Понятието гнойни болести на белия дроб обединява няколко болести, протичащи с тежко гнойно възпаление, които често пъти са краен стадий на една остро или хронично протекла инфекция.Белодробният абсцес, некротизиращата пневмония и емпиема са различни изяви на един и същ патологичен процес. Неговата начална фаза обикновено е пневмонията без екскавация. При липса на антибиотична терапия, или когато тя е неадекватна, болестта може да прогресира до белодробен абсцес или некротизираща пневмония с или без оформяне на емпием. Докато тези случаи протичат остро, бронхиектазиите, друго гнойно-възпалително белодробно заболяване, имат хроничен ход водещ често пъти пациента до инвалидизация.
Белодробният абсцес се дефинира като ограничена колекция от гной в белия дроб, която води до формиране на кухина. С въвеждането на антибиотичното лечение честотата му намалява значително. Въпреки това смъртността остава висока (15-20 %), особено при възрастни, увредени, недохранени и имунокомпрометирани пациенти9. Плевралните изливи се групират в две категории –прости и усложнени. Случаите на усложнени плеврални изливи изискват дренаж на плевралната кухина. Емпиемът, който е краен стадий в развитието на плевралните инфекции и се дефинира като наличие на гной в плевралната кухина, е разновидност на тази група.
Бронхиектазиите представляват локализирани невъзвратими разширения на бронхиалното дърво. Въвлечените бронхи са дилатирани, възпалени и лесно колабиращи, което причинява бронхиална обструкция и влошен клирънс на секретите. Клиничната картина се доминира от рецидивиращи, гнойни бактериални инфекции. Една важна причина за развитие на заболяването е кистичната фиброза – вродена генетичнна аномалия, в резултат на която се синтезира белтък – трансмембранен регулатор, с нарушена функция, поради което се секретира бронхиален секрет със силно влошена реология.
За етиологията на гнойните болести на белия дроб, включително тази на плеврата, са от значение две особености: 1. Липса на специфичен причинител; 2. Полимикробна бактериална флора. В инфекциозното гнойно огнище могат да се открият най-разнообразни аеробни микроорганизми: Грам (-) бактерии, Грам (+) коки
– стрептококи, стафилококи, а също така факултативни аероби. Въпреки че значението им често не се отчита, главните етиологични причинители на гнойните белодробни заболявания са анаеробните бактерии. При проучване 74 % от изолатите, добити от болни с белодробен абсцес, представляват различни видове анаеробни микроорганизми. В 52 % те са единствените патогени, а в 22 % са открити в смесени култури. В проучването наLanday, проведено при 33 пациенти с белодробен абсцес, при всички болни са изолирани анаеробни микроорганизими, като в 48 % те са били единствените изолати, докато в останалите случаи са били в комбинация с аеробни бактерии Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, бета-хемолитични стрептококи от група A и Pseudomonas aeruginosa12.
Инфекциите, причинени от анаеробни бактерии, найчесто са резултат от аспирационни пневмонии и лоша зъбна хигиена. Чести подлежащи болести са бронхогенен карцином, бронхиектазии, субфреничен абсцес или други интраабдоминални инфекции. Анаеробните бактерии са основните етиологични агенти на пневмониите, причинени от аспирация (80-90 %)3,4. В случаите на неаспирационни пневмонии те се изолират при около 20% от пациентите, най-често в комбинация с аероби. В абсцесните кухини честотата им също зависи от редица обстоятелства. Абсцесите с преобладаващи аеробни патогени, причиняващи по-голяма смъртност и имащи по-лоша прогноза, се развиват предимно при имунокомпрометирани болни, както и в случаите на вътреболнични инфекции. Анаеробни микроорганизми се изолират предимно при аспирации в извънболнични условия14.
Инфекциозните болести, дължащи се на анаеробни микроорганизми, обичайно се характеризират със сравнително постепенно начало, продължителна давност на симмптоматиката от няколко седмици, невисока температура, значителна загуба на тегло и анемия. Тези симптоми не са характерни за другите бактериални инфекции и често пъти водят до объркване с бронхогенен карцином и туберкулоза.
Предразполагащи фактори за летален изход в резултат на белодробен абсцес са тежки съпътстващи заболявания, анемия, по-голям диаметър на абсцесната кухина, видът на преобладаващия патоген -Pseudomonas aeruginosa (83 %), Staphylococcus aureus (50 %) и Klebsiella pneumoniae (44 %).8
Преди антибиотичната ера 60-70 % от случаите на емпием са се дължали на S. pneumoniae, чиято честота сега възлиза само на 10%. Според Le Mense и съавт. понастоящем аеробните бактерии са най-чести изолати от емпиемна течност. С най-голямо значение са Грам (+) микроорганизми – стрептококи от групата на S. milleri и S. aureus. Повечето болни със стафилококова инфекция имат постоперативен нозокомиален емпием или са имуносупресирани. Грам (-) бактерии – E. coli, Pseudomonas spp, H. influenzae и Klebsiella са други обичайно срещани патогени.
