Дългосрочно проучване при пациенти с ХОББ за установяване на предсказващи фактори за тежест и прогресия

Брой № 4 (4) / декември 2008, Гнойни болести на белия дроб

Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints

 

Публикация в ERJ Express. 23.01. 2008

Автори: Jørgen Vestbo 1*, Wayne Anderson 2, Harvey O. Coxson 3, Courtney Crim 2, Ffyona Dawber 4, Lisa Edwards 2, Gerry Hagan 4, Katharine Knobil 4, David A. Lomas 5, William MacNee 6, Edwin K. Silverman 7, Ruth Tal-Singer 8, от страна на изследователи в ECLIPSE

1 University of Copenhagen & Hvidovre Hospital, Hvidovre, Denmark, and University of Manchester & Wythenshawe Hospital, Manchester, UK; 2 GlaxoSmithKline R&D, Research Triangle Park, NC, USA; 3 University of British Columbia, Vancouver, Canada; 4 GlaxoSmithKline R&D, Greenford, MIDDX, UK; 5 University of Cambridge, Cambridge, UK; 6 University of Edinburgh & Royal Infirmary, Edinburgh, UK; 7 Brigham & Women’s Hospital, Boston, USA; GlaxoSmithKline R&D, King of Prussia, PA, USA

 

ХОББ причинява 2.75 милиона смъртни случаи годишно и е четвъртата причина за смърт в света1. ХОББ е асоциирана със значителна морбидност2. Това е мултикомпонентна болест, включваща емфизем на белодробния паренхим, обширно възпаление на централните дихателни пътища и мукоцилиарна дисфункция, бронхиолит и структурни промени на малките дихателни пътища3. Комплексът от тези фактори допринася за хроничното ограничение на въздушния поток, което характеризира болестта3,4. Съществуват и доказателства, че системното възпаление и екстрапулмоналните ефекти са чести при ХОББ, макар че връзката между тях все още не е напълно изяснена.

Традиционно диагнозата и оценката на тежестта на ХОББ се базират на спирометрия и промяната на ФЕО15,6. Все още това са най-разпространените измервания за отчитане прогресията на болестта. Същевременно стойността на ФЕО1 поставя някои ограничения, тъй като измерва само един от аспектите на болестта и няма предсказваща стойност за прогресията, особено в ранните стадии7-9. Пациентите със сходни ФЕО1 биха могли да имат различна подлежаща патология (болестен фенотип); напр. доминираща въздушно пространствена болест (т.е. емфизем) или болест на дихателните пътища, манифестираща се чрез прогресивно задебеляване на стената8. Пациентите със сходни ФЕО1 могат да имат и различен функционален статус. От тук се подразбира, че спирометричната оценка сама по себе си не е достатъчна да характеризира ХОББ и е необходимо по-добро разбиране на промените, съставящи ХОББ, която е поскоро синдром, отколкото болест.

За оценка на отговора към лечението при ХОББ са необходими също и параметри за прогресията на болестта, приложими и отговарящи на интервенционално проучване. Докато на спада на ФЕО1се гледа като на „златен стандарт”, други параметри дават възможност за по-специфична оценка на активността и прогресията на болестта в зависимост от клиничните подтипове на ХОББ. За да може спада на ФЕО1 да се използва като критерий за прогресията, е нужно продължително наблюдение и съответни биомаркери, които могат да оценят прогресията на болестта за по-кратък период.

ECLIPSE е 3-годишно лонгитудинално проучване с крайна цел идентификацията на параметри, които предсказват прогресията на болестта при индивиди с различни подтипове на ХОББ, както и да открие биомаркери, които могат да послужат като сурогатни (заместващи) крайни резултати. Тази статия описва целите и дизайна на проучването.

