Да видиш звезди посред бял ден – мястото на дневните изследвания на съня в диагностиката на нарколепсията

Използвани съкращения

ОСА – обструктивна сънна апнея

ПДС – прекомерна дневна сънливост

MSLT – Multiple sleep latency test

MWT – Maintenance of wakefulness test

SPS – Subjectively Perceived Sleepiness

SSS – Stanford Sleepiness Scale

Сънливост или умора – има ли значение?

На концептуално ниво съществуват различни кръгове и пътища, обуславящи будността и съня, както и преходните помежду им състояния¹. Тяхната разностепенна активност в рамките на денонощието води до флуктуации, които съответно определят и склонността ни да заспим². Субективното усещане за умора или сънливост бива описано от пациента като „уморен/а съм, спи ми се“. В този смисъл тези два феномена са тясно свързани и разграничаването им изисква по-задълбочен поглед върху тях³. От сънномедицинска гледна точка обаче сънливостта означава повишена необходимост от сън (т.е. редуцирана способност за запазване на будност), и най-вече, която може да бъде компенсирана количествено и качествено със сън. С други думи, в опростения си вариант, може да приемем, че сънливостта е маркер само и единствено на липсващ сън. Умората, от друга страна, е значително по-неспецифично оплакване, което като цяло няма нищо общо с дефицита на съня като такъв, а с различни неблагоприятни фактори – от настинка, през физическо натоварване, психоемоционална потиснатост до депресия. Съществен проблем обаче е, че обективизирането на умората е доста трудно, тъй като се касае за субективно усещане⁴. Сънливостта, от друга страна, може да бъде обективизирана не като субективно усещане, а като електрофизиологичен феномен. Ключовата методика тук е полисомнографията, която позволява отграничаването на будността и отделните стадии на съня. В контекста на повишената дневна сънливост трябва да бъде много точно отдиференцирано дали се касае за сънливост или умора⁵. В този обзор се спираме на нарколепсията като пример за разстройство на REM-съня, с водещ симптом – прекомерната (ексцесивната) дневна сънливост (ПДС). Именно често смесената симптоматика ни дава още един важен аргумент да бъде изискано от лекаря провеждането на дневна сънномедицинска диагностика.

Нарколепсия – необходимост от дневни изследвания

Нарколепсията е сложен невропсихиатричен феномен, представящ се клинично с различни симптоми като ПДС, катаплексия, халюцинации при заспиване и пробуждане, сънни парализи, но и много други⁶. Това изисква, разбира се, и комплексна диагностика, поради което сънномедицинският подход е ключов. Това е и една от основните причини защо заболяването се причислява към т. нар. нарушения на съня и бодърстването. Още повече дневната сънливост при нарколепсията е основен симптом, чиято тежест води до значителна инвалидизация. Съгласно актуалната дефиниция^7,8, нарколепсия тип 1 (НТ1) е такава с катаплексия или с дефицит на хипокретин. Нарколепсия тип 2 (НТ2) се категоризира като такава без катаплексия, а нивата на хипокретин са или нормални, или неизвестни. Нейното клинично представяне обаче не е предмет на този обзор, поради което ще се фокусираме само върху основната част от диагностиката, а именно дневните изследвания. Към това ще представим актиграфията като основен метод за онагледяване на циркадния (денонощния) ритъм.

Дневни изследвания – каприз или необходимост?

Както вече беше споменато, водещият симптом на нарколепсията е ПДС. Степента на дневната сънливост варира, но като цяло е значително по-висока, отколкото в здравата популация⁶. Субективно при нарколептиците необходимостта от сън, често под формата на сънни атаки, прераства в инвалидизиращ момент за изпълнение на ежедневните задължения. Именно този факт е довел във времето до необходимостта от обективизирането на дневната сънливост чрез полисомнография по дневен протокол.