Анаеробните микроорганизми са също чест изолат при емпием. В класическото проучване на J. Bartlett анаероби са изолирани в 76 % от изследваните случаи с емпием срещу 65 % аеробни бактерии.
Тази етиологична характеристика на гнойните болести определя вида и предимно антианаеробната насоченост на провежданото лечение, което е от особено значение поради факта, че за анаеробните бактерии обикновено се знае по-малко и мисли по-рядко, отколкото за аеробните и факултативни микроорганизми. Доказването им е трудно, изисква специална техника, специализирани микробиологични лаборатории, което е основната причина за подценяването им от страна на клиницистите. Антибиотичната терапия, насочена срещу тях, е винаги емпирична, което налага доброто познаване на медикаментите с антианаеробна ефективност.
Долният респираторен тракт при непушачи е нормално стерилен. За разлика от тях пациентите с бронхиектазии са често колонизирани с патогенни бактерии. Тези микроорганизми представляват потенциален риск за белия дроб, секретирайки различни възпалителни медиатори. По този начин те причиняват прогресия на тъканната увреда. Комбинацията от бактериална белодробна инфекция, вторична възпалителна реакция и прогресиращи белодробни поражения представлява един порочен кръг и е причината за внимателна оценка и търсене на бактериална колонизация на дисталните дихателни пътища. За да се прекъсне този порочен кръг е необходима точна идентификация на колонизиращия микроорганизъм с оглед подбор на подходящ антибиотик. Най-честите патогени при болни с бронхиектазии са Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus. Pseudomonas се изолира в тази група пациенти в 24 до 33 % и се съпътства с полоша белодробна функция, влошено качество на живот и по-чести хоспитализации. Haеmophilus influenzae е другият чест етиологичен агент, като в комбинация сPseudomonas spp. тези две бактерии са отговорни за инфекциите при пациенти с бронхиектазии в 60 до 90 % от случаите6.
Кистичната фиброза (КФ) заема специално място сред разнообразните причини за развитие на бронхиектазии. Децата с КФ се раждат с морфологично нормален бял дроб. Промяната в йонния състав на бронхиалния секрет затруднява отделянето му, което създава условия за колонизиране на долния респираторен тракт с патогенни микроорганизми. В началото това са бактерии, нормални обитатели на орофаринкса (H. influenzae) или носа (S.aureus), а по-късно – придобити от околната среда (P. aeruginosa). Честотата им на изолиране е съответно P. aeruginosa – 61 %, S. aureus –47 %, H. influenzae – 16 %. Тези микроорганизми причиняват честите инфекциозни тласъци, водещи постепенно до загуба на белодробна функция и тежки морфологични промени в белите дробове 13.
Инфектирането с P. aeruginosa става обикновено през първите три години от живота на детето, но до десетгодишна възраст най-честите изолати са S. aureus и H. influenzae. Трайната колонизация с P. aeruginosa и значително по-рядко с Bucoldheria cepacia, настъпва обичайно през второто десетилетие, като относителния дял на тези микроорганизми след 17-годишна възраст, според различните центрове, е 70-80 %. Появата на псевдомонас в секретите на болния е повратен момент в хода на болестта. Той бележи нов етап в неговото развитие. Хроничната псевдомонасна инфекция влошава значително средната преживяемост на болните с КФ и намалява ФЕО1 в много по-голяма степен и по-бързо в сравнение с пациентите, при които не се изолира този патоген.
Колонизирането на бронхиалното дърво с P. aeruginosa се благоприятства от абнормното хлорно съдържание в бронхиалния секрет. Персистирането на бактерията от друга страна се обуславя от редица фактори, свързани както с микро, така и с макроорганизма: промени в гликопептидите на клетъчната стена вследствие на мутацията, даващи възможност на бактериите да се прикрепват много здраво към повърхността на клетките, възможност за образуване на биофилм, който затруднява фагоцитозата, нарушен мукоцилиарен клирънс вследствие променената реология на секретите, възпрепятстване на дейността на дефензините – белтъци с важни защитни антимикробни функции.
Една от най-забележителните и клинично значими черти на псевдомонасната инфекция, която отбелязва най-често началото на нейното хронифициране, е тенденцията тези бактерии да придобиват мукоиден фенотип. Обикновено болните от кистична фиброза се колонизират първоначално с немукоидни щамове, които в последствие се трансформират в мукоидни. Мукоидният фенотип е резултат от бактериалната продукция на един полизахарид, известен като алгинат или мукоид полизахарид. Основната негова роля се състои в защита на бактериалната клетка от действието на имунната система. Той потиска фагоцитозата на алвеоларните макрофаги и неутрофили и инхибира активирането на комплемента. Обвити от него, бактериите могат да растат под формата на биофилм, вследствие на което антибиотичните средства трудно достигат до бактериалната клетка.