Цели на проучването

Проучването ECLIPSE има следните специфични цели:

  1. Да използва въпросници, спирометрии, тестове с натоварване и компютърна томография, за да определи клинично свързаните с ХОББ подтипове при индивиди със стадий ІІ-ІV на ХОББ според GOLD.
  2. Да установи и определи параметрите, които предсказват прогресията за 3-годишен период при клинично свързаните с ХОББ подтипове, при индивиди със ІІ-ІV стадий на ХОББ според GOLD. За целите на проучването прогресията на болестта се определя чрез промените във функционалните белодробни вариабилности, симптомите, честотата на екзацербациите, капацитета за физически натоварвания и компютър-томографските промени в дихателните пътища/белодробния паренхим.
  3. Да измери познатите биомаркери в кръв, урина, храчка и кондензат от издишания въздух, за да се установят тези, които корелират с клинично отнесените към ХОББ подтипове при индивиди със стадий ІІ-ІV на ХОББ според GOLD, и които могат да служат като маркери за прогресията на болестта.
  4. Да използва генетичен анализ, белтъчни и метаболитни компоненти и РНК-транскрипции, за да открие нови генетични фактори и/или биомаркери, които корелират с клинично свързаните с ХОББ подтипове при индивиди с ХОББ, и с един или повече маркери за прогресия на болестта.

Дизайн на проучването

ECLIPSE е продължаващо 3-годишно, неинтервенционално, лонгитудинално проспективно проучване, провеждащо се в 46 центъра в 12 държави. След изходната визита, пациентите се проследяват в общо седем визити: на 3-тия месец, на 6-тия месец, след това на всеки 6 месеца за следващите 3 години. Като допълнение на визитите, всеки месец се провежда телефонен разговор с пациентите с ХОББ за оценка на честотата на екзацербациите. Всички пациенти продължават да получават своята предписана терапия; няма медикаменти, забранени по време на проучването. Проучването се провежда в съгласие с Декларацията от Хелзинки и Ръководството за Добра клинична практика, одобрено е от местните етични комисии и е разгледано от ръководните бордове на участващите центрове.

Участници

Включени са планираните общо 2180 пациенти с ХОББ, на възраст 40-75 г., с изходен постбронходилататорен ФЕО1< 80% от предвидения, изходен пост-бронходилататорен ФЕО1/ФВК ≤0.7 и анамнеза за тютюнопушене ≥10 пакето-години. Допълнително са включени и 566 контролни обекта (с постбронходилататорен ФЕО1 >85% от предвидения и ФЕО1/ФВК>0.7), на възраст 40-75 г., формирайки две групи: контрола с анамнеза за тютюнопушене ≥10 пакето-години (n=343) и контрола от 223 непушачи с <1 пакето-година. Изключващите критерии са свързани с диагнозата (известни респираторни нарушения, различни от ХОББ и тежък ;1-антитрипсинов дефицит), предходна анамнеза (известна значима възпалителна болест, различна от ХОББ; екзацербация на ХОББ за последните 4 седмици преди включването; подложени на белодробна операция; скорошна диагноза за карцином; хемотрансфузия в последните 4 седмици преди старта на проучването; невъзможност за ходене; участващи в „слепи” проучвания за лекарства; лечение с орални кортикостероиди при включването и участие в проучвания с радиационна експозиция. Допълнително съществуват и обичайните критерии за сериозни, неконтролирани болести, които могат да интерферират с проучването или да повлияят безопасността на пациентите и налична злоупотреба с вещества.

Крайни измервания

Крайните измервания при ECLIPSE включват белодробната физиология, образни изследвания, биомаркери, генетика и резултати от изследвания за общата здраве на пациентите.

Измерванията на белодробната физиология и образните изследвания са централни параметри. Всички обекти имат спирометрия и импулсна осцилометрия на всяка визита. Боди-плетизмографски измервания се правят ежегодно в избрани центрове със запис на статичните белодробни обеми, резистентността на въздушните пътища и специфичния кондуктанс. Във всички центрове се изследват биомаркери в кръвта, докато храчка, урина и конденз в издишания въздух се събират само от определени центрове. По време на изходната визита, след 1 година и след 3 години при всички обекти се прави ниско-дозов обемен (120 kVp, 40 mAs, 1 или 1.25 mm дебелина на среза) КТ-скенер при пълно вдишване. Предвидена е радиационна доза от 1.67 mSev на скенер-изследване или 5 mSev за цялия протокол на ECLIPSE. Всички скенеграми се изпращат за оценка в централна образна клиника в Университета на Британска Колумбия във Ванкувър.

Организация на проучването

Проучването се ръководи от Управителен съвет, включващ 5 академични лекари и представители на спонсора на проучването GlaxoSmithKline. Научният комитет от 6 академични изследователи докладва на управителния съвет по специфични научни издания и предложения за под-проучвания.

