Белодробен тромбоемболизъм в детската възраст

Белодробният тромбоемболизъм (БТЕ) е важен медицински проблем, свързан със значителна болестност и смъртност сред възрастното население. Неговата честота сред подрастващите е значително по-ниска, което го прави рядко срещано в педиатричната практика. В последните години се отчита повишаване на заболеваемостта от БТЕ в детска възраст, което е повод за представянето на този материал. Представени са основните рискови и предразполагащи фактори: генни мутации при фамилно обременени с наследствена тромбофилия деца; придобити – след гръдни, коремни травми, тежки операции и др. за възникване на заболяването в детска възраст. Представени са клиничното протичане, съвременните диагностични и терапевтични възможности, изходът на заболяването и проследяване на пациентите, преживели белодробен тромбоемболизъм.

Ключови думи: белодробен тромбоемболизъм, детска възраст, клиника, диагноза, лечение

Pulmonary Thrombembolism in Childhood

Pulmonary thromboembolism is a major medical problem associated with significant morbidity and mortality among adults. Its frequency among adolescents is significantly lower which makes it rare to come upon in pediatric practice. In recent years an increasing number of morbidity of PTE in childhood has been reported. The last stands for the reason this material to be reported.

The major risk and predisposing factors such as: gene mutations in families with inherited thrombophilia among children; acquired after thoracic, abdominal injuries and other complicated operations, etc. are being described for the occurrence of the disease in childhood. The clinical trials, advanced diagnostic and therapeutic options, the outcome of the disease and monitoring of patients surviving pulmonary thrombembolism are also described.

Keywords: pulmonary thrombembolism, childhood, clinical course, diagnosis, treatment

Correspondence: Latchezar Marinov, DM, PhD; Second Pediatric Clinic, St. Marina University Hospital, 1 Hristo Smirnenski Blvd., 9010 Varna; mobile: +359 899 670 525; e-mail: marrinovs.abv.bg    

Белодробният тромбоемболизъм (БТЕ) е важен медицински проблем, свързан със значителна болестност и смъртност сред възрастното население. Според статистически данни той е третото по честота заболяване след исхемичната болест и артериалната хипертония, за което се хоспитализират пациенти във вътрешни отделения. Честотата на заболяването сред възрастното население е около 12-15%. Във възрастта до 18 години не e известна точната честота, като в последните години се наблюдава тенденция за нарастване.

През 1860 г. Loschner за първи път описва БТЕ при дете. Тромбозата на дълбоките вени и БТЕ са сравнително редки в детската възраст. Честотата според различни автори е 0.07-0.14/10000 деца на година. Хоспитализираната заболеваемост е от 3.9 до 5.3/10000 деца. При новородените честотата на венозна тромбоза е значително по-висока – 24/10000 хоспитализирани в неонатологичните интензивни отделения.^{2, 15, 19, 20, 21} Високата честота в неонаталния период се последва от нов пик в юношеска възраст, свързано с употребата на орални контрацептивни средства и бременност.

За разлика от възрастните при голяма част от децата с БТЕ (до 98%) се идентифицират рискови фактори или подлежащи заболявания. Тромбозата на дълбоките вени в 30-60% се асоциира с БТЕ. Тромбозата може да бъде причинена и от интракардиални или тромби на мозъчни синуси. За придобитите тромбози при деца има три общоприети рискови фактора: релативна стаза (намаление) на кръвотока при продължителна имобилизация или огнище, в което се заражда тромбообразуващ процес, хиперкоагулация и нараняване на съдовата стена. Тези три фактора са определени като триада на Virchow.

През последните години се отчита нарастване на честотата на заболяването. Това е свързано с по-добрата диагностика, повишените възможности на хирургията, в частност повишените хирургични възможности за успешна оперативна корекция на различни видове вродени аномалии на сърдечносъдовата система (операции Fontan), на нервна система, отделителна система и т.н. Напредъкът във възможностите на инвазивната кардиология, кардиохирургия, неврохирургия и съдова хирургия при фамилно необременени с тромбоемболична болест деца може да се причисли към една от основните причини за възникване на тромбоемболични инциденти на по-късен етап след преживяна интервенция.

