Белодробни усложнения след чернодробна трансплантация

Трансплантация на черен дроб е успешно лечение на пациенти с остра чернодробна недостатъчност и краен стадий на чернодробна цироза. Тази процедура обаче носи със себе си рискове за заболеваемост и висока смъртност. Съобщават се следоперативни белодробни усложнения при пациенти с чернодробна трансплантация (ЧТ), но разпространението и клиничните характеристики  на появата на пневмония  все още не са достатъчно изяснени ^1,2.

Белодробните усложнения от неинфекциозен произход превалират от  60 до 87% при пациенти с ЧТ.  Непосредствени постоперативни  неинфекзиозни усложнения са ателектаза, пневмоторакс, плеврален излив (ПИ) и белодробен оток, които отзвучават спонтанно. Други неинфекциозни  усложнения са ARDS, белодробна хеморагия  и дисфункция на  дясната диафрагма, белодробна калцификация, белодробна фиброза, bronchiolitis obliterans organising pneumonia - BOOP (cryptogenic organizing pneumonia – COP, според класификацията на ATS и ERS от 2001 г.) и неопластична болест.

Резултат от хронично чернодробно заболяване са хепатоспленомегалия, асцит и хипоалбуминемия. При тези пациенти по време на оценката за ЧТ предоперативно се наблюдават: повдигане на диафрагмата, ПИ и ателектаза. ПИ и ателектаза са най-честите белодробни усложнения след ЧТ (61.94%), следвани от пневмония (43.36%) и пневмоторакс (11.5%). ПИ обикновено се намира в дясно и е самоограничаващ се, като изчезва постоперативно с течение на времето.

Хипоалбуминемията, хирургичната манипулация, продължителното време за операция, високото ниво на вливанията и постоперативната болка се счита, че водят до ранния следоперативен ПИ и ателектаза^3,4,5,6. Golferi и сътр. съобщават, че ПИ и ателектаза са най-честите дихателни усложнения след ортотопична чернодробна трансплантация (ОЧТ) ⁷.

В проучването на Bozbas и сътр. предоперативен ПИ се открива при 16.7% от пациентите, а ателектаза  – при 15.8%, като тези проценти постоперативно са съответно – 32,5% и 21%. Авторите считат, че освен травмата от хирургичната манипулация, нейната продължителност , както и хипоалбуминемията могат да допринесат за ПИ и ателектазата¹.

Броят на случаите с ранна и късна смъртност, както и процентът на белодробните усложнения, е по-висок при пациенти, които имат ПИ постоперативно, отколкото при пациенти, които не са имали излив¹.

С увеличаването на тежестта на чернодробното заболяване (оценена по скалата на Child-Pugh) се увеличава също така и  честотата на следоперативния ПИ. Според скалата на Child-Pugh, ПИ е открит при 59.5%, 37.8%, и 2.7% съответно от пациентите с Child-Pugh клас C, B, A. Ранната преживяемост е по-кратка при пациенти с постоперативен ПИ и положителна торакоцентезна култура.

Преживяемостта се скъсява значително след тежка чернодробна недостатъчност, чернодробна кома и развитието на белодробни усложнения като ПИ и ателектаза ⁸.

Пациенти с хронична, напреднала чернодробна болест често показват аномалии в множество органи. Поради тази причина, за да се намалят смъртността и следоперативните усложнения, ЧТ трябва да се направи преди появата на тежки органни дисфункции.

Тестването на белодробната функция (БФ) е неинвазивен метод, който трябва да се използва преди операцията за ЧТ, за да се определи кои пациенти могат да развият след­оперативни усложнения.

Рестриктивни или обструктивни характеристики, както и понижаване на дифузионния капацитет (ДК), могат да бъдат видени при функционалното изследване на дишането при болни с хронично чернодробно заболяване с наличие на асцит, ПИ, интерстициален оток, както и при пациенти-пушачи.

Асцитът и /или ПИ, масивната хепатомегалия и базалната ателектаза са лесни за разпознаване и те могат да доведат до ограничаване на БФ и увреждане на оксидацията.

Предизвиканите от черния дроб промени в белодробното съдово легло, интерстициалният оток, като резултат от дис­баланс на алвеоларна вентилация и на белодробния кръвен поток, се съобщават като причина за намаляване на ДК⁹.