Тест за многократно измерване на латенциите на заспиване – Multiple sleep latency test, MSLT

Първите опити за онагледяване на дневната сънливост датират от 70-те години на ХХ век, като първоначално е използвана Станфордската скала за сънливост (Stanford Sleepiness Scale, SSS), попълвана от участниците в определени часове⁹. Основният недостиг на този експеримент обаче е, че оценката на сънливостта е била субективна. Това е довело до необходимостта от създаване на дневен протокол за полисомнографско изследване. Първоначално били изследвани 90-минутни цикли, включващи будност и сън, които еднозначно показват повишения процент REM след заспиване при нарколепсия в сравнение със здравите контроли^10,11. Впоследствие протоколът е подобрен с определяне продължителността на сънните сесии (20 мин.), както и на времето между тях (2 часа)^12,13.

MSLT се състои от 4 до 6 последователни 20-минутни дневни полисомнографски изследвания (сесии), които се провеждат стандартно през 2-часови интервали. При наличие на епохи с идентифициран сън, сесията се прекъсва 15 мин. след настъпването му. Провеждането на по-малко от 4 сесии се счита за недостатъчно информативно¹⁴. Тества се склонността на пациента да заспи в спокойна среда. По време на изследването пациентът е легнал в леглото и е инструктиран да заспи, ако може. MSLT има две основни цели: 1. Да бъде измерена латенцията на заспиване във всеки отделен тест; 2. Да бъде регистриран REM сън при или след заспиване (т. нар. Sleep Onset REM Period, SOREMP), както и латенцията на настъпването на REM съня. В този смисъл MSLT е най-подходящото изследване за установяване и обективизиране на типичната за нарколепсията повишена дневна REM интрузия¹⁵.

Латенция на заспиване бива усреднена от всичките сесии, като под 5 мин. се счита за патологично увеличена, до 8 мин. е среднотежка, а над 10 мин. се приема за нормална. Диапазонът между 8 и 10 мин. може да бъде обозначена като „сива зона“. По-конкретно, MSLT разкрива 70% чувствителност и 97% специфичност за характерната за нарколепсия комбинация от средна латенция на заспиване под 5 мин. Заедно с наличието на два или повече SOREMP (фиг. 1), разкрива в MSLT¹⁶. Чувствителността и специфичността на MSLT зависи и от вида нарколепсия. При пациентите с нарколепсия и катаплексия е 70 – 80%, а при тези без катаплексия е 100%, което е дадено по дефиниция⁶. Пациентите с нарколепсия с кататаплексия имат по-кратки латенции на заспиване и латенции на REM-сън, в сравнение с тези без катаплексия (тип 2). Разбира се, MSLT може да бъде повлиян от различни фактори като възраст, работа на смени, прием на медикаменти, сънна депривация и др. Също така при около 4 – 13% от здравата популация се откриват два или повече SOREMP, а още повече, 3 –  6% формално покриват критериите за нарколепсия. Промените в подредбата на сънните стадии имат тенденция да персистират във времето при пациентите с НT1, за разлика от тези без катаплексия. При НT2 макроструктурните промени на съня се подобряват, като SOREM периодите се разреждат⁶. Констелацията, включваща латенция на заспиване под 5 мин. и наличие на 2 SOREMP, обаче се установява и при около 5% от пациентите с обструктивна сънна апнея (ОСА)¹⁷. Още повече, информативната стойност на MSLT при идиопатична хиперсомния (в диференциално диагностичен план клинично най-близкото до нарколепсията състояние), без да бъде проведена 24-часова предходна полисомнография, е недостатъчна¹⁸. Тези резултати показват, че латенцията на заспиване е водеща стойност в оценката на дневната сънливост, особено и при наличие на SOREMP. Въпреки това е необходимо да бъдат разглеждани в контекста на общата клинична изява. Приема се, че MSLT не е рутинно изследване, а бива назначено при съмнение за нарколепсия, както и в диференциалната диагноза на идиопатичната хиперсомния¹⁹. При останалите сънни нарушения като обструктивна сънна апнея или инсуфициенция на съня, MSLT бива назначаван на базата на необходимостта от допълнително сънномедицинско изясняване при даденото нарушение. Пример за такова може да бъде обективизирането на остатъчна дневна сънливост при пациенти с обструктивна сънна апнея, провеждащи лечение с СРАР.