Белодробният тромбоемболизъм се наблюдава по-често при новородени и кърмачета до 3 месеца с поставен централен венозен катетър, като основна причина са болестни процеси от страна на централна нервна система (ЦНС) – в около 36% от случаите. При преживели оперативна интервенция деца с по-продължителен постелен режим в 15-30% се развива тромбоза на дълбоките вени или БТЕ.^{3, 6} Повишен риск от тромбообразуване има при някои сърдечни заболявания. При дилатативна кардиомиопатия предпоставка за образуване на тромби са разширени сърдечни кухини и забавен кръвоток, при цианотични вродени сърдечни малформации, особено след оперативна корекция.

При по-големи деца и в юношеска възраст заболяемостта се повишава, като честотата при женския пол в някои случаи е по-висока. Като основен предразполагащ фактор за възникване на тромбоемболични инциденти се смята употребата на антиконцептивни средства и бременност. Антифосфолипидният синдром също е една от честите предразполагащи и съпътстващи заболявания. Около 70% от децата с БТЕ имат положителни маркери за антифосфолипиден синдром или нарушения в коагулацията.¹⁶ Други причини са различни травми, поставяне на централен венозен катетър, малигнени заболявания, продължителни повръщания, остри ентероколити, създаващи условия за дехидратация. Особено при малки деца хиперосмоларната дехидратация е един от основните рискове за възникване на БТЕ. Вентрикуло-атриалните шънтове при деца с хидроцефалия също са огнище за тромбообразуване. Предразполагащи за повишено тромбообразуване рискови фактори също така са варицела (едно сравнително леко протичащо инфекциозно заболяване в детска възраст), затлъстяване, нефротичен синдром, автоимунни заболявания.

При над 90% от децата с тромбоемболични инциденти се доказват най-малко два рискови фактора, придобити или вродени. При фамилно обременени с наследствена тромбофилия деца се доказват различни генни мутации: на фактор V Leiden (FVL), FV H1298R (FVR₂), FII 20210A, b-Fib 455G-A, FXIII V34L, PAI-1 4G, HPA-1b. Разпространението на тези генни мутации е по-високо при мъжкия пол. Доказват се също така дефицит на антитромбин ІІІ, на протеин С, на протеин S. Честотата на генни мутации на (FVL) е до 5%, следван от дефицит на антитромбин ІІІ – от 1 до 3%.^{4, 10}  Ролята на потенциални за тромбофилия фактори като хиперхомоцистеинемия и високи нива на фактори VІІ, VІІІ, ІХ, ХІ и липопротеин в детската популация не е доказана.

В последните години с увеличаване на мобилността на населението се доказа, че продължителните презокеански полети също се явяват един от съществените рискови фактори за възникване на тромбоза на дълбоки вени, което заболяване е предпоставка за възникване на БТЕ. Особено застрашени са децата, засегнати от тромбофилия, прекаралите тромбоемболични инциденти, преживелите тежки оперативни интервенции в предходните 6 седмици. За избягване на тромбоемболични инциденти при тези деца е необходимо при такива продължителни полети да бъдат профилактирани с нискомолекулни хепарини или с acetysal. Необходима е и консултация със специалист. На този етап профилактиката с acetysal не е широко приета при децата поради опасност от развитие на синдром на Reye.¹² 

При подрастващи с фамилна анамнеза за доказан венозен тромбоемболизъм при членове на фамилията е необходимо да се осъществи клиничен скрининг за наследствена тромбофилия.

Смъртността при нелекувани възрастни болни с масивна форма на БТЕ е около 30%. При навременно и адекватно лечение с летален изход завършват по-малко от 8% от болните. Сред детското население смъртността е между 14% и 23%, като при навременно диагностициране и адекватно лечение в специализирани центрове тя рязко спада до 1-2%.^{8, 13, 21}

Белодробният тромбоемболизъм се класифицира в две големи групи – масивен и немасивен. Масивният се манифестира с клинични прояви на артериална хипотония или шок. Тези, при които липсват такива прояви, оформят групата на немасивния БТЕ. От групата на немасивния БТЕ при наличие на ехокардиографски данни за деснокамерна дисфункция се отдиференцира подгрупа на т.нар. субмасивен БТЕ. Поведението, лечението и прогнозата на субмасивния БТЕ се различават степенно от този с нормална деснокамерна функция.