Burkholderia cepacia, известна по-рано като Pseudomonas cepacia, е изолирана от храчки на болни от КФ в края на 70-те години. Този микроорганизъм е резистентен към повечето антибиотици, включително към най-активните антимикробни препарати, използвани за лечение на P. aeruginosa. Бактерията е първично резистентна към цялата аминогликозидна група и има много високи МИК за бета-лактамите поради продукция на индуцируеми бета-лактамази. Единствено цефтазидимът има известен ефект. В допълнение, B. cepacia притежава много ефикасна ефлуксна помпа за някои антибиотици.
Принципи на антибиотичната терапия на гнойните болести
Двата ключови подхода в лечението на гнойните болести са хирургичния (или нехирургичен) дренаж и антимикробната терапия. Те са тясно свързани и взаимозависими един от друг. Неуспехът да се осъществи бързо необходима хирургична интервенция и евакуация на гнойните колекции води до неуспех на антибиотичното лечение8. Антибактериалната терапия от своя страна трябва да се води агресивно, като медикаментите се назначават в максимални дози, което налага венозното им приложение. Фармакокинетичните свойства на антибиотиците са определящи за тяхната ефективност. Незадоволителните концентрации, които те постигат в гнойното огнище, както и специфичните им особености, водещи до тяхната инактивация, са основен лимитиращ момент пред антибактериалната терапия на гнойните заболявания.
Класически пример в това отношение е емпиемът. Счита се, че адекватни антибиотични нива в плевралната течност могат да се постигнат само в ранната ексудативна фаза, когато висцералната и париетална плеври са свободно подвижни и все още няма плеврални сраствания, оформящи гнойни локулации. На този етап ексудатът е все още с нисък вискозитет и сравнително малък брой левкоцити. През следващата фаза, известна като фибропурулентна, се оформят плеврални задебелявания и адхезии. Плевралната течност става вискозна, броят на гранулоцитите значително се повишава, рН спада. По този начин антибиотиците трябва да осъществяват своето действие в силно кисела среда, което значително влошава тяхната ефективност.
В хроничната фаза, когато плеврата е превърната във фиброзна тъкан и цялата течност е гнойна, много вискозна, с рН < 7.0, повечето антибиотици са неефективни. Освен това гнойното съдържимо забавя размножаването на бактериите, което допълнително затруднява действието на бактерицидните средства.
Този класически модел е напълно валиден и за останалите гнойни болести. Проникването на антибактериалните медикаменти в абсцесната кухина или разширените, изпълнени с гной бронхи е силно затруднено, ефективни бактерицидни концентрации е почти невъзможно да се постигнат, а киселото съдържимо на инфекциозното огнище влошава действието на медикаментите. Поради тези причини дренажът на гнойното сдържимо е не само задължителен, но и по-ефективният елемент от терапевтичната схема.
Принципи на антибактериалното лечение на гнойните белодробни процеси
Описаната бактериологична характеристика на гнойните процеси до голяма степен определя вида и начина на провеждане на антимикробното лечение. Поради разнообразната, най-често смесена микробна флора, то трябва да бъде максимално широкоспектърно, обикновено комбинирано. Дори карбапенемите – имипенем, меропенем, ертапенем, които покриват цялата Грам (+) и Грам (-) аеробна и анаеробна флора, поради което се прилагат под формата на монотерапия, не са ефективни срещу вътреклетъчните микроорганизми и при съмнение за инфекция с легионела, хламидия и микоплазма, те трябва да се комбинират с макролид или хинолон.
Започнато най-често емпирично, антибактериалното лечение трябва да се коригира според резултатите от микробиологичното изследване. Доказването на етиологичните причинители е много важно. От съществено значение е търсене на повторяемост на един и същ бактериален щам. По тази причина многократно микробиологично изследване на храчка, по възможност преди започване на антибактериалното лечение, е задължително. Търсенето на бактерии в гнойното съдържимо на емпиема в повечето случаи е безрезултатно поради бактериостатичното действие на ензимите от лизираните фагоцитни клетки.
Високата честота на анаеробните инфекции, от една страна, и невъзможността те да бъдат доказани, от друга, е причина емпиричната антибиотична терапия на гнойните инфекции задължително да притежава антианаеробна ефективност. Неуспехът на прилаганото лечение най-често е резултат от липсата на такава активност на повечето широко използвани в терапевтичните схеми медикаменти -аминогликозиди, макролиди, флуорохинолони, монобактами, повечето цефалоспорини.