Фиг. 1: MSLT при здрав пациент (вляво) и при пациент с нарколепсия (вдясно). На хипнограмата вдясно се вижда SOREM (червените линии) в три от петте сесии

Тест за измерване на поддържането на будността – Maintenance of wakefulness test, MWT

Ако MSLT е изследване, обективиращо сънливостта през деня, то MWT показва способността на пациента да устои на нея, т.е. степента на компенсация. MWT е създаден в началото на 80-те години на ХХ век като алтернативен протокол на MSLT, само че с основен фокус върху будността в рамките на повишена сънливост²⁰.  Към това в MWT откриваме до каква степен сънливостта бива субективно възприемана от пациента (т. нар. перцепция на сънливостта), както и компенсирана (компенсация на сънливостта).

Изследването има подобен на MSLT протокол, но се провежда в стандартни 40-минутни сесии, които са четири на брой за деня. По време на сесията пациентът е в полуседнало положение в частично затъмнена стая. Основната разлика с MSLT е, че по време на MWT пациентът не трябва да заспива, а също и не трябва да върши активна дейност¹⁴. Това поставя пациента в неблагоприятна среда, където трябва да остане буден въпреки липсата на активност. Така се предполага, че напорът на съня нараства, както и че притокът на външни стимули е значително редуциран, което благоприятства сънливостта.

В оценката на MWT влизат не само латенциите на заспиване в отделните сесии, а също и субективната оценка за заспиване (Subjectively Perceived Sleepiness, SPS), видеооценката за наличие на т. нар. колатерални движения (напр. потриване на очите, прозяване, жестикулиране и др.), появяващи се непосредствено преди заспиване. Прави се оценка и на поведението на пациента като т. нар. „персистираща алфа при активно затворени очи“. В тези случаи пациентът относително бързо след началото на сесията затваря очи и стои със затворени очи, въпреки че в записа няма белези на сънливост, а на будност под формата на регулярен задно доминантен алфа-ритъм. Този дискрепанс между поведението на пациента (имитиращ спане) и липсата на елементи на сънливост в ЕЕГ и ЕОГ каналите, сочи често за наличието на функционална (неорганична) компонента на сънливостта/умората, представени от пациента.

За разлика от MSLT, MWT не представя точни референтни граници. Изследвания върху здрави индивиди показват средна латенция на заспиване в MWT от 35 мин. с долно граничен резултат от 19 мин.²¹. Най-точен диапазон предлагат изследванията, включващи MWT за оценка на годността за шофиране при повишена дневна сънливост. Средна латенция на заспиване между 0 и 19 мин. се счита за патологична, 20 – 33 мин. за среднотежка, а над 34 мин. за нормална²². Макар и не конкретно съотнесени, тези граници дават представа за степента на устойчивост срещу повишената сънливост, което разбира се, се отнася и за нарколепсията.

Ограничения на MSLT и MWT

• MSLT има някои съществени ограничения, които трябва да бъдат споменати:
• Обективизира само и единствено склонността за заспиване като такава. Значението на тази склонност обаче не може да бъде съотнесено към конкретна ситуация (напр. шофиране), поради което клиничното значение остава донякъде неясно;
• Наличието на известни неточности при стадирането, което пряко влияе върху латенцията на заспиване;
• Възможността от съзнателно повлияване на резултата от страна на пациента. Така например,   ако пациентът не спазва няколко дни достатъчна хигиена на съня и това води до недостиг на съня, то латенциите на наспиване ще бъдат скъсени, включително и с появата на SOREMP. От друга страна, волевото потискане на сънливостта може да доведе до обща активация, а оттам и до удължаване на латенцията за заспиване;
• Липсата на достатъчна корелация на субективната сънливост и обективната склонност за заспиване в MSLT;
• Влияние на приема на медикаменти, както и мотивацията за провеждането на изследването.