Резултатите от тестовете за БФ показват най-често нарушение в ДК при пациенти с чернодробно заболяване в краен стадий¹⁰.

Hourani и сътр. изследват 116 пациенти с хронични чернодробни болести. В повечето от случаите те установяват различни видове заболявания на дихателните пътища¹¹. При функционалното изследване на дишането се наблюдава най-често намаляване на ДК, а най-рядко – обструктивна БФ.

Krowka и сътр. установат, че намаляването на ефективността на белодробния обмен на газ, измерено чрез ДК на белите дробове за въглероден монооксид (DL_CO), е най-честата белодробна аномалия преди ЧТ. Средният DL_CO за пациенти с остро чернодробно заболяване се подобрява значително в периода след ЧТ¹².

В едно проучване на Bozbas се съобщава за намаляване на ДК с последващ най-често рестриктивен модел; средният ДК преди и след трансплантация е в нормални стойности, като промяната му постоперативно не е статистически значима¹. Авторите на друго проучване съобщават за връзка между предоперативните стойности DLCO и белодробните усложнения след ЧТ, като остър респираторен дистрес синдром, неспецифичен пневмонит, наличието на хемоторакс и ПИ, изискващи интубация¹⁰. Въпреки това Bozbas и сътр. не откриват никаква връзка между намаляването на ДК и развитието на белодробни усложнения или тежестта на заболяването на черния дроб¹. Този извод може да бъде свързан с два фактора: първо, може да се дължи на недостатъчния брой включени в изследването пациенти с белодробни функционални тестове постоперативно, и второ, персистирането на ниските стойности DL_CO след ЧТ, което се отбелязва с базисно белодробно съдово разстройство (съобщава се, че 15 или повече месеца са необходими за напълно възстановяване на hepatopulmonary синдром след ЧТ)¹³. С увеличаване тежестта на чернодробното заболяване (определено по скалата на Child-Pugh), нараства честотата на рестриктивния модел във функционално изследване на дишането, вероятно свързано с увеличаването на честотата на поява на ПИ и ателектаза. Bozbas и сътр. не установяват никаква връзка между резултатите от белодробните функционални тестове, смъртността и развитието на белодробни усложнения.

Асцитът и / или плевралният излив, масивната хепатомегалия и базалната ателектаза водят до нарушена оксигенация. Основните механизми, участващи в развитието на артериалната хипоксемия, са несъответствие в съотношението вентилация-перфузия, ограничаване на дифузията и развитието на интрапулмонален шънт¹⁴. Поради необичайния белодробен газообмен  и интрапулмоналната съдова дилатация, пациенти с напреднало чернодробно заболяване обикновено хипервентилират, което резултира в хипокапния и респираторна алкалоза. Респираторната алкалоза, свързана с тежко чернодробно заболяване, отзвучава след успешна ЧТ. Освен това след успешна ЧТ се наблюдават и подобрения в оксигенацията и хипокапнията, като се смята, че това е в резултат на регресия на асцита и хепатомегалията и възстановяване на нормалния белодробен газообмен. Хипоксия, която се открива предоперативно, поради заболяване на черния дроб не трябва да се счита за отличителен фактор при определяне на белодробните усложнения и смъртността. При хронично чернодробно заболяване се развива orthodeoxiа (намаляване на парциалното налягане на кислорода и десатурация при изправено положение на тялото) в зависимост от интрапулмоналните шънтове: големината на шънтовете се увеличава при изправено положение на тялото и хипоксемията става явна. Резултатите от рентгенографиите на пациенти с orthodeoxia са абнормни и функционалните изследвания на белия дроб на тези пациенти показват рестриктивен модел. Не е установена връзка между orthodeoxia и следоперативни белодробни усложнения. Следователно, orthodeoxia не трябва да се приема като прогностичен параметър при пациенти, изследвани за ЧТ¹.