Лечението на всяка респираторна инфекция цели пълната ерадикация на патогенния микроорганизъм и отстраняване на нейните локални и системни реакции. При хроничните белодробни болести и в частност бронхиектазната болест това обикновено е невъзможно и с антибиотичното лечение в повечето случаи се постига само потискане на колонизиращия патоген. Въпреки това антибиотиците са основното терапевтично средство в лечението на бронхиектазиите повече от 40 години.
Поради различните етиологични патогени и найчесто емпирично антибактериално лечение се предпочитат широкоспектърни антибиотични средства. Търсенето на етиологичен агент обаче е от изключителна важност с оглед провеждането на по-тясноспектърна и ефективна терапия.
Начинът на приложоение на антибиотичните седства е орален, парентерален или инхалаторен и зависи от клиничната ситуация. В случаите на обостряне, подходящо за лечение в амбулаторни условия, медикаменти на избор могат да бъдат широк кръг перорални антибиотици – амоксицилин, тетрациклини, нови макролиди, втора генерация цефалоспорини или хинолони. Продължителността на антибиотичния курс е 7-10 дни.
При по-тежки екзацербации на болестта, налагащи болнично лечение, са индицирани широкоспектърни парентерални антибиотици с ефективност срещу Грам (-) микроорганизми – аминогликозиди, антипсевдомонасни пеницилини (азлоцилин, пиперацилин) или флуорохинолон.
Честотата на антибиотичните курсове продължава да бъде тема на дебат. При хронична бронхиална инфекция някои центрове прилагат непрекъснато лечение или антибиотични схеми от няколко седмици всеки месец. Най-често препоръчваният режим е ефективно лечение 7-10 дни с последващ период без медикамент за следващите 7-10 дни. Оралните антибиотици са същите като описаните по-горе. От съществено значение е редуването им и избягване на повторение.
Въведена за лечение на КФ инхалаторната терапия на бронхиектазиите добива все по-голяма популярност. По този начин се доставят локално високи антибиотични концентрации при релативно малко системни ефекти. Най-често прилаганият медикамент в случаите на псевдомонасна колонизация е тобрамицин.9,7,11.
Дренирането на задържаните бронхиални секрети е също съществен елемент от лечението на пациенти с бронхиектазии. Постуралният дренаж, перкусионният масаж и бронхоскопските аспирации значително повишават ефективността на лечението, особено в случаите на напреднали промени и обилни секрети.
Четири медикамента или групи от медикаменти имат основно клинично значение при лечението на анаеробните бактериални инфекции. Това са нитроимидазолите (метронидазол),карбапенемите (имипенем, меропенем, ертапенем), хлорамфениколът и амоксицилинът. Към тези антибиотици от първи ред проявяват резистентност ограничен брой Грам (+) анаероби и някои щамове на B. fragilis.
С добра активност срещу анаеробните бактерии са голяма част от пеницилините, независимо, че резистентността срещу тях непрекъснато нараства6. Пеницилинът е активен само срещу Грам (+) анаеробна флора, т.к. Грам (-) е естествено резистентна към него. Анаеробните бактерии са с много добра чувствителност към широкоспектърните пеницилини – аминопеницилини (ампицилин, амоксицилин), уреидопеницилини (пиперацилин). Когато се сравнява ефективността на бета-лактамните антибиотици с тези на техните аналози в комбинираните бета-лактам/бета-лактамазен инхибитор препарати не се установява съществена разлика. Цефалоспорините, с някои изключения, са неподходящи за лечение на анаеробните инфекци. С най-голяма активност от тези антибиотици е цефокситинът (Mefoxin). Някои щамове са слабо чувствителни, но напълно резистентни се срещат рядко. Активността на цефотаксима е гранична. Цефтазидимът не е надежден и не трябва да се използва. Данните за цефтриаксона и цефоперазона са ограничени, но показват слаба активност на тези препарати. С добра ефективност са цефтизоксимът и цефотетанът. Всички анаеробни бактерии са много чувствителни на карбапенеми.
Нитроимидазолите метро-, орни-, тинидазол трябва да претърпят химична редукция, за да формират активен антибактериален агент. Тази редукция е стабилна само в анаеробни условия и бързо изчезва в присъствието на кислород. Данните за резистентността на анаеробите към метронидазол са противоречиви. Watt и Jack са установили, че всички строги анаеробни бактерии са високо чувствителни към химиотерапевтика, докато повечето микроаерофили са резистентни. Важно предимство на препарата е голямата му ефективност срещу щамовете на Bacteroides.
Клиндамицинът се използва много широко като антианаеробен медикамент, но резистентността към него постоянно се повишава. Тя се движи между 0 и 20 %. Географските различия са свързани с нивото на локална употреба. Независимо от това, заключението на повечето изследователски групи е, че по отношение на неговата антианаеробна активност той значително отстъпва на пеницилините.
