C–реактивен протеин при пациенти с дихателни нарушения по време на сън

С-реактивният протеин (CRP) е неспецифичен маркер за възпаление и фактор за кардиоваскуларен риск. При пациенти с дихателни нарушения по време на сън (ДНВС) по-често се установява наличие на атеросклероза, аритмии и артериална хипертония. Цел на настоящото проучване е установяване на асоциацията между ДНВС и CRP. Пациенти и методи: при 51 пациенти с диагностицирани след полисомнографско изследване ДНВС са изследвани серумни нива на CRP. Резултатите са сравнени със стойностите на CRP при група от 20 пациенти без наличие на ДНВС, сравними по възраст и индекс на телесна маса (ВМІ) с изследваната група. Резултати: получените резултати показват наличие на статистически значими различия между средните стойности на CRP при пациенти с ДНВС и контролната група 8.41 ± 5.27 mg/l (95% СІ 6.92-9.89) при пациентите с ОSAS vs. 1.45 ± 1.13 mg/l. Заключение: пациентите с ДНВС показват по-високи серумни нива на CRP, което е рисков фактор за развитие на сърдечносъдови заболявания.

Ключови думи: дихателни нарушения по време на сън, обструктивна сънна апнея, С-реактивeн протеин, кардиоваскуларен риск

C-reactive Protein in Patients wits Sleep-Related Breathing Disorders

C- reactive protein (CRP) is an inflammation marker and cardiovascular risk factor. Patients (pts) with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) have increased morbidity and mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases. Aim of the study is to investigate serum levels of CRP in pts. with OSAS compared with control group without OSAS. Patients and methods: 51 pts with newly diagnosed OSAS, not treated for OSAS and 20 controls without OSAS, participated the study. The control group was comparable with OSAS group in regard with age and body mass index (BMI). Results: Mean level of CRP in the OSAS group was 8.41 ± 5.27 mg/l (95% СІ 6.92-9.89) vs. 1.45 ± 1.13 mg/l in the control group. Conclusion: OSAS correlates with high CRP as an inflammation marker and cardiovascular risk factor.

Key words: sleep related breathing disorders, obstructive sleep apnea syndrome, C-reactive protein, cardiovascular risk

Correspondence: Diana Petkova, MD, PhD; Department of Pneumology, St. Marina University Hospital, 1 Hristo Smirnenski Blvd., 9010 Varna; e-mail: dipetkova@hotmail.com

С-реактивният протеин (CRP) е маркер за възпаление и фактор на кардиоваскуларния риск.^1,2,3 Произвежда се в черния дроб в отговор на интерлевкин- 6 и други медиатори на възпалението. Молекулата му тежи между 118000 и 144000 Da. Нормалните серумни концентрации са около 0.1 mg/L при раждането, 0.170 mg/L при деца и 0.47-1.34 mg/L при възрастни. Въпреки тези ниски концентрации, CRP има значение като високо чувствителен острофазов реактант (Deodhar, 1989). Заедно с комплемента CRP се локализира в атеросклеротичната плака, където се предполага и локална продукция. Той покрива изискванията за независим рисков фактор за коронарна болест със силната независима асоциация между CRP и бъдещ коронарен инцидент, потвърдена от резултатите в единадесет проспективни проучвания върху първоначално здрави лица и пациенти с манифестна атеросклероза.⁴

При пациенти със синдром на обструктивна сънна апнея (ОSAS) по-често се установява наличие на атеро­склероза, сърдечни аритмии и артериална хипертония. В тази връзка могат да се обсъждат и диагностицират различни патофизиологични причини. Повишената симпатикусова активност, повтарящите се хипоксемии, стресът, нарушеното микроваскуларно мильо, ендотелната дисфункция, повишеният оксидативен капацитет, както и редуцираната съдова реактивност са фактори, водещи до увреждане и пряко свързани с атеросклерозата.

Различни биохимични маркери, разглеждани като рискови фактори или маркери за наличие на атеросклероза, са променени при пациенти с OSAS. Taкива са CRP, интерлевкин 6 (IL)-6, IL-8, IL-10,TNF-alpha,VGEF, ICAM-1, VCAM-1, L-селектин.³ Научни публикации от последните години сочат, че измерените стойности на CRP при пациенти с неусложнен OSAS показват по-високи стойности, сравнени със здрави.⁵ Синдромът се асоциира с повишена кардиоваскуларна заболеваемост, която най-често включва системната хипертензия, коронарни сърдечни заболявания, атеросклероза, мозъчни инсулти. Студии, в които участват случайно подбрани пробанди, заключават, че наличието на OSAS представлява сигнификантен риск за кардиоваскуларно заболяване, независимо от другите познати рискови фактори.^6,7,8 В тази връзка се обсъждат механизми, свързани с повишената симпатикусова активност и ендотелиновата дисфункция.