Белодробният тромбоемболизъм няма характерна клинична изява. Оценката на наличните симптоми, правилната оценка на клиничното състояние на болния и високата степен на вероятност за това заболяване е от първостепенна важност за диагнозата. В около 85% от случаите основни симптоми са диспнея, болка в гърдите при дишане, колапс.

Гръдната болка, самостоятелна или съчетана с диспнея, е може би най-честата клинична изява. При деца в случаи на гръдна болка би следвало да се мисли в диференциално диагностичен план, освен за БТЕ, и за други заболявания: синдром на горна празна вена, периакардит, хилоторакс или хилоперикард. Освен локализирана в гърдите, болката при деца може да е в областта на корема и ингвиналната област, съпроводена с повръщане, което налага изключване на остро хирургично заболяване.

Тахипнея, диспнея и кашлица се наблюдават при около 50% от децата с БТЕ. Отделянето на кървави храчки е характерно при по-малка част от децата, като хемоптое се наблюдава при около 30% от децата. Плеврално триене се долавя по-рядко при деца. Неговото наличие обаче подсказва за периферна локализация на емболията.

Цианоза и хипоксемия не са много характерни при деца. Манифестна изява на тези симптоми се наблюдава при деца с масивни емболии, със сериозни нарушения в съотношението вентилация/перфузия и системна хипоксемия. В някои случаи обаче деца с масивен тромбоемболизъм се предсавят с нормална кислородна сатурация.

Наличието на акцентуиран II тон, набъбнали шийни вени, галопен ритъм, хипотензия са признаци на десностранна сърдечна слабост. Допълнително прибавен шум на трикуспидална регургитация и IV тон са в подкрепа на задълбочаваща се десностранна слабост.

Други допълнителни симптоми, които се манифестират, са фебрилитет, обилно потене, което е израз на повишена симпатикусова активност.

Поставянето на диагнозата не е много труден процес, стига да се мисли за това заболяване и диагностичните търсения да са в правилна посока. Използват се лабораторни, ЕКГ, Ехо-КГ, Доплер изследване на кръвотока на дълбоките съдове на долни крайници, образни изследвания, като рутинна рентгенография, вентилационно/перфузионна белодробна сцинтиграфия (V/Q-скен), компютърна томография (КТ), магнитно-резонансна томография, конвенционална пулмоангиография, спирална компютърна томография, при която е възможно на един етап да се осъществи и флебография на долни крайници без прилагане на допълнително количество контрастно вещество. Мултидетекторната компютърна томография след ЕКГ-синхронизация позволява и оценка на деснокамерната функция.¹

Лабораторни изследвания. Кръвногазовият анализ може да бъде и без съществени отклонения. Наличието на хипокапния, алкалоза и хипоксемия говори за масивна БТЕ. Наличието на метаболитна ацидоза е сигнал за задълбочаваща се сърдечна дисфункция. При БТЕ с шок кислородната сатурация рязко спада.

Мозъчен натриуретичен пептид (BNP). Повишената му плазмена концентрация има сензитивност до 60% при развитие на сърдечна недостатъчност. Па­то­фи­зиологична основа е разтягането на дяснокамерните кар­диомиоцити от повишеното крайно диастолно налягане на дясна камера (ДК). Физиологичният ефект на хормона е увеличение на бъбречната натриуреза и диуреза, с което да се отбремени ДК. С важна прогностична стойност обаче е нивото на NТpro-BNP.

Изследване на D-димери. Освобождават се като резултат от фибринолиза и индицират наличие на интраваскуларен тромб. Има два метода за изследване: количествен и качествен (ELISA). Когато качественият тест е положителен, обикновено се прави и количествен. Негативен тест за D-димер изключва БТЕ при пациенти с ниска клинична вероятност за заболяване. Повишени D-димери (над 500 ng/ml) се откриват при около 90% от възрастните пациенти. Позитивният тест не винаги може да се използва в диагностичните алгоритми, тъй като има ниска специфичност и е увеличен и при редица други състояния (възпаление, неоплазми, след травми и операции).