Концентрациите, които постигат антибактериалните медикаменти в плевралното съдържимо при емпиема, са от решаващо значение за тяхната ефективност. Те зависят както от фазата на развитие на заболяването, така и от вида на прилагания медикамент. При сравняване пенетрацията на няколко антибиотика в инфектираната плеврална течност с най-добри фармакокинетични показатели са били пеницилинът и метронидазолът. Цефтриаксонът, ванкомицинът и клиндамицинът са показали сродни характеристики, докато гентамицинът и другите аминогликозиди са преминавали в плевралния ексудат най-лошо. Освен това пеницилинът се е задържал най-дълго, независимо от спадането на серумните му нива. По тази причина той е имал най-високо съотношение плеврална AUC/серумна AUC – 2.3, следван от метронидазола – 0.98, цефтриаксона – 0.82, клиндамицин – 0.74, ванкомицин – 0.61, гентамицин – 0.49.
При установяване на емпием антимикробната химиотерапия трябва да се назначи възможно най-рано. Беталактамите са средство на първи избор. Поради добрата им пенетрация в плевралното пространство не е необходимо въвеждането им локално. Приложението на аминогликозидите трябва да се избягва поради лошото им проникване в плевралната течност. Освен това тези антимикробни препарати се инактивират бързо от силно киселата среда на емпиемната течност, което допълнително намалява тяхната активност.
В отсъствие на позитивни микробиологични култури антибактериалната терапия на емпиема трябва да покрива вероятните микроорганизми, причинители на плевралната инфекция. В случаи на инфекции, придобити в обществото, емпиричното лечение с цефалоспорини втора генерация или аминопеницилини покрива очакваните микроорганизми като S. aureus, S. pneumoniae и H. influenzae. Всички тези бета-лактами са неустойчиви на произвежданите от повечето бактериални щамове бета-лактамази. Поради тази причина комбинираните с бета-лактамни инхибитори средства трябва да бъдат предпочитания избор.
Хинолоните също постигат високи нива в плевралния ексудат. Моксифлоксацинът (Avelox) прониква добре в експериментален плеврален емпием, което позволява постигане на високи концентрации, важно условие за осъществяване антибактериалната активност на медикаментите със зависим от концентрацията бактерициден ефект.
Антимикробното лечение на емпиеми, причинени от вътреболнични микроорганизми, трябва да е максимално широкоспектърно и да обхваща проблемни Грам (+) и Грам (–) микроорганизми. Постоперативните и травматични емпиеми изискват антистафилококово покритие. Предпочитани при лечение на нозокомиалните емпиеми трябва да бъдат антипсевдомонасните пеницилини (Ticarcillin\clavulanate, piperacillin\tazobactam), карбапенеми, цефалоспорини трета генерация.
Принципи на антибиотичната терапия при кистична фиброза
Първичният патогенетичен процес в белия дроб, засегнат от КФ, е ранната инфекция и последваща колонизация с патогенни микроорганизми. Резултатът е интензивен възпалителен отговор, персистиращ през целия живот, който води до тежки морфологични промени и бързо намаляване на белодробната функция.
Четирите главни стратегии за редуциране на белодробните увреди вследствие персистиращата инфекция при КФ са: 1. Ранно и активно антибиотично лечение. Чрез него се постигат много по-добри резултати отколкото при забавянето му и когато симптомите са станали вече добре изразени и напреднали; 2. Ерадикация на ранната псевдомонасна инфекция с инхалаторни и орални антибиотици по време на първата изолация; 3. Бързо и агресивно интравенозно антибактериално лечение на инфекциозните екзацербации; 4. Продължително инхалаторно лечение на пациентите, хронично инфектирани с P aeruginosa.
Основен принцип на лечението при КФ е правилното дозиране на прилаганите антибиотици. Антибиотичната терапия на болните с КФ е затруднена поради специфичната лекарствена фармакокинетика, вследствие на самото заболяване и поради някои особености, свързани с възрастта на пациентите.
Концентрацията, която антибактериалните средства постигат в мястото на инфекцията, в случая белия дроб, е един от определящите фактори за тяхната ефективност. Боледуващите от КФ имат повишен бъбречен клирънс, както за антибиотици, така и за други медикаменти. Тази тяхна особеност се дължи на по-висока гломерулна филтрация и нарушена тубулна функция. Клирънсът на доксициклина например е 297 % от този на нормални хора. Причините са неясни, като някои ги свързват с основното заболяване. Проучвания в тази насока са правени и с много бета-лактами, но резултатите са противоречиви. Различия се наблюдават и във фармакокинетиката на аминогликозидите. След обичайна доза техните серумни антибиотични концентрации при болни от КФ са значително по-ниски в сравнение със здрави. Обяснение се търси в увеличения тотален телесен клирънс и/или по-голям обем на разпределение на тези медикаменти. Това налага прилагането им в много по-високи дозировки от обичайните. Други причини за използване на високодозови режими са инактивирането на аминогликозидите в бронхиалните секрети, слабата им пенетрация в тях, както и високите нива, които те трябва да постигнат, за да осъществят своя концентрация-зависим бактерициден ефект. Тяхната нефро и ототоксичност от друга страна намаляват значително терапевтичната им ширина, което затруднява осъществяването на ефективна бактериална ерадикация.
