Затлъстяването и връзката му с промените в качествените и количествените характеристики на чревната микробиота

Брой № 4 (52) / септември 2019, Бактериални респираторни инфекции, придобити в обществото

Даниел Илиев, СБАЛДБ ЕАД, Медицински Университет, София

 

Кореспонденция: доц. д-р Даниел Илиев, дм, Университетска СБАЛДБ „Проф. Иван Митев“ ЕАД, Клиника по пулмология с отделение за интензивно лечение, 1606 София, бул. „Акад. Иван Гешов“ 11 e-mail: kpio.sbaldb@gmail.com

 

 

Затлъстяването е пандемия и състояние, засягащо милиони хора. То е с много висока социална значимост. Среща се в почти всички държави на планетата и засяга различни социални слоеве от населението. Относителният дял на индивидите с наднормено тегло и затлъстяване постоянно се увеличава в световен мащаб1.

 

Проучвания от последните две десетилетия показват, че различни механизми в сложно взаимодействие и с не напълно разбрани особености са отговорни за величината на телесната маса. Сред тях водеща е ролята на генетичните фактори и влиянието на околната среда. Различни генетични и епигенетични механизми влияят също върху натрупването на наднормена мастна тъкан2. На второ място, но с изключително важно значение, са хранителните навици. В световен мащаб значителна част от хората се хранят неправилно и обилно, прекаляват с количеството на приетата храна, приемат храна с високо калорийно съдържание, богата на моно- и дизахариди и на наситени мазнини. В същото време намалява относителният прием на баластни влакна (целулоза), а именно плодове и зеленчуци. Не бива да се забравя и фактът  , че в съвременния свят жаждата често се утолява с напитки, съдържащи захари с концентрация около и дори над 10%. Успоредно с това се понижава и двигателната активност на хората. Придвижването дори на много кратки разстояния се осъществява с превозни средства, а децата не само че спортуват малко, но и активностите им на открито рязко намаляват и все по-предпочитани са виртуалните игри на телефона, таблета или компютъра. Липсата на баланс между приетата с храната енергия, от една страна, и изразходването й, от друга, води до складирането й под формата на подкожна мастна тъкан3.

 

И все пак, важно е да се отбележи, че не всички деца, които са подложени на „хранителен стрес“ с прекомерен прием на висококалорични храни и напитки, развиват наднормено тегло и хипергликемия. Проучвания през последните години предполагат, че често индивидите с нормално и с наднормено тегло се различават и по отношение състава на тяхната интестинална флора – микробиота4.

 

Натрупват се все повече данни, че чревната микробиота (МБ) е важен фактор и звено във взаимната връзка между определени гени, някои фактори на околната среда и имунитета5. В храносмилателната система на всеки човек се съдържат огромен брой и голямо разнообразие от микроорганизми. Броят на бактериите в гастроинтестиналния тракт (ГИТ) на възрастен човек е поне 1х105. Те могат да бъдат причислени към около 1000 вида, най-често срещани са бактериите от 40 вида. Концентрацията на бактериите в съдържимото на храносмилателната система се увеличава дистално от устата – от 104 бактерии в грам луминално съдържимо в jejunum-а, през 107 в терминалния илеум до 1012 в дебелото черво. Установено е, че около 60% от фекалната маса представлява бактерии. По-голямата част от тях са грам-негативни аероби и анаероби6. Съвкупният геном на този „микробен орган“, наречен „микробиом“, превъзхожда с два порядъка (1х102) човешкия ядрен геном.

 

Състав на чревната микробиота

 

Съставът на чревната МБ включва три големи типа: Firmicutes, Bacteroidetesи Actinobacteria6. Тип Firmicutes е найразпространеният. Той съдържа около 200 вида и включва бактерии от видовете Lactobacillus, Mycoplasma, Bacillus и Clostridium. Тип Bacteroidetes е на второ място по разпространеност с около 20 вида постоянни обитатели, присъстващи в лумена на ГИТ. Там Bacteroides изпълняват важни метаболитни функции. Намаленият брой на тези бактерии води до сериозни отклонения в здравето. Тип Actinobacteria също принадлежи към доминиращите микроорганизми в ГИТ.