Фактори, като тежестта на чернодробната цироза, оценена по скалата на Child-Pugh, продължителността на операцията, механичната вентилация, вливането на голям обем течност по време на операцията и прилагането на имуносупресанти след операцията, са отговорни за високия процент на следоперативни дихателни усложнения. Съобщава се и за връзка между белодробните усложнения и тютюнопушенето по време на продължителния болничен престой, както и положителна бактериална култура от посявка на дълбок трахеален аспират. От изследването на Bozbas, 45,6% от пациентите имат анамнеза за тютюнопушене. При тези пациенти се наблюдава нарушаване на лигавичната защитна бариера, което, в съчетание с дългия период на интубация след ЧТ, води до увеличаване на честотата на белодробните усложнения. Продължителната им хоспитализация води до по-продължителната им експозиция на нозокомиални микроорганизми, както и до намаляване на имунната им защита. Поради тези причини пациентите пушачи се съветват да се откажат от тютюнопушенето поне 8 седмици преди операцията. Важно допълнение при пациенти, които подлежат на продължителна хоспитализация и интензивни грижи, е необходимостта да се направи посявка от дълбок трахеален аспират по време на ранния следоперативен период. В случай на положителна култура трябва да се започне антимикробна терапия.

Белодробните усложнения, особено ПИ и ателектазата, са от голямо значение за смъртността и заболеваемостта на пациентите след ОЧТ. Освен това, дългият болничен престой в интензивните отделения, както и продължител­ност­та на интубацията, водят да големи болнични разходи.

По време на ранния следоперативен период се прилагат екстензивни хирургически процедури, продължителна механична вентилация по време на операцията, инвазивни процедури (например централна катетеризация) и високи дози на имуносупресивни лекарства.

Инвазивните и неинвазивни диагностични методи трябва да се използват рано, като резултатите от белодробните функционални тестове и изследванията на артериалните кръвни газове не трябва да бъдат единствените предоперативни критерии за определяне на риска на подложените на ЧТ.

При пациенти с висок риск от белодробни усложнения ранната диагностика и лечение е от съществено значение за удължаване продължителността на живот. ЧТ трябва да се планира преди появата на мултисистемни увреждания.

Злокачествените болести, които могат да се развият след ЧТ, могат да бъдат de novo неоплазии, донор предавани неоплазии или индулентни злокачествени болести. De novo злокачествените болести са едни от водещите причини за късната смъртност след ЧТ. Рисковете от рак на кожата и лимфоми са 10 пъти по-големи от рисковете от тези заболявания, свързани с възраст или пол. Някои видове злокачествени болести, в т.ч. на белия дроб, в областта на главата и шията, както и рак на дебелото черво, са по-чести при реципиенти с ЧТ, отколкото в общата популация. Рисковете от други често срещани неоплазии, като карцином на простатата и карцином на гърдата, не изглежда да са се увеличили при такива пациенти^{3, 15}.

Описан е случай на COP¹⁶ при пациент след трансплантация на черен дроб, който е свързан с причинена от Pneumocystis carinii пневмония (PCP) и използването на такролимус за имуносупресия. Рентгенологично се наблюдават двустранни дифузни интерстициални сенки и откъслечни алвеоларни инфилтрати, развиващи се след преминаването от циклоспорин А към такролимус за потискане на отхвърлянето. Бронхоалвеоларната промивна течност показва възпалителни клетки, но не патогенни микроорганизми. Отворената белодробна биопсия разкрива COP с грануломатозна PCP. По този начин дори в случай на отрицателен бронхоалвеоларен лаваж, възможността за атипична  P. carinii инфекция трябва да се обсъжда в диференциално-диагностичен план при имунокомпрометирани пациенти след органна трансплантация. Комбинацията от COP с PCP след ЧТ и такролимус не е описана преди¹⁶.

Описва се и втори случай на развитие на COP, 15 месеца след ЧТ. Третият случай се съобщава във връзка с лечение с pegylated interferon alpha 2b, протича с неясна етиология само един месец след ОЧТ. Трябва да се подчертае, че COP може да остане недиагностицирана причина за неотговаряща на лечението пневмония¹⁶.

След ЧТ преживяемостта се увеличава до 80% за 5 години¹⁵. Въпреки напредъка в хирургичната техника и съвременната имуносупресия, инфекциозните усложнения са все още често срещани и представляват най-значимите причини за смърт. Най-често диагностицираните инфекции са коремни инфекции, бактериемия и пневмония¹⁷. Развитието на тежки пневмонии при възрастни пациенти с ЧТ са свързани с висока смъртност. Около 15,5 % от пациентите развиват пневмония в рамките на 6 дни след трансплантацията, като смъртността е до 25%. Смъртността при пациенти с късно появила се пневмония обаче е доста висока – 73.3 % ².

