Доц. Наталия Стоева, Клиника по пневмология, Аджибадем Сити Клиник – Болница Токуда, бул. „Н. Вапцаров“ 51Б, 1407 София njstoeva@dir.bg
Хроничният бронхит (ХБ) и белодробен емфизем (БЕ) се разглеждат като елементи на единна нозологична единица – ХОББ. Напредъкът в изучаването на ХОББ доведе до изясняване на много от предпоставките и патогенетичните механизми за развитието на ХБ и БЕ. От друга страна, този начин на разглеждане на двата процеса отклони вниманието и подцени спецификата на всеки от тях и наклони везните към доминиращо функционална оценка на процесите за сметка на подценяване на морфологичните промени.
Достиженията в торакалната образна диагностика в последните десетилетия доведоха до нов тласък в познанията за ХОББ и осмисляне хетерогенността на болестта. Опознавайки структурните промени, разбираме (или по-скоро преоткриваме), че ХОББ е конгломерат от болестни процеси, в които бронхитът и емфиземът участват със своя индивидуална патогенетична и клинична тежест. Така например става ясно, че пациенти с еднаква тежест на бронхиалната обструкция понякога имат тежък БЕ, а друг път – изцяло бронхиален тип засягане и се представят с минимален или никакъв БЕ, както и че БЕ може да е налице и без наличие на функционални критерии за ХОББ1. Тези и други наблюдения дадоха тласък в изучаване геномиката на ХОББ и опознаване на нови процеси, участващи в патогенезата му.
Този обзор е фокусиран върху някои новости в патогенезата и третирането на БЕ от „неразделната“ двойка бронхит – емфизем.
Малко история
Познанията за БЕ датират още от времето на Хипократ, когато той описва клиничната картина на емфизема като задух и недостиг на въздух при усилие и ги включва в общата картина на астмата. През 17-ти век швейцарският лекар Theophile Bonet описва емфизема като самостоятелна болест. Той направил изводите си след повече от 3 000 аутопсии. През 1814 г. британският лекар Charles Badham за първи път въвежда термина „хроничен бронхит“, за да означи „възпалителните промени в мукусната мембрана“. През 1821 г. Rene Laennec, изобретател на стетоскопа и „баща“ на торакалната медицина, блестящо описва връзката на ХБ и БЕ в своите „Treatise of diseases of the chest“. Laennec е първият, който свързва емфизема със стареенето и дефинира емфизема като тъканна увреда на „периферните въздушни канали“. Според него емфиземът е резултат от разкъсване на белодробния паренхим от въздуха, блокиран в алвеолите в резултат на обструкцията, наблюдавана при бронхита и астмата.
Две ключови събития: The CIBA Guest Symposium през 1959 г. и Комитетът по диагностичните сандарти на ATS (American Thoracic Society) дефинират през 1962 г. компонентите на ХОББ, които са фундамента на дефинициите и до днес. ATS дава клинична дефиниция на бронхита, гласяща, че „хроничен бронхит е повтаряща се кашлица за поне 3 месеца в две последователни години“. Противоположно на това, ATS дава на БЕ морфологична дефиниция, гласяща, че това е „състояние на разширение на алвеоларните пространства и загуба на алвеоларни стени“. От 1958 г. в Aspen, щата Колорадо, се свикват ежегодни конференции по БЕ, т.н. Aspen emphysema conferences, които споделят достиженията и определят стратегиите в изучаване на емфизема и бронхообструктивните болести. William Briscoe се счита първият, употребил термина ХОББ на 9-та Aspen конфереция за БЕ през 1965 г.2. На същата конференция Ben Burrows и Charles Fletcher лансират концепцията за „бронхитен“ и „емфиземен“ тип при ХОББ. През 60-те години функционалните тестове придобиват нарастващо значение за оценка на белодробните болести, като ФЕО1 е първият и основен показател, измерващ експираторния поток.
През 1998 г. е създадена програмата Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), имаща за цел да повишава информираността за ХОББ и да подобри превенцията и лечението на тази болест. Експертният съвет към GOLD издава ежегодни доклади, които преследват горните цели.
И от историята към днешния ден, какво е новото? Новости за генетичната предразположеност
Изучаването на генетичните предпоставки за развитие на БЕ дават отговор на въпросите защо само малка част от пушачите развиват ХОББ и защо тежестта на емфизема при тях е различна. Познанията за генетичната предразположеност към БЕ доскоро се простираха само върху известната връзка на ɑ1АТ-дефицит и емфизем. С обединените усилия на няколко големи проучвания за БЕ, като COPDGene study, ECLIPCE, NETT (National Emphysema Treatment Trial), NAS (Normative aging study), Norway GenKOLS, са анализирани данни от общо 11 532 пациенти, при които са извършени генетични изследвния, обвързани с КТ данни за белодробната плътност3-8. Установени са общо 7 генни локуса, предразполагащи към развитието на БЕ. Пет от тези седем локуса са ситуирани в енхансерите (DNase I хиперсензитивните региони) на белодробните фибробласти или епителните клетки на МДП.