 

Качественият състав на микроорганизмите, населяващи храносмилателната система, се определя от много фактори. Колкото по-физиологично се отглежда едно дете, толкова по-благоприятен за здравето е съставът на чревната флора. При преминаването на новороденото през родовия канал на майката по време на естественото раждане ГИТ на детето се контаминира с подходящите „добри“ бактерии. По-нататък естествено хранените деца получават ежедневно при всяко кърмене коменсални микроорганизми. Важно е да се подчертае, че родените посредством цезарово сечение, както и изкуствено хранените деца, имат състав на чревната МБ, който се различава от този при родените по естествен механизъм и кърмените деца. В ГИТ на тези кърмачета се съдържа по-малко количество Bifidobacteria и Bacteroides, факт, който предразполага към затлъстяване. След отбиването от кърмене и преминаване от храна, богата на мазнини, каквото е майчиното мляко, към храна, богата на въглехидрати, се формира окончателно качественият състав на чревната флора5. Други фактори, които силно (и предимно негативно) могат да повлияят състава на чревната МБ, са евентуално преждевременно раждане, и в много силна степен – честота и продължителност на болничен престой и прием на антибиотици (АБ) в амбулаторни и стационарни условия. Хоспитализацията, особено в съчетание с антимикробна терапия, променя критично видовото и численото разнообразие на микроорганизмите, които населяват ГИТ5. Дори само петдневен орален антибиотичен курс променя състава на чревната МБ. За спонтанното й възстановяване без прием на пробиотици (ПБ), може да са необходими не по-малко от четири седмици, но често процесът продължава до шест месеца. За този период в червата на лекуваното с АБ дете се наблюдават намален брой микроорганизми. Понижено е микробното число на Bifidobacteria и Bacteroides, бактерии, свързани с намален риск от наднормено тегло5.

 

Микробиота и здравен статус

 

Данни от проучвания, както при животински модели, така и при хора, показват, че промяната в количеството на Bacteroides води до отклонения в здравното състояние на пациентите и може да бъде свързано с болести от групата на социално значимите. Така например намаленият брой на тези бактерии често се асоциира с наднормено тегло и със синдрома на раздразненото дебело черво. Обратно, установено е относително повишение на Bacteroides при болни от захарен диабет тип 1. Приложението на АБ и химиотерапевтици, особено на Metronidazol, Ampicillin-Sulbactam, Amoxicillinклавуланова киселина, Imipenem, Clindamycin, водят до сериозна промяна в общия брой на Bacteroides и следователно – имат значителен ефект върху количествения и качествения състав на чревната флора5.

 

От друга страна, абсолютният и относителният брой на Firmicutes също има ефект върху общия метаболизъм в организма на човека. Установено е, че при така наречената „западна диета“, при която в менюто изобилства храна, богата на лесно усвояеми въглехидрати и мазнини, не само че намалява относителното количество на Bacteroides, но се увеличава и делът на Firmicutes. Това води до повишена ефективност на извличане на хранителните вещества от чревното съдържимо. Данни от проучвания показват, че тези бактерии водят до удвояване плътността на капилярите в чревните въси, вследствие на което се усилва възможността монозахаридите от чревния лумен да бъдат абсорбирани и следователно да преминат в порталното кръвообращение и впоследствие да бъдат складирани под формата на мазнини в черния дроб и мастната тъкан. В допълнение в черния дроб и мускулите се потиска окислението на мастните киселини и те са предпазени от разграждане. Не бива да се пренебрегва и фактът, че в генома на тези бактерии се съдържат гени, кодиращи гликозидхидроксилази. Това спомага усвояването на неразградими въглехидрати – целулоза7.

 

Има много доказателства, че тези бактерии изпълняват важни биологични функции, предимно свързани с обмяната на веществата7. В последните петнадесет години се създава хипотезата за ролята на бактериите, населяващи чревния лумен, в патогенезата на затлъстяването, инсулиновата резистентност и захарния диабет тип 2, както и тяхното потенциално приложение за лечение. Експерименти с опитни гризачи показват, че чревната МБ е отговорна за регулиране на енергийния баланс, а именно – способност за извличане на енергия от храната, складиране на енергията под формата на триглицериди и изразходването на енергията посредством окислението на мастните киселини7. По този начин чревната микрофлора участва като посредник в развитието на затлъстяване, причинено от свръхприем на калории, инсулинова резистентност и захарен диабет тип 2.

 

Все още е трудно със сигурност да се определи дали при индивиди с наднормено тегло промененият количествен и качествен състав на чревната МБ е причина за или последица от затлъстяването. При експерименти с гризачи е показано, че трансплантацията на чревни бактерии от опитни животни с наднормено тегло на такива с нормална телесна маса води до повишено извличане на хранителните вещества в организмите-гостоприемници8. При тези животни се наблюдава значително увеличение на телесната маса и развитие на инсулинова резистентност. Изследвания при хора са показали, че при дванадесет души с наднормено тегло се наблюдава статистически значимо понижение броя на Bacteroidetes и повишение на Firmicutes в дисталните отдели на ГИТ в сравнение с чревната микрофлора на индивиди с телесна маса в границите на нормата9. Все пак окончателни заключения трудно могат да бъдат направени при хора, предвид факта, че те, за разлика от експерименталните животни, имат различен стил на живот и трудно могат да бъдат поставени при стандартизирани условия10.