Специфичните особености на бронхиалния секрет при болни от КФ, обусловени от основния дефект, са допълнителна пречка за осъществяване антибактериалното действие на антибиотичните средства. Характеристиките на секрета са особено важни за аминогликозидите, но могат да намалят активността и на бета-лактамите, които, с някои различия между отделните групи и препарати, проникват слабо в него и постигат незадоволителни концентрации.
Чернодробният лекарствен метаболизъм има също някои специфични особености при болните от КФ и е една допълнителна причина за понижени серумни антибиотични нива. В резултат на повишена активност на микрозомалните ензими в хепатоцитите клирънсът на множество медикаменти, включително антибиотици, е ускорен. Промените се свързват по-скоро с генетичния дефект, отколкото с вторични патофизиологични изменения в белия и черния дроб.
Посочените особености на основното заболяване са причина за ниски антибиотични концентрациите в серума и в мястото на инфекция, което води до незадоволителен антибиотичен ефект и възможност за развиттие на резистентност. Решението на този проблем е в увеличаване на дозировките и промяна на дозовите режими. Такъв подход обаче крие риск от по-чести токсични реакции и увеличава цената на лечението.
Когато се определя дозата на антибиотиците при КФ трябва да се вземат под внимание някои възрастови различия в тяхната фармакокинетика. Боледуващите от това заболяване са предимно деца. Докато новородените имат понижена гломерулна филтрация за беталактамните антибиотици и релативно неактивни метаболизиращи ензими, децата над 1 месец изчистват и метаболизират медикаментите много ефективно. Клирънсът на бета-лактамите, антибиотични средства, които се излъчват предимно през бъбреците, е много по-висок в детската възраст отколкото при възрастните, особено когато се изчислява на килограм тегло.
Най-често използваните антибактериални средства за лечение на хроничната белодробна инфекция и на обострянията при пациенти с КФ са бета-лактамите и аминогликозидите. Тези антибиотици са активни срещу основните етиологични патогени. За да се избегне селекцията на резистентни щамове, е необходима постоянна смяна на различните бета-лактамни средства по време на последователните антибиотични курсове. В комбинация бета-лактамите и аминогликозидите проявяват синергичен ефект. Комбинираните терапевтични режими са показали, че превъзхождат по ефикасност монотерапевтичните схеми, прилагани при болни, колонизирани с псевдомонас. Те понижават освен това риска от поява и развитие на резистентност, проблем свързан пряко с ефективността на терапията. За съжаление оптималната антибиотична комбинация при пациенти, колонизирани с В. cepacia complex, е много проблематична, понеже тези бактерии са нечувствителни към повечето познати антибиотици.
Основен принцип на антимикробната терапия при КФ е правилното дозиране на прилаганите антибиотици. Поради високия им клирънс техните дози трябва да бъдат значително завишени спрямо тези, прилагани при други заболявания. Единствено по този начин могат да се достигнат необходимите терапевтични нива в инфектираните и пълни с мукус или гной ендобронхиални пространства. Опитът е наложил и по-продължителни антибиотични курсове от 2, а често пъти 3 до 4 седмици. Изключение от това правило са някои пациенти с по-леко протичане.
Докато всички автори са единодушни за положителния ефект на антибиотиците по отношение на смъртността, повечето решения кога да се започне лечението и с какви препарати са емпирични и се основават на критерии като възраст, вид на колонизиращия микроорганизъм и тежест на белодробната екзацербация. Леките обостряния се манифестират с кашлица, най-често вследствие на вирусна инфекция на ГДП и леко намаляване на белодробната функция (ФЕО1 <10%), без промени в рентгенограмата. Такива случаи при млади пациенти, колонизирани със S. aureus или H. influenzae, се третират най-често с перорални антибиотици като амоксиклав/ клавуланат, ТМП/СМЗ и цефалексин. Средните и тежки обостряния със симптоми на засилена кашлица и експекторация, промени в рентгенографията, намаляване на дихателната функция с повече от 10 %, намален физически толеранс, температура, загуба на тегло и евентуално хемоптиза трябва да се лекуват с интравенозни антибиотици. Ако пациентите са колонизирани само със
S. aureus, най-често се изписват оксацилин, нафцилин или цефалотин като монотерапия. В случай на колонизиране едновременно със S. aureus и H. influenzae обичайното лечение е комбинирано и включва антистафилококов пеницилин и аминогликозид.