Дискусия

ХОББ се характеризира с абнормна спирометрия с фокус ФЕО1. Тъй като засягането на малките дихателни пътища е основен компенент на ХОББ, а ФЕО1 не е много чувствителен към промените в тези отдели, други измервания могат по-точно да отразят функцията на малките дихателни пътища. ФЕО1 е несензитивен към тежестта на емфизема при ХОББ, а пациентите със сходни ФЕО1имат различна подлежаща патология. За оценка на тежестта ФЕО1 корелира лошо с клиничните параметри (като диспнея, качеството на живот, цената на грижите). Проучванията, използващи снижаването на ФЕО1 за оценка на прогресията на ХОББ обичайно изискват минимум 3 години като цените и усилията, свързани с тези продължителни проучвания, ограничават броя на новите лекарства, които могат да допринесат за модифициране на болестта. Въпреки че ФЕО1, както и другите измервания на белодробната функция могат да се използва с прогностична цел, асоциацията между смъртността и ФЕО1 е значително по-силна когато и другите измервания се добавят към предиктивното уравнение10. Ясно е, че са нужни по-сензитивни измервания за оценяване на тежестта и прогресията на ХОББ. Такива измервания трябва идеално да отразяват някои компоненти като възпалението, структурните промени, активността на болестта, повлияване живота на пациентите и прогнозата. Възпалението на дихателните пътища е ключовият компонент в патогенезата на ХОББ5-6. Възпалението може да се характеризира чрез различни диференциално-клетъчни профили, свързани с различни възпалителни подгрупи, като увеличени нива на различни възпалителни медиатори11-14. Възпалението на дихателните пътища може в някои отношения да бъде проучвано неинвазивно чрез индуцирана храчка и конденз на издишания въздух, като и двете измервания са приложени като подгрупи в проучваните от ECLIPSE популации. Системното възпаление все по-често се разпознава като важна черта на ХОББ15. Засега изследването на С-реактивен протеин е най-разпространено; същевременно са важни и множество други маркери, затова и профилирането на системното възпаление е важно при ECLIPSE.

КТ-изследване е решаващ елемент в ECLIPSE за разграничаване на различни патогенетични фенотипове. Прилагат се 3 ниско-дозови обемни КТ-скенера и количествен анализ на измерената белодробната плътност за оценка на степента и разпределението на емфизема и размерите на стената на дихателните пътища като средство за разделяне на ХОББ в подгрупи, базирани на структурни изменения, както и за оценка на прогресията на болестта16. Тази област не е изцяло развита, но предходни данни подсказват, че рисковите фактори за ХОББ могат да се различат в зависимост от установяването на емфизем/ремоделиране на дихателните пътища на КТ-скениране.

Екзацербациите се важни събития, повлияващи тежестта на болестта, свързаното със здравето качество на живот, прогресията на болестта и смъртността17. Определянето на честотата, типа и продължителността на екзацербациите е от значителна важност. В ECLIPSE се осъществява ежемесечен телефонен контакт с всички обекти по структурирана за интервю схема, за да се уловят екзацербациите. За тази цел могат да се ползват и дневните карти, но те се считат за неприложими при толкова широки популации в някои държави.

Множество други заключителни измервания биха могли да корелират с прогресията на ХОББ. Задухът, който в ECLIPSE се измерва чрез модифицирана MRC скала за диспнея, е независим предиктор за смъртност18. Подобен е и случаят с SGRQ-скора и капацитета за физическо натоварване19-20. Общо взето, малко е вероятно някое измерване да бъде самостоятелен точен предиктор за клиничната прогресия при всички пациенти с ХОББ; ECLIPSE цели да проучи дали BODE–индекса или други прогностични индекси могат да имат стойност при различните подтипове на ХОББ10.

Съпътстващите заболявания при ХОББ са от голямо значение, тъй като са чести и засягат прогнозата и цената на ХОББ21. В ECLIPSE не са изключени пациенти със сърдечно-съдова болести, освен ако не са с тежест, която не би позволила на пациента да завърши 3-годишното проучване. Същевременно, са изключени болестите със сигнификантно системно възпаление като ревматоиден артрит и възпалителни интестинални състояния. Това може потенциално да доведе до отклонение или най-малко да намали стойността на обобщението на установените резултати, но авторите предпочитат да поемат риска, отколкото да контаминират популацията със системни възпаления, несвързани с ХОББ.