Образната диагностика в съвременните познания за емфизема
Както споменахме по-горе, образната диагностика има съществен принос в опознаването на патологичните процеси при ХОББ. Fleischner Society в свое официално изложение предлага структурирана класификация на морфологичните промени при ХОББ9,10. В тази класификация емфиземните промени се анализират с качествени и количествени характеристики.
Качествена (визуална) оценка
Анализира вида на увреждането на вторичния лобул и класифицира БЕ като центиролобуларен (фиг. 1), панлобуларен (фиг. 2) и парасептален (фиг. 3)10. Центрилобуларният емфизем от своя страна се подразделя на минимален, лек, умерен, конфлуиращ и напреднал деструктивен.
Парасепталният емфизем също се подгрупира на лек и значителен.
Количествените промени имат за цел да представят разпространеността на емфизема като количество, в проценти (фиг. 4), а също така – лобарното и зоналното му разпределение в белия дроб (фиг. 5). Количествената оценка се постига с два вида измервания: измерване на обема на белия дроб и измерване на степента на отслабване на рентгеновите лъчи при преминаване през него. Тази стойност, измерена в Hounsfield единици (HU), е директно пропорционална на плътността на белите дробове. Понастоящем, най-често употребяваният праг на атенюация, под който се приема, че има емфизем, е -950 HU.
Един от недостатъците на този подход е, че представя БЕ само като процент, но липсва информация за вида на засягането и как това се отразява на функционалността на белия дроб.
Както клиничната практика, така и клиничните проучвания установяват, че не само „количестовото емфизем“, но и неговият вид имат значение за клиничния ход на болестта. Така например, голямото eпидемиологично проучване COPDGene изучава различните модели на БЕ при пушачи и тяхната връзка с функционалния статус на пациента11. В проучването са изследвани 9331 пушачи, разделени на 3 групи – „здрави“ контроли (с нормална спирометрия), неопределена група (пациенти без функционални критерии за ХОББ – Тифно > 70%, но ФЕО1 < 80%) и пациенти с различна тежест на ХОББ. На всички участници е проведена КТ на белия дроб, като са дефинирани 5 вида емфиземни промени – лек, умерен и тежък центрилобуларен емфизем, панлобуларен емфизем и паресептален емфизем. Изследователите установяват относително голям процент на лек центрилобуларен емфизем и в „здравите“ контроли, като наличието му е свързано с нарушен здравен статус – наличие на диспнея при усилие, по-ниски резултати от 6 MWT и т.н. Авторите заключават, че „според очакванията“, количеството БЕ нараства съответно на тежестта на обструкцията по GOLD11.
Фиг. 5. Пространствена оценка на разпространението на емфизема
Други, по-нови изследвания като MESA COPD Study (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis COPD Study) установяват БЕ при 27% от пушачите на възраст между 50 и 79 год. Те съобщават за релативно висок процент (17%) БЕ при пушачи без ХОББ. Пациентите с центрилобуларен и панлобуларен емфизем, но не и тези с парасептален емфизем имат нарушения във функционалния статус (диспнея, дифузионен капацитет, 6MWT и хиперинфлация). Това е валидно както за тези с ХОББ, така и за пациентите с нормална спирометрия. Други интересни находки от това проучване са, че центрилобуларният емфизем е свързан с количеството изпушени цигари, но това не е валидно за панлобуларния и парасепталния емфизем1.
Бронхиални промени при емфизем
Добре известно е, че терминалните респираторни бронхиоли са началното място, засегнато от патологичните процеси при ХОББ. Чрез мултидетекторна КТ тези процеси станаха видими и могат да бъдат доказани. В изложението на Fleischner Society освен основните количествени и качествени характеристики на БЕ се включват и важни допълнителни морфологични характеристики: задебеляване на стените на ДП, възпалителни промени в ДП, структурни промени на трахеята, паренхимни интрестициални промени, разширение на пулмоналната артерия и бронхиектазии10.