Днес в научната литература се обсъжда тезaта за асоцииране на OSAS с инфламаторни процеси, които биха могли да бъдат потенциални медиатори на кардиоваскуларната заболеваемост при тези пациенти.⁹ С-реактивният протеин е важен серумен маркер на възпалението с биологично време на полуживот в циркулацията около 19 часа, т.е. за разлика от цитокините серумните нивата на CRP се запазват сравнително стабилни в един и същ индивид за около 24 часа и могат да отразят нивото на инфламаторен отговор.⁸ Съществуващият инфламаторен отговор може да има важна роля в процеса на атеросклероза.^10,11

Цел на настоящото проучване е да установи връзката между заболеваемостта от сърдечни заболявания, OSAS и CRP.

При 51 пациенти с диагностицирана след полисонмографско изследване OSAS са изследвани серумните нива на CRP. Получените резултати са сравнени със стойностите на CRP при здрави, без наличие на дихателно нарушение по време на сън (ДНПС). Полисомнографското изследване е осъществено с мониторна система MEPAL, (MAP, Medizin-Technologie, Martinsried, Germany ). Тежестта на сънната апнея се градира като лека: АНІ 5-15 епизода/час сън, средно тежка: АНІ 16-30 епизода/час сън, тежка: при АНІ над 30 епизода/час сън. Изследвано е нивото на CRP, като получените резултати са сравнени със стойностите при група пациенти без ДНПС. Изследвани и сравнени са общо 71 проби. Нивата на CRP в серум се изследват по имунотурбидиметричен метод, адаптиран на автоматизиран биохимичен анализатор OLYMPUS AU400. Аналитичната чувствителност, определена от линейността на теста, е в интервала 0.2-480 mg/L. Възпроизводимостта на метода, определена от общия коефициент на възпроизводимост CV total и SD, са съответно CV = 1.85-3.34 mg/L и SD = 0.12 -2.26%. Калибрационният материал е със стойности, проследими до IFCC стандарт CRM 470. Референтните граници според разработената методика са 0-5 mg/L.

Изследваната група притежава следната демографска характеристика: (1) средна възраст – 49.01 ± 13.86 години; (2) пол – 87.7% мъже и 12.3 % жени; (3) среден апнея/хипопнея индекс (АНІ) – 72.48 ± 35.01; (4) среден ESS скор – 18.07 ± 5.72.

Придружаващите заболявания са представени на Табл.1.

Таблица 1. Придружаващи заболявания при пациенти с ДНВС.

На Табл. 2 са представени резултатите от дисперсионния анализ за СRР при пациенти с ДНВС и здрави. Сравнението показва статистически значими различия между средните стойности на CRP при пациенти с налична OSAS и контролите, като средната стойност на CRP при пациенти с OSAS e 8.41 ± 5.27mg/L vs. 1.45 ± 1.13 mg/L при здрави контроли (Фиг. 1).

Таблица 2. Дисперсионен анализ на CRP при пациентите с ДНВС и здрави (ANOVA, Scheffe).

Фигура 1. CRP при пациенти с OSAS и здрави.

Получените резултати показват наличие на статистически значими различия между средните стойности на CRP при пациенти с налична OSAS, при които най-честото придружаващо заболяване е артериална хипертония, и контроли без OSAS. Резултатите, които получихме при изследването на серумния CRP при пациенти с ДНВС, респ. с OSAS показват, че стойностите му са сигнификантно по-високи при пациенти с OSAS, сравнени е тези, установени при контролната група без налична OSAS: 8.41 ± 5.27 mg/L (95% СІ 6.92-9.89) при пациентите с ОSAS vs. 1.45 ± 1.13 mg/L ( 95% СІ 0.92-1.98) при здравите контроли.

