИБФ, КОП се среща във всички възрастови групи. Хистопатологичните характеристики на КОП много често наподобяват тези при постинфекциозни усложнения, медикаментозна токсичност, въздействие на радиационни фактори, автоимунни нарушения и неоплазии и могат да са свързани с вторична организирана пневмония. Липсата на изброените фактори дава основание за диагноза КОП. Симптомите и клиничните прояви наподобяват тези при ИБФ. Протичането обикновено е подостро, въпреки че може да се наблюдава и фудроянтен ход на болестта. Водещи симптоми са прогресиращ задух, кашлица и фебрилитет. При ИБФ фебрилитетът не е обичайно срещан симптом. Водеща е консолидацията, дифузна или с бронхоцентрично и субплеврално разположение и промени тип „матово стъкло“. В много от случаите се установява наличие на малки нодули (под 1 cm) в зоните на организираната пневмония12. Тези промени изключват ИБФ. Изследването на БАЛ след бронхоскопия при КОП показва типични промени.
Десквамативна интерстициална пневмония (ДИП)
Установява се дифузно отлагане на пигмент, наличие на макрофаги в алвеоларните пространства, фокално уплътняване на интерстициума. КТ промени при ДИП се характеризират със засягане не само на базалните, но и на върховите и средния дял на белия дроб с водеща преустройка тип „матово стъкло“. При част от пациентите се наблюдават кистични промени в долните белодробни дялове13. Тези находки не асоциират с промените, характерни при ИБФ.
ИБФ и грануломатози
Саркоидозата е системна болест с предимно засягане на белия дроб, но и с различни извънбелодробни прояви. Диагностичните критерии са следните: 1) Специфични клинични изяви и радиологични находки; 2) Наличие на характерни за заболяването грануломи от хистологично изследване; 3) Изключване на други болести с подобни находки – инфекциозни, автоимунни, експозиция на вредни пулмотропни вещества. За разлика от ИБФ, при саркоидозата има установени определени промени в HLA алелите, които асоциират с болестта. Респираторните симптоми при ИБФ и саркоидозата са сходни, но при повече от пациентите със саркоидоза те се облекчават бързо на фона на лечение със системни кортикостероиди. За разлика от ИБФ при саркоидозата освен засягането на белия дроб е много характерно въвличането на други органи и системи – лимфаденопатия, предимно хилусна и медиастинална; кожни промени (еритема нодозум, lupus pernio); очни патологични промени – хронични увеити, сух кератоконюнктивит, катаракта, глаукома; сърдечна и чернодробна патология, и др. Същото касае и наличието на нодули, които не са находка, съвместима с диагнозата ИБФ.
Хиперсензитивен пневмонит (ХСП)
ХСП е дифузна паренхимна болест с изява на алергичен алвеолит, развиващ се под влияние на различни външни фактори, вследствие променен имунен отговор при предразположени индивиди. Заболяването протича в три основни форми: остра, подостра и хронична, в зависимост от степента на експозиция към съответните антигени. В диференциално-диагностичен план с ИБФ има значение най-вече хроничната форма. Основните симптоми при ХСП са бавно прогресиращ задух, суха кашлица, дребни влажни звънливи хрипове в двете белодробни основи, астено-адинамия и загуба на тегло14. За разлика от ИБФ при аускултация по-рядко се установяват крепитации базално (само в случаите на съпътстващ бронхиолит). Барабанни пръсти могат да се наблюдават само при 20 до 50% от случаите. За разлика от ИБФ, при ХСП от ВРКТ се установяват фиброзни промени, предимно в горните белодробни дялове с водеща перибронхиална фиброза. Находката е мозаична с редуване на зони на хиперинфлация със зони на нормален и патологично променен паренхим.