Установено е, че броят на бронхиалните разклонения от 6-та да 8-ма генерация са силно редуцирани при пациенти с БЕ, като пациенти с ≥ 25% БЕ имат сигнификатно по-нисък общ брой терминални бронхиоли в сравнение с тези с < 25% БЕ12. Donough и сътр. разширяват тази информация, като установяват, че освен намаление на броя на терминалните бронхиоли при ХОББ е налице и намаление на диаметъра на видимите бронхиоли, като тези находки кореспондират с тежестта на ХОББ. При ХОББ – IV степен по GOLD напречното сечение на терминалните бронхиоли е намалено от 81% до 99.7%, а общият брой на терминалните бронхиоли е намален от 72% до 89%. Авторите на тази публикация заключават, че стеснението и изчезването на малките дихателни пътища преди началото на емфиземната деструкция може да обясни повишеното периферно съпротивление на ДП13. Дали това е единственият път за разрушаване на алвеолите и възникване на хиперинфлация, е спорно. Има аргументи, че успоредно възникват процеси на увреда на еластичните влакна на алвеоларния паренхим14. Една по-нова публикация обединява нагледно патологичните процеси в бронхиолите и алвеоларните септи по следния начин (фиг. 4)15:
Структурно-функционални корелации
Белодробната хиперинфлация е основният патофизиологичен феномен при БЕ, клинически причиняващ диспнея, с функционално-различни съчетания от находки, в които задължителен белег е наличието на увеличен общ и остатъчен белодробен обем. Както споменахме по-горе, наличията на функционални критерии за ХОББ не са задължителни за немалка група от емфиземните пациенти. Данните от ECLIPSE показват, че хипоксемията при физическо усилие при пациентите с ХОББ е свързана с тежестта на БЕ, а не толкова с бронхиалната обструкция16. Проучването SPIROMICS включва 2736 участници на възраст 40–80 години. От 897 пушачи без ХОББ, 68 (8%) са имали БЕ, а 42 от тях (65%) са имали CAT ≥ 10. Наличието на БЕ при пушачите без ХОББ е основна причина за нарушената физическа активност по критериите на SGRQ (St. Georges Respiratory Questionnaire). Процентът на БЕ е сигнификантно свързан с десатурация ≥ 4% при 6MWT17. Лонгитудиналното проследяване на участниците в COPDGene study за 5 г. води до заключението, че плътността на белия дроб и FEV1 са свързани величини, но тази връзка е разнопосочна в различните стадии на ХОББ – при пациентите със запазена белодробна функция снижението на плътността на белия дроб с 1-g/L води до нарастване на ФЕО1 с 2.8 mL, докато при пушачите с ХОББ – GOLD III и IV, снижението на белодробната плътност с 1-g/L е свързано с намаление на ФЕО1 с 4.1 mL18. Повече емфизем и задебеляване на стените на ДП е свързано с по-чести екзацербации при ХОББ, което е независимо от тежестта на бронхиалната обструкция, измерена с ФЕО119.
Нови методи за лечение на емфизема
Лечението на тежкия БЕ е предизвикателство поради необратимите деструктивни процеси в белодробния паренхим. Фармакологичната терапия с двойна дълго-действаща бронходилатация е с минимален ефект20. От фармакотерапевтичните средства с доказан ефект върху прогресията на БЕ е приложението на α1антитрипсин (A1PI) при пациенти с α1-антитрипсинов дефицит21.
Фиг. 6. Патогенеза на емфизема
В последните декади бяха разработени нови инвазивни методи за намаление на хиперинфлацията, която се счита за основния патофизиологичен фактор за тежката диспнея при пациентите с БЕ. Основният принцип при тези методи е необходимостта от мултидисциплинарен тим, който да оцени вида на емфиземното засягане и да подготви пациента за манипулацията с предшестваща адекватна рехабилитация.
Редуциращи обема процедури (LVR- lung volume reduction)
КТ-анализ на БЕ тук има решаваща роля. Освен анализ на вида, количеството и топографската локализация на емфизема, е много съществена преценката на непрекъснатостта на интерлобарните плеври и наличието на комуникации между белодробните дялове.
Редуцираща обема хирургия (LVRS- lung volume reduction surgery)
Оперативната редукция на белодробния обем води началото си още от 1957 г., когато Brantigan и Mueller я описват като редуцираща пневмопластика и се състои в отворена торакотомия и резекция на най-емфизематозните отдели на белия дроб. През 1999 г. Criner и сътр. докладват първото рандомизирано проучване на малка кохорта, която доказва ползите от обемредуциращата хирургия. Проучването NETT (National Emphysema Treatment Trial) е значително по-мащабно и авторитетно изследване на БЕ, както и резултатите от LVRS. То показа значително по-висока 3-месечна смъртност при LVRS – 7.9% в сравнение с консервативното лечение – 1.3%, като смъртността при оперираните с VATS и с отворена торакатомия е съпоставима. От друга страна, преживелите след LVRS имат по-голям шанс за подобрение на физическия капацитет, белодробната функция, диспнеята и качеството на живот, но шансовете са силно вариращи при различните пациенти, особено тези с висок риск. След 2-годишно проследяване се установява, че функционалните показатели на преживелите оперирани се връщат към изходните стойности, докато на преживелите неоперирани продължават да се влошават22.