При стафилококова инфекция се използват два подхода: 1. Профилактични схеми, т.е. продължитено прилагане на антибиоицитици от момента щом този микроорганизъм се открие в храчките; 2. Лечение само в случаите на инфекциозно обостряне на болестта.
Профилактиката се състои от последователни курсове изоксазолилпеницилини и цефалоспорини първа генерация. Лечение с оксацилин 50 мг/кг/24 ч. или диклоксацилин 25 мг/кг/24 ч. се започва в момента, когато S. aureus бъде изолиран за първи път. Ако бактерията не бъде премахната след 2 – 3 лечебни курса, се назначава продължителна терапия с други антистафилококови пеницилини.
H. influenzae се изолира най-често за не повече от няколко месеца от бронхиалния секрет. Освен това в 75 % от случаите той изчезва напълно след проведен антибиотичен курс с амоксицилин 25 до 30 мг/кг/24 ч. Други терапевтични опции, които често се прилагат, са котримоксазол 30-60 мг/кг/24 ч, тетрациклини, цефалоспорини, ако е необходимо – в комбинация с рифампицин.
Наличието на Р. aeruginosa в бронхиалния секрет се съпътства с ускорено влошаване на белодробните показатели и е независим прогностичен фактор за смъртен изход. Основна цел при лечението е потискане на този микроорганизъм, дори през периодите на ремисия. Намаляване броя на бактериите в бронхиалния секрет, макар и краткотрайно, след спиране на терапията, забавя загубата на функция за известен период.
Терапевтичният подход към пациенти, инфектирани с псевдомонас, е подобен на този при другите болни – орални антибиотици в случаите на леки обостряния и интравенозни, когато са налице данни за средно тежка или тежка екзацербация. Оралните антимикробни препарати с антипсевдомонасен ефект са твърде ограничени, с изключение на хинолоните и по-специално ципрофлоксацина. Той е много подходящ за перорално приложение и поради изключително добрата му биодостъпност. Недостатък са неговите странични ефекти върху хрущялната тъкан на подрастващите и бързото развитие на резистентност. Често пъти ципрофлоксацинът се използва в комбинация с инхалаторни антибиотици като тобрамицин или колистин. Тестванията in vitro показват, че този подход е по-ефективен от монотерапията.
Началото на антипсевдомонасното антибиотично лечение е обект на дебати. В САЩ то се назначава в зависимост от обострянията. Интравенозни препарати се прилагат само в случаите на средно тежки и тежки екзацербации.
В Европа, и по-специално Дания, подходът е значително по-агресивен. При първа поява на Р. aeruginosa в храчките се провежда комбинирано инхалаторно лечение с колистин и орален ципрофлоксацин с оглед постигане на пълна ерадикация на бактерията. Когато се установи хронична колонизация, пациентите се подлагат на регулярни двуседмични антибиотични курсове през четири месеца независимо от тяхното състояние. Въпреки че се отчита повишаване на петгодишната преживяемост от 54 % на 82 %, възможностите да бъдат въведени масово тези схеми са ограничени в повечето страни във връзка със значително високата им цена Препоръчваните дозови интервали за бета-лактамите са 6-8 часа, а за аминогликозидите 8-12 часа. Прилагането на последните еднократно дневно не е удачно, т.к. Р. aeruginosa е по-слабо чувствителен на такъв режим .
Инхалаторно антибиотично лечение
Необходимостта от високи антибиотични дози, чрез които да се постигнат ефективни концентрации в бронхиалния секрет на болните от КФ, са поддържали винаги интереса към лечение на болестта с инхалаторни антибактериални средства. Основното предимство на метода са много високите антибиотични концентрации, които се получават в трахеобронхиалното дърво при липса на системни странични ефекти. Въпреки че серумните концентрации на тобрамицина след неговото инхалаторно приложение са 1/10 от тези след венозна апликация, средната пикова концентрация на антибиотика в храчките е поне 15 пъти по-голяма. Поради значителната обструкция, обаче, съществуват неясноти относно равномерното разпределение на инхалаторните медикаменти в белия дроб. Най-вероятно техните концентрации не са хомогенни и не са представителни за всички белодробни участъци.
Опити за инхалаторно приложение са правени с различни антибиотици, но единствено тобрамицинът и колимицинът са се утвърдили в клиничната практика. Тобрамицинът е най-често изписвания аминогликозид за лечение на КФ. Показани за лечение с медикамента са пациенти с КФ над 6-годишна възраст, колонизирани с псевдомонас. Те трябва да имат ФЕО1 между 35 и 75 %, и да могат да изпълняват предписания режим.