Нашите данните сочат, че пациентите с OSAS, сравнени с тези без OSAS, показват по-високи серумни нива на CRP, което е рисков фактор за развитие на сърдечносъдови заболявания. Получените от нас данни потвърждават данните на Yokoe T и Shamsuzzaman AS, за това, че стойностите на CRP са повишени при пациенти с OSAS.^{12, 13} Yokoe et al. установяват, че факторите, които оказват въздействие върху нивото на CRP, са тежестта на OSAS и ВМІ. Лечението с nCPAP сигнификантно понижава серумните нивата на CRP (p < 0.0001) и IL-6 (p < 0.001) и спонтанната продукция на IL-6 от моноцитите (p < 0.01). Авторите заключават, че лечението с nCPAP може да бъде успешно с оглед понижаване нa кардиоваскуларния риск. Punjabi NM et al. изследват връзката между степента на тежест на ДНВС и нивото на CRP, независимо от затлъстяването и придружаващите заболявания.¹⁴Авторите установяват значима асоциация между степента на тежест на ДНВС и серумните нива на CRP, със или без корекция за възраст и различни променливи, характеризиращи затлъстяването. Между най-ниския и най-високия квартил на АНІ средната разлика между коригираните нива на CRP е била 3.88 mg/L (p < 0.001). Наблюдавана е независима асоциация между серумните нива на CRP и регистрираната по време на сън хипоксия, като не е установена асоциация между CRP и параметрите на архитектурата на съня.¹⁴ За разлика от това Shahrad T. Et al. не установяват наличие на значима връзка между серумните нива на CRP и продължителността на съня. Липсата на независима асоциация между CRP и нивото на тежест на ДНВС показва според авторите, че съобщенията за връзка между тези две променливи може да се дължи на тяхната асоциация със затлъстяването.¹⁵ За да се направят категорични заключения в тази посока обаче, е необходимо да бъдат инициирани многоцентрови разномизирани проучвания.

Пациентите с OSAS, сравнени с тези без OSAS, показват по-високи серумни нива на CRP, което ги поставя в по-висок риск за развитие на сърдечносъдови заболявания. Рутинното измерването на CRP при пациенти със съмнение за налична сънна апнея може да се окаже в бъдеще важен негативен предсказващ фактор и да редуцира негативните PSG изследвания в лабораториите за изследване на съня. Високо-специфичната методика за екзактно определяне на относително ниски нива на CRP е лесно осъществима и предоставя нов и неинвазивен подход към определяне на повишен риск от бъдещи кардиоваскуларни усложнения при пациенти с OSAS .

Литература

1. Haverkate F, Thompson SG, Pyke SD, Gallimore JR, Pepys MB.Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. Lancet 1997; 349: 462-466
2. Burke AP, Tracy RP, Kolodgie F, et al. Elevated C-reactive protein values and atherosclerosis in sudden coronary death: association with different pathologies. Circulation 2002; 105: 2019-2023
3. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2000; 343: 1139-47
4. Koenig W., C-reactive protein and cardiovascular risk. Clin Chem 2001; 47: 9-10
5. Guilleminault C, Kirisoglu C, Ohayon MM. C-reactive protein and sleep-disordered breathing. Sleep 2004; 27: 1507-11.
6. Grote L, Hedner J, Peter JH. Sleep-related breathing disorder is an independent risk factor for uncontrolled hypertension. J Hypertens 2000; 18: 679-85
7. Shahar E, Whitney CW, Redline S, et al. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 19-25
8. Visser M, Bouter LM, McQuillan GM, Wener MH, Harris TB. Elevated C-reactive protein levels in overweight and obese adults. JAMA 1999; 282: 2131-5
9. Vgontzas AN, Papanicolaou DA, Bixler EO, Kales A, Tyson K, Chrousos GP. Elevation of plasma cytokines in disorders of excessive daytime sleepiness: role of sleep disturbance and obesity. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1313-6
10. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-43
11. Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis. the road ahead. Cell 2001; 104: 503-16.
12. Yokoe T, Minoguchi K, Matsuo H, et al. Elevated levels of C-reactive protein and interleukin-6 in patients with obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal continuous positive airway pressure. Circulation 2003; 107: 1129-34
13. Shamsuzzaman AS, Winnicki M, Lanfranchi P, et al. Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 2002; 105: 2462-4
14. Punjabi NM, Beamer BA. C-reactive protein is associated with sleep disordered breathing independent of adiposity. Sleep 2007; 30(6): 679

15. Shahrad Taheri, Diane Austin, F. Javier Nieto, Terry Young, Emmanuel Mignot, Correlates of Serum C-Reactive Protein (CRP) – No Association With Sleep Duration or Sleep Disordered Breathing. Sleep 2007; 30: 991-996