MWT има и известни ограничения, най-важните от които са:

1. Липсата на точни параметри за патологична интрузия на сънливостта и съня в будността, и то въпреки известните референтни стойности, използвани при оценка на годността за шофиране;
2. Трудоемкостта на теста, особено когато е в комбинация с MSLT;
3. Мотивацията на пациента за провеждането на теста.

Въпреки това, MWT и MSLT продължава да бъдат в „основния списък“ на изследванията, провеждани през деня в рамките на сънномедицинското изясняване.

Актиграфия

Актиграфията е неинвазивен метод за мониториране на активността в денонощието посредством анализ на различни циркадни показатели (фиг. 2). Провежда се с помощта на актиграф – часовникоподобен уред, който се поставя на ръката (в някои случаи и на крака). Този уред e съставен от три основни компонента: жироскоп, акселерометър, както и сензор за светлина. Пациентът носи актиграфа през цялото денонощие и в продължение на няколко (най-често 5 – 21) дни. Идеята за обективизиране на активността датира от  50-те години на ХХ век, като постепенно придобива формата на актиграфия. През 90-те години актиграфията се разглежда като допълнително изследване при различни заболявания като инсомния, обструктивна сънна апнея и периодични движения в крайниците²³. Впоследствие са публикувани по-задълбочени анализи на актиграфските изследвания, сочещи ефективността на това изследване²⁴. Актиграфски проучвания при т. нар. централни нарушения с хиперсомнолентност (т.е. НТ1 и идиопатична хиперсомния) показват нарушения в нощния и дневния циркаден патерн, като тези промени са по-осезаеми при пациентите с НТ1²⁵. Практически идентична циркадна патология се констатира и при педиатрични пациенти с НТ1²⁶. Така актиграфията, макар и незадължително изследване, допълва нощната полисомнография и дневните изследвания в това, че показва патологичните тенденции в циркадния ритъм при нарколептиците. Тези тенденции са проследими едва при онагледяването на циркадната структура в рамките на няколко дни или седмици. По този начин може да бъде проследен и ефектът на лечението.

Фиг. 2. Актиграфия. Активността е изобразена в черно, субективното време на сън в розово, данните от светлинния сензор – в жълто

Алгоритъм за прилагане на дневните изследвания

От пропедевтична гледна точка всичко започва с точната анамнеза. В този случай тя трябва да бъде сън-фокусирана. Примерна сънномедицинска анамнеза е представена на табл. 1.

Табл. 1. Сънномедицинска анамнеза (примерна, с интерпретация на отделните въпроси)

Целенасочено обръщаме внимание на сънномедицинската анамнеза, тъй като при адекватно снемане може до голяма степен да ни насочи към даденото нарушение. При необходимост от обективизиране следващата стъпка е назначаване на полисомнография. По отношение на диференциалната диагноза на нарколепсията е важна латенцията на REM-съня, която се счита за патологична, ако е равна или под 15 минути – т. нар. Short Onset REM Latency. Патологични стойности на REM латенцията биват констатирани при около 50% от пациентите с НТ1⁶. Наличието на такива промени показва висока специфичност, но с относително ниска чувствителност за възможна нарколепсия, но също така и корелира в значителна степен със SOREMP в MSLT²⁷. Oт тук става ясно, че като следваща и може би най-важна стъпка идва провеждането на MSLT. Това важи особено в случаите, когато се касае за НТ2, т.е. повишена дневна сънливост, но без анамнеза за катаплектични атаки, които биха ни насочили към диагнозата.