Системни съединително-тъканни болести (ССТБ)
ССТБ обхващат голям спектър от болести и синдроми с водеща автоимунна генеза. Те включват системна склероза, СЛЕ, РА, синдром на Sjӧgren, смесена съединителнотъканна болест и др. Една от честите прояви в хода на тези заболявания е засягането на белия дроб и развитие на интерстициална пневмония с оформяне на дифузна белодробна фиброза и последващи хронична дихателна недостатъчност, вторична пулмонална хипертония, десен тип сърдечна недостатъчност и тенденция към хиперкоагулационни състояния с рецидивиращи белодробни тромбоемболични усложнения. Симптомите и клиничните прояви от страна на дихателната система наподобяват тези при ИБФ, но се открояват множество разлики. Началото на ССТБ е предимно в млада активна възраст, между 25 – 45 години. Те се характеризират с продължителен ход на болестта, като обикновено първите изяви са извънбелодробни15. В сравнително редки случаи първо се диагностицират интерстициални пневмонии с белодробна фиброза, при субклинично протичане на останалите симптоми. При ССТБ се развива рестриктивен тип дихателна недостатъчност, обособена не толкова от интерстициалната белодробна фиброза, колкото от нарушената механика на дишането, всл. дермато-миозитните промени, засягащи и дихателната мускулатура. В хода на болестта настъпва изразено снижение на дифузионния капацитет, вследствие на настъпилите васкулитни промени и преустройка в белодробното микроциркулаторно русло. Изключително важн а в диагнозата на ССТБ е серологичната диагностика и установяването на различни циркулиращи антитела, някои от които са специфични за отделните заболявания и синдроми.
Медикаментозно индуцирана белодробна фиброза
При тази форма на белодробна фиброза има ясно определим етиологичен фактор, което я отличава от ИБФ. Медикаментите, които най-често причиняват белодробна фиброза, са амиодарон; нитрофуран; метамфетамини; някои антибиотични средства; блеомицин; някои групи химиотерапевтици; част от новите биологично активни медикаменти, като тирозин киназни инхибитори, интерферони (IFN-alpha и beta), анти-тумор некротичен фактор-alpha и други16. От значение е подробно снетата анамнеза, която включва детайли за повода на лечение с тези медикаменти и продължителността на приема им.
Литература:
1. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline Am J Respir Crit Care Med 2015; 192 (2): 238–248
2. Gribbin J, Hubbard RB, Le Jeune I, et al. Incidence and mortality of idiopathicpulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK. Thorax 2006; 61:980–85
3. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, et al. Incidence and prevalence of idiopathicpulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:810–16
4. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathicpulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J RespirCritCare Med 2011; 183:788–824
5. North I, Zhang Y, Ma S-F, et al. Genetic variants associated with idiopathic pulmonary fibrosis susceptibility and mortality: a genome-wide association study. Lancet Respir Med 2013; 1(4): 309–317
6. Putman RK, Rosas IO, Hunninghake GM. Genetics and Early Detection in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Resp Crit Care Med 2014; 189 (7): 770-778 Fernandez Perez ER, Daniels CE, Schroeder DR, et al. Incidence, prevalence, and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis: a population-based study. Chest 2010; 137: 129-37
7. Navaratnam V, Fleming KM, West J, et al. The rising incidence of idiopathic pulmonary fibrosis in the U.K. Thorax 2011;66:462-7
8. Thickett DR, Kendall C, Spencer LG, et al. Improving care for patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) in the UK: a round table discussion. Thorax 2014; 0: 1–5. doi:10.1136/thoraxjnl-2014-206284
9. The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N EnglJMed 2012; 366: 1968–1977
10. Wuyts WA, Agostini C, Antoniou KM, et al. The pathogenesis of pulmonary fibrosis: a moving target. Eur Respir J 2013; 41: 1207–1218
11. Wilson MS, Wynn TA. Pulmonary fibrosis: pathogenesis, etiology and regu la tion. Mucosal Immunol 2009; 2: 103–121
12. American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS). Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:646e64
13. Crystal RG, Fulmer JD, Roberts WC, Moss ML, Line BR, Reynolds HY. Idiopathic pulmonary fibrosis. Clinical, histologic, radiographic, physiologic, scintigraphic, cytologic, and biochemical aspects. Ann Intern Med 1976; 85: 769-88
14. Fioret D, Perez RL, Roman J. Management of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Med Sci 2011;341: 450-3
15. Key AL, Holt K, Hamilton A, Smith JA, Earis JE. Objective cough frequency in idiopathic pulmonary fibrosis. Cough 2010;6:4
16. Fisher A, Antoniou K, Brown K, et al. An official European Respiratoru Society/American Thoracic Society research statement: interstitial pneumonia with autoimmune features Eur Resp J 2015; 44; 4: 976 – 987.