Резултатите от теста за изследване на D-димери не е достатъчно проучен в детска възраст. При проучвания в детската възраст повишени стойности на D-димери са установени между 60% и 86%.¹⁸

ЕКГ. При немасивен БТЕ няма реален хемодинамичен стрес и единствената находка е синусовата тахикардия. При по-масивен БТЕ са налице белези на деснокамерно обременяване (дясна електрична ос, пълен или непълен десен бедрен блок, инверсия на Т-вълната в десните гръдни отвеждания), деснопредсърдно обременяване (Р-пулмонале).

Ехо-кардиография. Трансторакалната ехо-КГ е полезен неинвазивен метод за  диагноза и стратификация на пациенти с БТЕ. С това изследване могат да се докажат или изключат други заболявания, които протичат с подобна клинична изява (гръдна болка се наблюдава при перикардит, миоперикардит, плевроперикард, хилоперикард и др). С Dopler ехо-КГ може да се измери налягане в ДК и белодробна артерия, но при наличие на трикуспидална регургитация. Във възможностите на ехо-КГ е и директно визуализиране на емболи в ДК. Данните от ехо-КГ имат и прогностична стойност: при наличие на деснокамерна дисфункция смъртността при болни деца е около 10%, докато при тези без такива нарушения е практически 0%.

Рентгенография на гръден кош. При деца и при немасивен БТЕ няма достатъчно специфични промени. Евентуално при масивна емболия с изразена дилатация на десни сърдечни кухини се визуализира кардиомегалия и стеснено ретростернално пространство на профилна графия.

Пулмонална ангиография. При деца тя е „златен стандарт”, с който е възможно визуализиране на емболи в съдовете с размери до 1 mm. В последните години този диагностичен метод все повече се замества от спиралната компютърна томография.

Вентилационно/перфузионна белодробна сцинтиграфия (V/Q скан). Приложението й на в последните години отстъпва на спиралната томография. V/Q скан е подходящ за деца с висок риск от усложнения от терапия (вкл. антикоагулация или тромболиза), както и в случаи, когато се обсъжда евентуална емболектомия.

Магнитно-резонансна томография. Тя е обещаващ метод, който дава добра възможност за диагностика на БТЕ. Дава възможност и за едновременна анатомична и функционална оценка на сърцето. Предимство на метода е, че се избягват съществуващи рискове, свързани с контрастиращи вещества и йонизираща радиация.

Спирална компютърна томография. През последните години тя все по-широко навлиза в рутинната практика за диагноза на БТЕ. При нея има възможност на един етап да се осъществи и флебография на долни крайници без прилагане на допълнително количество контрастно вещество на изследваното дете. 

Мултидетекторна компютърна томография след ЕКГ-синхронизация. Тя позволява и оценка на деснокамерната функция. Компютърното томографско изследване е важно за изключване на друга патология в гръдния кош с подобна на БТЕ симптоматика.

Поведението и медикаментозното лечение на БТЕ при деца в голямата си част е почерпило от опита при лечение на възрастни пациенти. Канадски педиатри от големи интензивни детски центрове предлагат няколко стъпки за определяне тежестта на БТЕ. При клинично подозиране за емболия се започва насочено търсене на симптоми, откриване на тромботични промени и наличие на остра или хронична кардиопулмонална коморбидност, които са в състояние да толерират емболията.¹¹

Решението как и с какви медикаменти да се започне лечението при деца с БТЕ е трудно. В педиатричната практика се използва богатия опит на клиницисти, лекували възрастни пациенти, пречупен през призмата на особеностите на детския организъм, фармакокинетиката на различните медикаменти и степента на евентуални усложнения от лечението. Антикоагуланти се прилагат при пациенти без контраиндикации (активно кървене). Антикоагулантната терапия би трябвало да започне с нефракциониран или нискомолекулен хепарин (НМХ) във възрастово детерминирани дози. Начална доза при деца под 1-годишна възраст – 50-75 U/kg венозно през 10 минути; над 1-годишна възраст – 75 U/kg през 10 минути; поддържащите дози съответно до 1 годишна възраст – 20-30 U/kg/h и над 1-годишна възраст – 20U/kg/h до достигане на ниво на антифактор Ха до 0.5-1 U/ml или достигане и поддържане ниво на активирано парциално антитромбиново време (аРТТ) два пъти над контролните стойности. Лечението продължава от 5 до 10 дни.