MSLT е често приеман като златен стандарт за обективизиране на напора на съня през деня. Предвид обаче променливостта на циркадния ритъм, както и повлияването му от различни фактори, е необходимо да бъде воден дневник на съня за период около 1 седмица преди изследването. Това ни дава представа за денонощните ритъмни колебания при пациента. Например, пациент с повишена нужда от сън (10 – 11 часа), който реално през седмицата преди MSLT е спал 6 – 7 часа, ще има подчертан дефицит на съня. Това обстоятелство има голяма вероятност негативно да повлияе на макроструктурата на съня, включително и с повишаване на необходимостта от REM, а оттам и поява на SOREMP в отделните сесии на MSLT. Така може да се представи картина на нарколепсия, без реално пациентът да страда от такава. Оптимално към дневника на съня, на пациента може да бъде поставен актиграф, чрез който ще бъдат онагледени циркадните навици.

В практиката MWT бива изискан, ако се търси отговор на следните въпроси:

1. Каква е компенсацията на сънливостта през деня на фона на назначеното лечение?

2. Може ли пациентът да шофира? Пациентите с нелекувана нарколепсия или идиопатична хиперсомния имат по-кратка латенция на заспиване в MWT, както и се представят по-лошо в условията на симулирано шофиране²⁸. С оглед на това преценката на годността за шофиране при централните нарушения с хиперсомнолентност трябва да бъде внимателна.

Съществуват различни протоколи за провеждането на дневните изследвания. В протокола се нанасят някои субективни данни, както и обективни маркери от проведените изследвания. Това дава яснота върху динамиката в изследванията в рамките на деня (фиг. 3).

Фиг. 3. Протокол за провеждането на MSLT и/или MWT. KSS – Karolinska sleepiness scale – показва моментната сънливост, като резултат над 7 точки се счита за патологичен. SPS – Subjectively Percieved Sleepiness – използва се най-вече при MWT и показва субективното възприятие (перцепция) на сънливостта. При наличие на сънливост по време на изследването пациентът трябва да индикира на лаборанта. Microsleep – наличие на сънни графоелементи в записа с продължителност, по-голяма или равна на 3 секунди. Важен обекивен маркер в MWT за развиваща се сънливост. Важно е пациентът да съобщи до каква степен е мотивиран да проведе дадения тест.

В заключение…

Дневните изследвания заемат водещо място в диагностиката на централните нарушения с хиперсомнолентност, именно поради необходимостта от обективизиране на дневната сънливост, както на някои от другите характерни за тези заболявания белези. Освен в диагностичния процес, те са и важен инструмент за проследяване на пациента във времето, най-вече по отношение на ефекта на терапията. Въпреки това, дневните изследвания са като цяло скъпи и изискват значителен ресурс. По тази причина добре снетата начална анамнеза може да ни насочи за характера на нарушението. Така на пациента могат да бъдат спестени години „ходене по мъките“.