С оглед постигане на ефективни фармакодинамични параметри, в последните години е създаден за клинична употреба препаратът ТОВI -една свободна от консерванти (фенол) форма на антибиотика, с подходящ рН, предназначена за инхалаторна употреба. Тя позволява доставянето му директно до ендобронхиалното пространство в достатъчно високи концентрации при минимален риск от странични действия.
TOBI не е показан за лечение по време на инфекциозните тласъци. Прилага се в 28 дневни цикли, като се инхалира два пъти дневно по 300 мг. Статистически доказаните положителни ефекти са много. След 24-седмичен период броят на Р. aeruginosa колониите в храчката се редуцира значително. Отчита се подобряване на белодробната функция, намаляване броя на дните болничен престой, както и времето, през което се прилага парентерален антибиотик.
Гнойните болести на белия дроб се причиняват от тежки бактериални инфекции, водещи често до летален край или инвалидизация на болния. Антибиотичните средства са гръбнакът на лекарствената терапия, но без хирургичния или нехирургичен дренаж тяхната ефективност е незадоволителна или напълно липсва. Фатални заболявания в доантибиотичния период, сега срещу гнойните заболявания съществува ефективна защита, осигуряваща на пациентите добра преживяемост и качество на живот. Благодарение на агресивната антибиотична терапия, например, средната продължителност на живота на пациентите с КФ е достигнала 30 години. Познаването на най-честите етиологични причинители е важно условие за провеждането на емпирично антибактериално лечение. Етиологичната антибиотична терапия обаче е важна цел, постигането на която повишава значително нейната ефективност.
Литература
1. Alan F Barker, Leslie Cough, Stanley B Fiel et al. Tobramycin Solution for Inhalation Reduces Sputum Pseudomonas aeruginosa Density in Bronchiectasis Am. J. Respir. Crit. Care Med., Aug 2000; 162: 481.
2. Bartlett JG, Gorbach SL, Tally FP, Finegold SM. Bacteriology and treatment of primary lung abscess. Am Rev Respir Dis 1974;109:510-517
3. Bartlett JG Anaerobic bacterial infections of the lung Chest, Jun 1987; 91: 901 – 909.
4. Bartlett JG, Gorbach SL, Finegold SM. The bacteriology of aspiration pneumonia. Am J Med 1974;56 : 202-207
5. Boaz Hirshberg, Miri Sklair-Levi, Ran Nir-Paz, Liat Ben-Sira, Victor Krivoruk, Mordechai R. Kramer, MD, FCCP Factors Predicting Mortality of Patients With Lung Abscess Chest. 1999;115:746-750.
6. Diana Bilton, Noreen Henig, Brian Morrissey Addition of Inhaled Tobramycin to Ciprofloxacin for Acute Exacerbations of Pseudomonas aeruginosa Infection in Adult Bronchiectasis Chest. 2006;130:1503-1510
7. Diana Bilton, Noreen Henig, Brian Morrissey, and Mark Gotfried Addition of Inhaled Tobramycin to Ciprofloxacin for Acute Exacerbations of Pseudomonas aeruginosa Infection in Adult Bronchiectasis Chest, Nov 2006; 130: 1503 – 1510.
8. Herth F; Ernst A; Becker HD Endoscopic drainage of lung abscesses: technique and outcome.specialty, linked to Medline abstracts. Chest. 2005; 127(4);1378-81
9. Hirshberg B; Sklair-Levi M; Nir-Paz R; Ben-Sira L; Krivoruk V; Kramer MR Factors predicting mortality of patients with lung abscess. Chest. 1999; 115(3); 746-50
- Janet M.J. Hammond, Peter D. Potgieter, David Hanslo, Helen Scott, The Etiology and Antimicrobial Susceptibility Patterns of Microorganisms in Acute Community-Acquired Lung Abscess Chest, Oct 1995; 108: 937 – 941.
- Leslie A. Couch Treatment With Tobramycin Solution for Inhalation in Bronchiectasis Patients with Pseudomonas aeruginosa Chest, Sep 2001; 120: 114S – 117S
- Landay MJ, EE Christensen, LJ Bynum, and C Goodman Anaerobic pleural and pulmonary infections Am. J. Roentgenol., Feb 1980; 134: 233 – 240.
- S J McCallum, M J Gallagher, J E Corkill, C A Hart, M J Ledson, and M J Walshaw Spread of an epidemic Pseudomonas aeruginosa strain from a patient with cystic fibrosis (CF) to non-CF relatives Thorax, Jun 2002; 57: 559 – 560.
- MansharamaniN; BalachandranD; DelaneyD; ZibrakJD; SilvestriRC; KozielH Lung abscess in adults: clinical comparison of immunocompromised to non-immunocompromised patients. Respir Med. 2002; 96(3): 178-85