Продължителното антикоагулантно лечение трябва да продължи с НМХ за 6 месеца до достигане на таргетни стойности на антифактор Ха – 0.5-1 U/ml. Алтернативна перорална терапия с warfarin се прилага в доза 0.05-0.34 mg/kg дневно, като INR трябва да се поддържа в стойности 2-3. Ако се провежда перорална терапия за системно антикоагулантно лечение, преустановяването на лечението с heparin трябва да стане постепенно за 5 дни. Поддържането на високи нива на INR с warfarin повишава риска от кървене и същевременно редуцира риска от ново тромбообразуване, затова прицелните стойности за нивото на INR са 2-3. При пациенти с антифосфолипиден синдром се изисква ниво на INR над 3.

Лечението с enoxaparin е средство на избор при много пациенти с тромбоемболия. Профилактиката на тромбоза на дълбоките вени и БТЕ след тежки оперативни процедури успешно се осъществява при много пациенти. Лечебната доза при децата е 0.5-0.75 mg/kg и се прилага двукратно субкутанно. Профилактичната доза е 1-1.5 mg/kg двукратно субкутанно.

Тромболиза се обсъжда при големи емболи в белодробните съдове или при тежка сърдечна или дихателна недостатъчност. Малката серия от педиатрични пациенти, при които се налага тромболиза, са деца с висок риск от венозна тромбоза. Потенциалната полза от това лечение трябва добре да бъде преценена спрямо опасността от обилни кръвотечения.⁷ Streptokinase (Kabikinase, Streptase) се прилага при деца в насищаща доза 3500-4000 U/kg през 30 минути и поддържаща – 1000-1500 U/kg/h за 24-72 часа.

Необходимо е мониториране на основните жизнени показатели, лечение с инотропни средства (dopamine и dobutrex) при наличие на сърдечна недостатъчност, а при дихателна недостатъчност се препоръчва кислородна терапия и механична вентилация. Допълнително се включва антибиотично лечение, симптоматични средства. При развитие на анемичен синдром се пристъпва към кръвопреливане (бързо подобряване на оксигенацията) и внос на други биопродукти.

Хирургичното лечение при БТЕ основно включва емболектомия. При деца има сравнително скромен опит с приложението й. Основно оперативно лечение се прилага при масивна тромбоемболия или невъзможност за прилагане на антикоагулантна терапия. При наличие на тромбоза на дълбоки вени, при рецидивиращи БТЕ или противопоказания за антикоагулантна терапия се препоръчва поставяне на венозни филтри. Те се поставят в долна празна вена и предпазват от разпространение на нови емболи към белодробната съдова мрежа.¹⁷

Продължителността на проследяване на пациентите е индивидуална. При пациенти с по-бавна еволюция на заболяването или при наличие на рискови фактори би трябвало да се продължава най-малко три месеца. При деца с генетично детерминирана тромбофилия (фактор V Leiden), дефицит на антитромбин ІІІ и др. лечението продължава цял живот. При амбулаторно проследяване на такива пациенти трябва да се контролира редовно протромбиновото време и INR.

Не се препоръчва специален хранителен режим при болните деца. При по-големи деца, които провеждат антикоагулантна терапия, се препоръчва да избягват игри и спортни занимания, при които има опасност от допълнителни травми и кръвоизливи.

Специално внимание да се обърне на девойките, които са на лечение с warfarin, за тератогенния ефект на този медикамент.

В заключение може да се каже, че БТЕ и тромбозата на дълбоките вени при деца, макар че са рядко заболяване в сравнение с възрастни, изискват добро познаване на основните симптоми, провеждане на бързи диагностични и терапевтични процедури.