 

Механизми на влияние

 

Механизмите, които свързват чревната МБ със затлъстяването, инсулиновата резистентност и захарния диабет тип 2, са сложни и многопластови. Дискутираната вече повишена способност на организма да извлича с повишена ефективност хранителните вещества от чревното съдържимо заема ключово място в патогенезата на наднорменото тегло и на връзката му с променения количествен и качествен състав на чревната МБ.

 

На второ място би следвало да се вземе предвид и известният факт, че затлъстяването е свързано с хронично възпаление, а развитието на инсулинова резистентност – с възпаление на мастната тъкан11. Възпалението се дължи на слабо изразената, но постоянна ендотоксинемия. При опитни мишки е установено, че приемът на богата на мазнини храна води до активирането на Купферовите (макрофагеални) клетки в черния дроб. Това от своя страна води до развитието на чернодробна инсулинова резистентност и нарушен глюкозен толеранс.

 

Има тясна взаимна връзка между обменните процеси в организма и имунния отговор, особено вродения имунитет. Налице са данни, че в основата на възпалението при затлъстяване стоят липополизахаридите, които са съставна част от клетъчната стена на грамотрицателните бактерии12. Тези липополизахариди могат да дадат началото на възпалителен процес, свързвайки се с рецепторите, разположени по повърхността на клетките на имунния отговор. Проучвания с експериментални мишки показват, че промяната в състава на чревната МБ по посока затлъстяване (намаляване на относителния дял на бифидобактериите) води до дву- или трикратно увеличение нивото на циркулиращите липополизахариди, феномен, наречен от откривателите му „метаболитна ендотоксинемия“13. Важно е да се отбележи, че стойностите на липополизахаридите в тези случаи, макар и увеличени, са много по-ниски, отколкото при токсичен шок синдром. Връзката между хроничното възпаление и склонността към затлъстяване е установена и в експериментални условия, при които подкожното приложение на липополизахариди при опитни животни води до метаболитните отклонения, характерни за метаболитния синдром, именно – инсулинова резистентност и последващо развитие на захарен диабет14. При подобни наблюдения върху хора са установени аналогични зависимости между нивото на липополизахаридите при индивиди със затлъстяване, ендотоксинемията и склонността към развитие на инсулинова резистентност. Доказано е, че различните видове храни имат различен ефект по отношение производството на ендотоксини. Богатата на лесно усвояеми въглехидрати и наситени мазнини храна има много по-силен провъзпалителен ефект. Взети в цялост, тези данни подкрепят схващането, че ендотоксинемията вероятно играе ключова роля в патогенезата на причинната връзка между наднорменото тегло и хроничното възпаление5.

 

На трето място сред механизмите, свързващи чревната МБ и наднорменото тегло, са способността на Lactobacilli и Bifidobacteria от свободна линолова киселина да синтезират биоактивни изомери на линолова киселина. Тези изомери притежават противодиабетни, противоатеросклеротични, имуномодулаторни свойства и спомагат за намаляване на телесната маса15.

 

И накрая, сред известните възможни ефекти на бактериите в ГИТ върху контрола на телесната маса, са свойствата на чревната МБ да синтезира големи количества гликозидхидроксилази. Тези ензими разграждат дълговерижните въглехидрати с растителен произход до монозахариди и късоверижни мастни киселини – ацетат, пропионат и бутират. Тези киселини, от една страна, са важен източник на енергия за синтез на липиди. От друга страна, те се свързват с рецептори на чревни ентероендокринни клетки. Стимулирани, тези клетки секретират протеин, наречен PYY, който потиска чревния мотилитет и забавя ентералния пасаж, благоприятствайки по този начин абсорбцията на хранителни вещества16.

 

Манипулиране на МБ

 

Манипулирането на чревната МБ навлиза масово в медицинската практика. Прилагат се ПБ (живи бактерии, въвеждани през устата, в количества, достатъчни да колонизират дебелото черво) и пребиотици (неразградими въглехидрати като инулин, които при ферментацията си под въздействието на чревната МБ в дебелото черво благоприятстват растежа на полезните коменсални микроорганизми като Bifidobacterium и Lactobacillus).

 

Проведени са рандомизирани контролирани проучвания при хора относно благоприятния ефект на чревната МБ върху телесната маса. Първоначалните резултати са изключително окуражаващи17. Приложението на ПБ е несъмнено една безопасна алтернатива и допълнение към конвенционалното лечение. Предстои да бъде установен дълготрайният ефект на тези препарати относно екологията на чревната МБ18.

 

Не бива да се пренебрегва фактът, че повечето от биологичните ефекти на ПБ са видово обусловени. Различните пробиотични бактерии могат да упражняват понякога противоположни противовъзпалителни или стимулиращи възпалението ефекти. Тези данни подчертават необходимостта от по-нататъшни проучвания относно молекулните механизми, стоящи в основата на взаимодействията, както между микроорганизмите и макроорганизма, така и между самите бактерии19. Нещо повече, необходимо е в бъдеще да бъде търсен индивидуален подход при приложението на ПБ, тъй като очевидно различните човешки индивиди имат уникални биологични особености, съответно нуждите им от приложение на орални ПБ не са еднакви.