Ендоскопски методи за LVR
Позициониране на клапи (Valve replacement)
Това са еднопосочни клапи, които се поставят бронхоскопски във всички сегменти на таргетния лоб. Те пропускат въздух само навън и имат за цел да имитират ефектите на хирургичната LVR. Проучването BeLieVeRHIFi констатира, че поставянето на ендобронхиални клапи при пациенти с тежка ХОББ, които имат хетерогенен БЕ и интактни интерлобарни фисури, води до подобрение на белодробната функция и физическия капацитет при смъртност, съпоставима с контролната група23.
Ендобронхиално койлиране
Ендобронхиалните койлинги са неблокиращи нитинолови устройста, които подържат отворени ДП. Те се поставят бронхоскопски в субсегментните бронхи, като причиняват намаление на обема на белия дроб и подобряват еластичните му сили. И трите приключили проучвания (RESET, REVOLENS, RENEW) показват статистически значима полза от това лечение върху белодробната функция и качеството на живот, като относително по-малко подобряват 6MWT при пациентите с тежък емфизем24.
Склерозиращи терапии
С пара
Склерозиращата терапия с пара е известна като бронхоскопска термална аблация. Принципът се основава на подаване на горещи водни пари, които причиняват локално възпаление и облитерация на бронхите и оттам – редукция на обема на белия дроб. Основните усложнения на това лечение са възпалителни, които се явяват 2–4 седмици след процедурата.
Склерозанти
AeriSeal са силанти за емфиземен бял дроб. AeriSeal системата се прилага на ниво МДП и алвеоли, като блокира алвеоларните колатерали и по този начин предизвиква ателектази и фиброза. Използваният за склерозиране агент е 4,5 mL от 2,1% аминиран поливинил алкохол и 0,5 ml от 1,25% глутаралдехид.
Ключови послания при предприемане на редуциращи обема процедури24
· Това е лечебна процедура при пациенти с тежък, симптоматичен емфизем и хиперинфлация.
· Всички емфиземни пациенти трябва да бъдат оптимално лекувани и рехабилитирани.
· LVRS остава ефективна възможност за селектирани пациенти с парасептален и/или хетерогенен емфизем.
· Ендобронхиалните клапи трябва да влизат в съображение при пациенти с хетерогенен емфизем в горните дялове с интактни лобарни фисури и при отсъствие на колатерална вентилация.
· LVR чрез койлиране може да бъде възможност при пациенти с тежка хиперинфлация и хомогенно заболяване и при пациенти с хетерогенно заболяване и наличие на колатерална вентилация.
· Терапевтичните решения трябва да се вземат от мултидисциплинарен тим с участието на пациента.
Заключително послание за клиничната практика
Белодробният емфизем е необратим патоморфологичен резултат от патологични процеси, развиващи се в терминалните бронхиоли и алвеоларните септи. Характеризира се с разрушаване на алвеоларните пространства и хиперинфлация. Към настоящия момент лечението на БЕ е трудно и включва двойна броходилататорна терапия, рехабилитация и инвазивни методи за редукция на белодробния обем.
Литература:
1. Smith BM, Austin JHM, Newell JD, D’Souza BM, Rozenshtein A, Hoffman EA, et al. Pulmonary Emphysema Subtypes on Computed Tomography: The MESA COPD Study. The American Journal of Medicine. 2014 Jan 1; 127(1):94.e7-94.e23.
2. Petty TL. The history of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006 Mar; 1(1):3–14.
3. Castaldi PJ, Cho MH, San José Estépar R, McDonald M-LN, Laird N, Beaty TH, et al. Genome-Wide Association Identifies Regulatory Loci Associated with Distinct Local Histogram Emphysema Patterns. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Aug 15; 190(4):399–409.
4. Kong X, Cho MH, Anderson W, Coxson HO, Muller N, Washko G, et al. Genome-wide Association Study Identifies BICD1 as a Susceptibility Gene for Emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Jan 1; 183(1):43–9.