Литература

1. Консенсус на българската работна група „Диагноза и лечение на белодробен тромбоемболизъм” (БТЕ). Българско Национално дружество по белодробни болести; Българско Национално дружество по кардиология. София, 2.07.2005 г.
2. Andrew M, David M, Adams M, Ali K, Anderson R, Barnard D, Bernstein M, Brisson L, Cairney B, DeSai D. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 1994; 83: 1251–1257
3. Biss TT, Brandao LR, Kahr WH, Chan AK, Williams S. Clinical features and outcome of pulmonary embolism in children. Br J Haematol 2008; 142 (5): 808-818
4. Bonduel M., Hepner M., Sciuccati G., Torres AF, Pieroni G, Frontroth JP. Prothrombotic abnormalities in children with venous thromboembolism.    J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22 (1): 66-72
5. Champ C, Byard RW. Pulmonary thromboembolism and unexpected death in infancy. Journal of Paediatrics and Child Health 1994; 30 (6): 550-551
6. Gerotziafas G. T. Risk factors for venous thromboembolism in children. International angiology 2004;  23: 195-205    
7. Goldenberg NA, Durham JD, Knapp-Clevenger R, Manco-Johnson MJ. A thrombolytic regimen for high-risk deep venous thrombosis may substantially reduce the risk of postthrombotic syndrome in children. Blood  2007; 110(1): 45-53 
8. Gurgey A, Aslan D. Outcome of noncatheter-related thrombosis in children: influence of underlying or coexisting factors. J Pediatr Hematol Oncol 2001; 23: 159-164     
9. Jonathan A. Staser, Tariq Alam and Kimberly Applegate. Calcified pulmonary thromboembolism in a child with sickle cell disease: value of multidetector CT in patients with acute chest syndrome. Pediatric Radiology 2006; 36: 561-563
10. Komitopoulou A, Platokouki H, Kapsimali Z, Moschovi M, Kattamis A, Pergantou H, Aronis S. Mutations and Polymorphisms in Genes Affecting Haemostasis Components in Children with Thromboembolic Events. Pathophysiol Haemos Thromb 2006; 35: 392-397  
11. Kotsakis A, Cook D, Griffith L, et al. Clinically important venous thromboembolism in pediatric critical care: a Canadian survey. J Crit Care 2005; 20(4): 373-380 
12. Lang M. Les troubles vasculaires et les maladies thromboemboliques en vol. Paediatr Child Health 2007; 12(1) : 53-59
13. Monagle P, Adams M, Mahoney M et al. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian Childhood Thrombophilia Registry. Pediatr Res 2000; 47: 763–766
14. Goldenberg NA, Bernard TJ. Venous Thromboembolism in Children. Pediatric clinics of North America 2008; 55(2): 305-322
15. Nowak-Gottl U, von Kries R, Gobel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany: two year survey. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997; 76: 163-167
16. Nuss R, Hays T, Chudgar U, Manco-Johnson M. Antiphospholipid antibodies and coagulation regulatory protein abnormalities in children with pulmonary emboli. J Pediatr Hematol Oncol 1997; 19(3): 202-207 
17. Raffini L, Cahill AM, Hellinger J, Manno C. A prospective observational study of IVC filters in pediatric patients. Pediatr Blood Cancer 2008; 51(4): 517-520
18. Rajpurkar M, Warrier I, Chitlur M, et al. Pulmonary embolism-experience at a single children‘s hospital. Thromb Res 2007; 119(6): 699-703 
19. Sirachainan N, Chuansumrit A, Angchaisuksiri P, Pakakasama S, Hongeng S, Kadegasem P. Venous thromboembolism in Thai children. Pediatr Hematol Oncol 2007 ; 24(4): 245-256
20. Sudha P, Goldhaber S. Venous Thromboembolism in Children. Circulation 2006; 113: e12-e16

21. van Ommen CH, Heijboer H, Bãler HR, Hirasing RA, Heijmans HS, Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in the Netherlands. J Pediatr 2001; 139: 676-681