 

Послания за клиничната практика

 

1. Затлъстяването, както в детската, така и в зрялата възраст, е социално-значимо заболяване, свързано с много голяма болестност и смъртност от неговите усложнения.

 

2. Възпитаването на здравословен начин на живот в най-широкия смисъл на това понятие, включващо естествено хранене с адекватна продължителност, правилен хранителен режим с избягване на прехранване, особено с олиго- и дизахариди и наситени мазнини, е важна предпоставка за осигуряване на подходяща чревна микрофлора. Всичко това има положителен ефект върху цялостната обмяна на веществата в организма.

 

3. Важен е изводът, че нутритивната стойност на храната е относителна и може да бъде повлияна от метаболитната активност на микробиотата. От друга страна, приемът на неправилната храна още в най-ранните периоди на детството може да доведе до развитието на неподходящи чревни бактерии и да благоприятства настъпването и затвърждаването на тенденция към наднормено тегло.

 

4. Прекомерното, безконтролно и необосновано от клинична и микробиологична гледна точка приложение на антибиотици в детската възраст води до много нежелани ятрогенни последствия. Едно от тях може да бъде и промяна в състава на нормалната чревна флора и лош контрол на телесната маса. Препоръките в тази насока могат да бъдат поне две – разумно, клинично обосновано използване на антибиотици и приложението на пробиотични препарати по време на и след приключване на антибиотичната терапия. Спазването на тези правила би имало много положителни последици, една от които е да се поддържа нормална телесна маса.

 

Литература:

 

1. Hill JO, Wyatt HR, Reed GW, Peters JC. Obesity and the environment: where do we go from here? Science. 2003299(5608):853-855.

 

2. Bell CG. The Epigenomic Analysis of Human Obesity. Obesity (Silver Spring). 2017 25(9):1471-1481.

 

3. DiBaise JK, Zhang H, Crowell MD,et al. Gut microbiota and its possible relationshipwith obesity. Mayo Clin Proc. 200883(4):460-469.

 

4. Tsukumo DM, Carvalho BM, Carvalho Filho MA, et al. Translational research into gut microbiota: new horizons on obesity treatment: updated 2014. Arch Endocrinol Metab. 2015 59(2):154-160.

 

5. Musso G, Gambino R, Cassader M. Obesity, diabetes, and gut microbiota: the hygiene hypothesis expanded? Diabetes Care. 2010 33(10): 2277-2284.

 

6. Zoetendal EG, Vaughan EE, de Vos WM. A microbial world within us. Mol Microbiol 200659: 1639–1650.

 

7. Backhed F, Ding H, Wang T, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A 2004101: 15718– 15723.

 

8. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006444:1027–1031.

 

9. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, et al. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity. Nature 2006444:1022–1023.

 

10. Duncan SH, Lobley GE, Holtrop G, et al. Human colonic microbiota associated with diet, obesity and weight loss. Int J Obes 2008 32:1720–1724.

 

11. Stolarczyk E. Adipose tissue inflammation in obesity: a metabolic or immune response? Curr Opin Pharmacol. 2017 37:35-40.

 

12. Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, et al. TLR4 links innate immunityand fatty acid–induced insulin resistance. J Clin Invest 2006116:3015–3025.

 

13. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesityand insulin resistance. Diabetes 200756:1761–1772.

 

14. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, et al. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 200857:1470–1481.

 

15. Terpstra AH. Effect of conjugated linoleic acid on body composition and plasma lipids in humans: an overview of the literature. Am J Clin Nutr 200479: 352–361.

 

16. Samuel BS, Shaito A, Motoike T, et al. Effects of the gut microbiotaon host adiposity are modulated by theshort-chain fatty-acid binding G proteincoupledreceptor, Gpr41. Proc Natl Acad Sci U S A 2008105:16767– 16772.

 

17. Nilsson AC, Ostman EM, Holst JJ, et al. Including indigestible carbohydratesin the evening meal of healthy subjectsimproves glucose tolerance, lowers inflammatorymarkers, and increases satietyafter a subsequent standardized breakfast. J Nutr 2008138:732–739.

 

18. Allen SJ, Jordan S, Storey M, et al. Dietary supplementationwith lactobacilli and bifidobacteriais well tolerated and not associated withadverse events during late pregnancy andearly infancy. J Nutr 2010140:483–488.

 

19. Garrett WS, Gordon JI, Glimcher LH. Homeostasis and inflammation in the intestine. Cell 2010140:859–870.


 

Вашият коментар