Литература

1. Schwartz JRL, Roth T. Neurophysiology of sleep and wakefulness: basic science and clinical implications. Curr Neuropharmacol 2008; 6: 367–378.
2. Dijk DJ. Circadian regulation of sleep propensity, sleep structure and alertness: A symphony of paradoxes. Acta Neuropsychiatr 1995; 7: 24–26.
3. Shen J, Barbera J, Shapiro CM. Distinguishing sleepiness and fatigue: focus on definition and measurement. Sleep Med Rev 2006; 10: 63–76.
4. Shahid A, Shen J, Shapiro CM. Measurements of sleepiness and fatigue. J Psychosom Res 2010; 69: 81–89.
5. Singareddy R, Bixler EO, Vgontzas AN. Fatigue or daytime sleepiness? J Clin Sleep Med 2010; 6: 405.
6. Bassetti CLA, Adamantidis A, Burdakov D, et al. Narcolepsy — clinical spectrum, aetiopathophysiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Neurol 2019; 15: 519–539.
7. Ruoff C, Rye D. The ICSD-3 and DSM-5 guidelines for diagnosing narcolepsy: clinical relevance and practicality. Curr Med Res Opin 2016; 32: 1611–1622.
8. Sateia MJ. International classification of sleep disorders-third edition: highlights and modifications. Chest 2014; 146: 1387–1394.
9. Hoddes E, Zarcone V, Smythe H, et al. Quantification of Sleepiness: A New Approach. Psychophysiology 1973; 10: 431–436.
10. Carskadon MA, Dement WC. Sleep studies on a 90-minute day. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1975; 39: 145–155.
11. Carskadon MA, Dement WC. Sleepiness and sleep state on a 90-min schedule. Psychophysiology 1977; 14: 127–133.
12. Carskadon MA, Dement WC. Effects of total sleep loss on sleep tendency. Percept Mot Skills 1979; 48: 495–506.
13. Carskadon MA, Dement WC. The multiple sleep latency test: what does it measure? Sleep 1982; 5 Suppl 2: S67–72.
14. Krahn LE, Arand DL, Avidan AY, et al. Recommended protocols for the Multiple Sleep Latency Test and Maintenance of Wakefulness Test in adults: guidance from the American Academy of Sleep Medicine. J Clin Sleep Med 2021; 17: 2489–2498.
15. Arand DL, Bonnet MH. The multiple sleep latency test. Handb Clin Neurol 2019; 160: 393–403.
16. Aldrich MS, Chervin RD, Malow BA. Value of the multiple sleep latency test (MSLT) for the diagnosis of narcolepsy. Sleep 1997; 20: 620–629.
17. Chervin RD, Aldrich MS. Sleep onset REM periods during multiple sleep latency tests in patients evaluated for sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 426–431.
18. Honda M, Kimura S, Sasaki K, et al. Evaluation of pathological sleepiness by Multiple Sleep Latency Test and 24-hour polysomnography in patients suspected of idiopathic hypersomnia. Psychiatry Clin Neurosci 2021; 75: 149–151.
19. Littner MR, Kushida C, Wise M, et al. Practice parameters for clinical use of the multiple sleep latency test and the maintenance of wakefulness test. Sleep 2005; 28: 113–121.
20. Mitler MM, Gujavarty KS, Browman CP. Maintenance of wakefulness test: a polysomnographic technique for evaluation treatment efficacy in patients with excessive somnolence. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1982; 53: 658–661.
21. Doghramji K, Mitler MM, Sangal RB, et al. A normative study of the maintenance of wakefulness test (MWT). Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997; 103: 554–562.
22. Philip P, Chaufton C, Taillard J, et al. Maintenance of Wakefulness Test scores and driving performance in sleep disorder patients and controls. Int J Psychophysiol 2013; 89: 195–202.
23. Thorpy M, Chesson A, Derderian S, et al. Practice parameters for the use of actigraphy in the clinical assessment of sleep disorders. American Sleep Disorders Association. Sleep 1995; 18: 285–287.
24. Ancoli-Israel S, Cole R, Alessi C, et al. The role of actigraphy in the study of sleep and circadian rhythms. Sleep 2003; 26: 342–392.
25. Filardi M, Pizza F, Martoni M, et al. Actigraphic assessment of sleep/wake behavior in central disorders of hypersomnolence. Sleep Med 2015; 16: 126–130.
26. Filardi M, Pizza F, Bruni O, et al. Circadian Rest-Activity Rhythm in Pediatric Type 1 Narcolepsy. Sleep 2016; 39: 1241–1247.
27. Cairns A, Bogan R. Prevalence and Clinical Correlates of a Short Onset REM Period (SOREMP) during Routine PSG. Sleep 2015; 38: 1575–1581.
28. Sagaspe P, Micoulaud-Franchi JA, Coste O, et al. Maintenance of Wakefulness Test, real and simulated driving in patients with narcolepsy/hypersomnia. Sleep Med 2019; 55: 1–5.