Голямата дилема на проучвания като ECLIPSE, които целят да открият сурогатни (заместващи) маркери, превъзхождащи ФЕО1 е фактът, че „златният стандарт” за диагноза и оценка на честотата, степента на прогресия понастоящем е ФЕО1. По тази причина предизвикателството на това проучване е да използва разнообразна информация, събрана да опише модели на ХОББ, установени в класическата дефиниция за ХОББ, но с много повече детайли и възможността да хване динамиката на различните процеси, което резултира в клинични подгрупи, като евентуално допълва синдрома, който днес наричаме ХОББ. Установено е, че предполагаемите сурогатни крайни резултати, идентифицирани от ECLIPSE, трябва бъдат тествани в бъдещи проучвания.

В заключение, ECLIPSE е първото проучване с голям брой пациенти с първоначална цел да се опишат подтипове на ХОББ, да се определят предсказващи или сурогатни маркери за прогресията на болестта и, може би, да се определят нови мишени за терапевтична интервенция.

 

*Бележка: Материалът е подготвен за публикация от Милена Енчева и редактиран от Коста Костов

 

Литература

  1. World Health Organisation. The World Health Report 2004: Changing History. Available at: www.who.int. Last accessed 25 April 2007.
  2. Lopez AD, Shibuya K, Rao C, Mathers CD, Hansell AL, Held LS, Schmid V, Buist, S. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur Respir J 2006; 27: 397-412.
  3. Agusti AG. COPD, a multicomponent disease: implications for management. Respir Med 2005; 99: 670-82.
  4. Laperre TS, Snoeck-Stroband JB, Gosman MM, Stolk J, Sont JK, Jansen DF, Kerstjens HA, Postma DS, Sterk PJ. Dissociation of lung function and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med,2004;170: 499-504.
  5. GOLD 2005. Global Intiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Updated 2005. Available at: www.goldcopd.com. Last accessed 25 April 2007.
  6. Celli BR, MacNee W, ATS/ERS committee members. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-46.
  7. Franciosi LG, Page CP, Celli BR, Cazzola M, Walker MJ, Danhof M, Rabke KF, Della Pasqua OE. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther 2006; 19: 189-199.
  8. Gelb AF, Hogg JC, Mьller NL, Schein MJ, Kuei J, Tashkin DP, Epstein JD, Kollin, J, Green RH, Zamel N, Elliott WM, Hadjiaghai L. Contribution of emphysema and small airways in COPD. Chest 1996; 109: 353-9.
  9. Nishimura K, Izumi T, Tsukino M, Oga T. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD. Chest 2002; 121: 1424-1440.

10. Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA, Pinto Plata V, Cabral HJ. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 2004; 350: 1005-1012.

11. Perng DW, Huang HY, Chen HM, Lee YC, Perng RP. Characteristics of airway inflammation and bronchodilator reversibility in COPD: a potential guide to treatment. Chest 2004; 126: 375-381.

12. Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, et al. Sputum eosinophilia and the short term response to inhaled mometasone in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60: 193-198.

13. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 530-534.

14. Woolhouse IS, Bayley DL, Stockley RA. Sputum chemotactic activity in chronic obstructive pulmonary disease: effect of alpha-1-antitrypsin deficiency and the role of leukotriene B-4 and interleukin-8. Thorax 2002; 57: 709-714.

15. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004; 59: 574-580.

16. Hansell DM. Small airways disease: detection and insight with computed tomography. Eur Respir J 2001; 17: 1294-1313.

17. Donaldson GC, Wedzicha JA. COPD exacerbations. Epidemiology. Thorax 2006: 61: 164-168.

18. Nishimura K, Izumi T, Tsukino M, Oga T. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD. Chest 2002; 121: 1434-1440.

19. Domingo-Salvany A, Lamarca R, Ferrer M, Garcia-Aymerich J, Alonso J, Felez M, Khalaf A, Marrades RM, Monso E, Serra-Batlles J, Anto JM. Health-related quality of life and mortality in male patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 680-685.

20. Oga T, Nishimura K, Tsukino M, Sato S, Hajiro T. Analysis of the factors related to mortality in chronic obstructive pulmonary disease: role of exercise capacity and health status. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 544-549.

21. Viegi G, Pistelli F, Sherrill DL, Maio S, Baldacci S, Carrozzi L. Definition, epidemiology and natural history of COPD. Eur Respir J 2007; 30: 993-1013.

 


 

Вашият коментар