Дългосрочната хоспитализация, имуносупресията, интензивните грижи, масивната кръвозагуба по време на операция, както и наличието на диабет, са рискови фактори за инфекция. Голяма част от инфекциите възникват в рамките на 2 месеца след трансплантацията, като обикновено се появяват в абдомена и най-често се проявяват като интрахепатални или екстрахепатални абсцеси, холангити или перитонити, бактеремия^6,7,14. При пациентите след ЧТ се наблюдават белодробни инфекции в 15% до 52%, а смъртността е от 36% до 60%. Пневмонията е причина за сепсис с висока смъртност⁵. По-голямата част от пневмониите след ОЧТ са причинени от бактерии (58-63%), въпреки че пневмоцистите, гъбичните, вирусните и микобактериалните инфекции също се срещат често. През първия месец от ЧТ най-честите причинители на пневмония са бактериите и Aspergillus species, въпреки че е по-вероятно по това време да се появат инфекции, причинени от опортюнистични микроорганизми. ЧТ с едновременна спленектомия увеличава риска от опортюнистична пневмония. Етиологията на пневмонията не е известна при половината от пациентите. Най-често изолирани причинители са Грам-отрицателните бактерии, като Pseudomonas aeruginosa,  Enterobacter sp. и Serratia marcescens, както и метицилин-чувствителни или метицилин-резистентни Staphylococcus aureus. Причинителят на пневмонията може трудно да се диагностицира, поради което е необходимо да се вземе материал за микробиологично изследване с телескопичен катетър, бронхоалвеоларен лаваж или биопсия^10,18.

Видовете Legionella и особено L. рneumophila често колонизират водните източници и могат да причинят придобити в обществото и болниците пневмонии. Наблюдава се увеличаването на смъртността, причинена от Legionella, което е свързано с вътреболничните инфекции, интубацията и белодробните усложнения като емпием, абсцес и др.¹⁸

S. aureus и особено метицилин резистентни S. аureus са основни причинители на бактериални инфекции при пациенти с ЧТ.

Ентерококите, полирезистентните Грам-отри­­ца­тел­ни бактерии от родове Pseudomonas и Entero­bacte­ria­ceae  също са причинители на висок процент на инфек­ции­те при ЧТ^17,18.

Сред бактериалните причинители на пневмонии преобладават също така и нозокомиалните микроорганизми, които се разпространяват чрез вентилационните системи, като Stenotrophomonas maltophilia. Пациенти с по-продължителна механична вентилация развиват значително по-често пневмония, причинена от S. мaltophilia, в сравнение с причинена от други видове бактерии.

Туберкулозата след органна трансплантация  не се среща често, като варира от по-малко от 1% до 6% в развитите страни и до 15% в развиващите се. Заболеваемостта и смъртността е до 40% . Тя може да се появи в рамките на 15 дни до няколко години след трансплантацията (средно до девет месеца). Повечето пациенти с туберкулоза (51-64%) имат белодробна локализация, въпреки че са налице една или повече извънбелодробни такива¹⁷. Чести симптоми са фебрилитет, нощно изпотяване, загуба на теглото, кашлица, диспнея и плеврална болка. Находката от рентгенографията варира и показва фокални, билатерални или нодуларни изменения.

Пневмоцистите, в частност P. jiroveci (доскоро наричана P. carinii), причиняват инфекции след трансплантация при 5 до 10% от пациентите. Повечето пациенти с пневмоцистни инфекции проявяват повишена температура, задух и непродуктивна кашлица. При рентгенография на белия дроб се наблюдават двустранни интерстициални инфилтрати. Пневмоцистите могат да бъдат изолирани от бронхоалвеоларен лаваж чрез директна имунофлуоресценция или оцветяване с ортотолуидиново синьо^14,18.

Инфекцията с Toxoplasma gondii или токсоплазмоза не е често срещана след масивна органна трансплантация, но може да причини пневмония. Цитологичният препарат от бронхо-алвеоларна промивна течност с потвърждение от директен имуно-флуоресцентет анализ и PCR се прилагат като методи за диагностика на токсоплазмата.

Пациентите с клинично съмнение за бактериална пневмония след ЧТ емпирично се лекуват с широкоспектърни антибиотици в комбинация с аминогликозиди. При такива, за които се подозира, че имат находка на метицилин резистентни Staphylococcus aureus, се прилага лечение с Vancomycin. Най-често използваните емпирични антибиотични комбинации са меропенем с или без гентамицин и с или без ванкомицин^10,14,18.