5. PubMed Central Full Text PDF [Internet]. [cited 2017 Oct 29]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3208657/pdf/ AJRCCM1848881.pdf
6. Sørheim I, DeMeo D, Washko G, Litonjua A, Sparrow D, Bowler R, et al. Polymorphisms in the superoxide dismutase-3 gene are associated with emphysema in COPD; COPD 2010 Aug; 7(4):262–8.
7. Sørheim I-C, Gulsvik A. Genetics of chronic obstructive pulmonary disease: a case-control study in Bergen, Norway. Clin Respir J. 2008 Oct; 2 Suppl 1:129–31.
8. Boueiz A, Lutz SM, Cho MH, Hersh CP, Bowler RP, Washko GR, et al. Genome-Wide Association Study of the Genetic Determinants of Emphysema Distribution. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Sep 26; 195(6):757–71.
9. Fleischner Society [Internet]. Fleischner Society. [cited 2017 Dec 30]. Available from: https://fleischnersociety.org/
10. Lynch DA, Austin JHM, Hogg JC, Grenier PA, Kauczor H-U, Bankier AA, et al. CT-Definable Subtypes of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Statement of the Fleischner Society. Radiology. 2015 May 11; 277(1):192–205.
11. Castaldi PJ, San José Estépar R, Mendoza CS, Hersh CP, Laird N, Crapo JD, et al. Distinct Quantitative Computed Tomography Emphysema Patterns Are Associated with Physiology and Function in Smokers. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Aug 27; 188(9):1083–90.
12. Diaz AA, Valim C, Yamashiro T, Estépar RSJ, Ross JC, Matsuoka S, et al. Airway Count and Emphysema Assessed by Chest CT Imaging Predicts Clinical Outcome in Smokers. Chest. 2010 Oct; 138(4):880–7.
13. McDonough JE, Yuan R, Suzuki M, Seyednejad N, Elliott WM, Sanchez PG, et al. Small-Airway Obstruction and Emphysema in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. New England Journal of Medicine. 2011 Oct 27; 365(17):1567–75.
14. Mitzner W. Emphysema: a disease of small airways or lung parenchyma? N Engl J Med. 2011 Oct 27; 365(17):1637–9.
15. Sharafkhaneh A, Hanania NA, Kim V. Pathogenesis of Emphysema. Proc Am Thorac Soc. 2008 May 1; 5(4):475–7.
16. Andrianopoulos V, Celli BR, Franssen FME, Pinto-Plata VM, Calverley PMA, Vanfleteren LEGW, et al. Determinants of exercise-induced oxygen desaturation including pulmonary emphysema in COPD: Results from the ECLIPSE study. Respiratory Medicine. 2016 Oct 1;119 (Supplement C):87–95.
17. Woodruff PG, Barr RG, Bleecker E, Christenson SA, Couper D, Curtis JL, et al. Clinical Significance of Symptoms in Smokers with Preserved Pulmonary Function. New England Journal of Medicine. 2016 May 12; 374(19):1811–21.
18. Diaz AA, Strand M, Coxson HO, Ross JC, San Jose Estepar R, Lynch D, et al. Disease Severity Dependence Of The Longitudinal Association Between CT Lung Density And Lung Function In Smokers. Chest [Internet]. 2017 Oct [cited 2017 Dec 9]; Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/ pii/S0012369217329070
19. Han MK, Kazerooni EA, Lynch DA, Liu LX, Murray S, Curtis JL, et al. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations in the COPDGene study: associated radiologic phenotypes. Radiology. 2011; 261(1):274–282.
20. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2017
21. Chapman KR, Burdon JGW, Piitulainen E, Sandhaus RA, Seersholm N, Stocks JM, et al. Intravenous augmentation treatment and lung density in severe α1 antitrypsin deficiency (RAPID): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015 Jul 25; 386(9991):360–8.
22. Goldstein R, Todd T, Guyatt G, Keshavjee S, Dolmage T, van Rooy S, et al. Influence of lung volume reduction surgery (LVRS) on health related quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2003 May; 58(5):405–10.
23. Davey C, Zoumot Z, Jordan S, McNulty WH, Carr DH, Hind MD, et al. Bronchoscopic lung volume reduction with endobronchial valves for patients with heterogeneous emphysema and intact interlobar fissures (the BeLieVeR-HIFi study): a randomised controlled trial. The Lancet. 2015 Sep 12; 386(9998):1066–73.
24. Shah PL, Herth FJ, van Geffen WH, Deslee G, Slebos D-J. Lung volume reduction for emphysema. The Lancet Respiratory Medicine. 2017 Feb; 5(2): 147–56.