В заключение, бактериалната пневмония (особено късно появила се), е най-сериозният вид инфекция след ЧТ.

Литература:

1. Bozbas SS, Eyuboglu FO, Ergur FO, Arslan NG, Sevmis S, Karakayali H,  Haberal M. Pulmonary Complications and Mortality After Liver Transplant. Gastroenterol. 2007; 44 (2) :128-132.
2. Ikegami T, Shirabe K, Matono R, Yoshizumi T, Soejima Y, Uchiyama H, Kayashima H, Morita K, Maehara Y. Etiologies, risk factors, and outcomes of bacterial pneumonia after living donor liver transplantation. Liver Transplanation . 2012; 18:1060-1068.
3. Venyo A. Malignancies after Liver Transplantation: A Review of the Literature. WebmedCentral  Transplanation. 2012;3(6):WMC003434.
4. Haberal M, Sevmis S, Karakayali H, et al. A novel technique for hepatic arterial reconstruction in  living-donor liver transplant. Exp Clin Transplant. 2007;5(1): 585-589.
5. Levesque E, Hoti E, Azoulay D, Honore I, Guignard B, Vibert E, Ichai P, Antoun F, Saliba F, Samuel D. Pulmonary complications after elective liver transplantation-incidence, risk factors, and outcome. Transplanation.  2012 Sep 15;94(5):532-8.
6. Durbn FG, Piqueras B, Romero M, et al. Pulmonary complications following orthotopic liver  transplant. Transpl Int. 1998;11(1):255-259.
7. Golfieri R, Giampalma E, Morselli Labate AM, et al. Pulmonary complications of liver transplantation: radiological appearance and statistical evaluation of risk factors in 300 cases. Eur  Radiol. 2000;10(7):1169-1183.
8. Kim WR, Wiesner RH, Therneau TM, et al. Optimal timing of liver transplantation for primary biliary cirrhosis. Hepatology. 1998;28(1):33-38.
9. Martнnez-Palli G, Gуmez FP, Barberа JA, et al. Sustained low diffusing capacity in hepatopulmonary syndrome after liver transplantation. World J Gastroenterol. 2006;12(36):5878-5883.
10. Weiss, E., Dahmani, S., Bert, F., Janny, S., Sommacale, D., Dondero, F., Francoz, C., Belghiti, J.,  Mantz, J. and Paugam-Burtz, C. Early-onset pneumonia after liver transplantation: Microbiological findings and therapeutic consequences. 2010, Liver Transpl, 16: 1178–1185. doi: 10.1002(lt.22132
11. Hourani JM, Bellamy PE, Tashkin DP, Batra P, Simmons MS. Pulmonary dysfunction in advanced  liver disease: frequent occurrence of an abnormal diffusing capacity. Am J Med. 1991;90(6):693-700.
12. Krowka MJ, Dickson ER, Wiesner RH, Krom RA, Atkinson B, Cortese DA. A prospective study of   pulmonary function and gas exchange following liver transplantation. Chest. 1992;102(4):1161-1166.
13. Castro M, Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome. A pulmonary vascular complication of liver  disease. Clin Chest Med. 1996;17(1):35-48.
14. Krowka MJ, Cortese DA. Hepatopulmonary syndrome. Current concepts in diagnostic and   therapeutic considerations. Chest. 1994;105(5):1528-1537.
15. Gustafsson BI, Friman S, Mjornstedt L, Olausson M, Backman L. Liver transplantation for polycystic liver disease–indications and outcome. Transplant Proc. 2003;35(2):813-814.
16. Kohli-Seth, R., Killu, C., Amolat, M. J., Oropello, J., Manasia, A., Leibowitz, A., Bassily-Marcus,and Benjamin, E. 2004; Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia after orthotopic liver transplantation. Liver Transpl, 10: 456–459. doi: 10.1002(lt.20100
17. Souza MV, Barth AL, Alvares-da-Silva MR, Machado AR. Infections after liver transplantation in adults: data from a university hospital in southern Brazil (1996-2000). Arq Gastroenterol. 2007; 44(2):128-132.

18. Blair JE, Kusne S. Bacterial, mycobacterial, and protozoal infections after liver transplantation. Part I. Liver Transplanation. 2005; 11(12):1452-1459.