Петър Чипев; Кореспонденция: Д-р Петър Чипев, petyr.chipev@abv.bg
Малко художници ме привличат така силно, както Егон Шиле. Дали рисува жена, момиче или мъж, автопортрет, природен пейзаж, град или цвете, той изтрива всичко фалшиво и повърхностно от тях. Оставя само разкривена формата, вибрираща в два-три цвята. Тя възбужда в зрителя страх и еротизъм. Произведението е истинско откровение на автора. Аз потъвам в Егон Шиле като в автоеротична асфиксия. Когато гледам „Любовен акт” с лицата на любовниците като маски от дърво, вплетени в прегръдката на дългите си Егонови пръсти сякаш в пантомима, без да се докосват, аз се чувствам на безопасно разстояние от смъртта.
За първи път бях на изложба на Егон Шиле в Музея за изящни изкуства в Будапеща преди 5 години. Картините му бяха разположени в подземието на музея в тъмна зала с черни стени. Интимността, която бе създал куратора на изложбата усили многократно усещането, което предизвикват произведенията на Шиле в мен. Макар и лишени от интимност в просторните светли зали с многобройни посетители на Музея Леополд във Виена аз пак изпитах същото. Изложбата по повод 100 годишнината от смъртта на Шиле разшири допълнително моите перспективи в усещането ми за неговото изкуство.
С посещението ми на музея, Сградата на Сецесиона и апартамента на Зигмунд Фройд моят престой в една от най-големите културни столици на Европа нямаше да бъде пълен, ако не бях посетил и един медицински форум. Читателят се сеща без нужда от жокер, че всъщност именно този медицински форум бе претекстът за кратката ми визита във Виена. В по-долните редове ще ви запозная с наученото и видяното на това събитие.
Как да четем рандомизирани контролирани проучвания?
Когато говорим за проучвания, ние говорим за статистика. Когато говорим за статистика, все по-често в съзнанието ни изплува името на Samy Suissa. Във Виена канадският инквизитор на клинични проучвания извика за пореден път „Царят е гол!”. В своята лекция за предизвикателствата при четенето на рандомизирани контролирани проучвания (РКП) той ни обърна внимание на някои тънкости, които твърде леко се пропускат, когато в ръцете ни попадне нова и актуална информация по определен фармацевтичен проблем.
За да не чете „като дявола евангелието”, според Suissa, читателят трябва да си задава четири въпроса, когато попадне на РКП:
1. Какъв е въпросът на проучването?
2. Трябва ли въобще да се прави проучване с такъв въпрос?
3. Завършено ли е проследяването на пациентите?
4. Какви са характеристиките на проучваната популация?
В проучването TORCH на Peter Calverley се изказва хипотезата, че комбинацията от дългодействащ бетаагонист (ДДБА) Salmeterol и инхалаторен кортикостероид (ИКС) Fluticasone propionate намалява смъртността при ХОББ повече от т.нар. „обичайни грижи за пациента” (“usual care”)1. В методите на проучването обаче читателят намира контролна група на плацебо. Логичният въпрос на Suissa е „Откога плацебото е обичайна грижа за пациента?”. В това РКП средствата за тестване на научната хипотеза отговарят на съвсем друг въпрос. Освен това повече от 60% от пациентите в него спират своите „обичайни грижи”, т.е. вече назначено поддържащо лечение за ХОББ, за да преминат на плацебо. Е, разбира се, че оставени без своята терапия те ще се влошат по-бързо.
В дизайна на SUMMIT се наблюдава същата грешка.
Сравнявайки преживяемостта при пациенти с ХОББ и висок сърдечно-съдов риск на комбинация Fluticasone furoate/ Vilanterol и плацебо, Vestbo и съавторите му спират поддържащото лечение на повече от 50% от пациентите2.
Трябва ли въобще да се прави проучване с такъв въпрос?
В UPLIFT Tashkin тества следната хипотеза: „Дали Tiotropium ще намали количествения спад на ФЕО1 при пациенти с ХОББ, на които е разрешено да продължат обичайната си терапия, с условието в нея да няма друг дългодействащ антихолинергик (ДДАХ)? Ние тествахме дълготрайните ефекти на терапията с Tiotropium върху клинично значимите резултати: свързаното със здравето качество на живот, свързаните с екзацербации (ЕКЦ) хоспитализации и смъртността”. На практика всички пациенти в проучването са на терапия и така ефектът на Tiotropium не се сравнява с ефекта на плацебо, както е заложено в проучването – сравнението е между монотерапия, двойна и тройна комбинация3.
Завършено ли е проследяването на пациентите?
Както отбеляза Samy Suissa, проследяването на пациентите приключва след спиране на проучвания медикамент. ЕКЦ, които се появяват непосредствено след спирането му, не се регистрират в проучването. Suissa дава пример с едно проучване от 2007 год., което изследва честотата на ЕКЦ в две групи пациенти – на лечение с Tiotropium и плацебо4. След спиране на плацебо в края на проучването честотата на ЕКЦ в тази група се е повишила 10 пъти. Но нямаме отговор защо?
Една от основните теми в критичната презентация на Samy Suissa бяха проучванията на т.нар. „тройна терапия”. TRIBUTE сравнява честотата на ЕКЦ при пациенти на ИКС/ДДБА/ДДАХ и такива на ДДБА/ДДАХ5. IMPACT сравнява честотата на ЕКЦ при пациенти на инхалаторна терапия с ИКС/ДДБА/ДДАХ и такива на ДДБА/ДДАХ или ИКС/ДДБА6. И в двете проучвания изключващият критерий „бронхиална астма” е формулиран по следния начин: „Липса на текуща диагноза астма с преценена от лекаря нужда за инхалаторна или перорална кортикотерапия”. Ако пациентите нямат „текуща” астма, имали ли са такава в миналото? Ако лекарят не преценя, че пациентът има нужда от кортикотерапия за своята астма, включен ли е той в проучването? Колко пациенти с астма са включени в тези проучвания?
Ефектът от добавянето на ДДАХ към комбинирана терапия на ИКС/ДДБА е отдавна проучен в UPLIFT. По тази причина според Suissa няма много смисъл от IMPACT. Въпросът в TRIBUTE пък е погрешно зададен, тъй като заключението отговаря по-скоро на това дали добавянето на ИКС към комбинацията ДДБА/ДДАХ има ефект върху ЕКЦ при пациенти с ХОББ. Освен това близо 65% от пациентите в проучването са били на ИКС поне 2 месеца, преди да бъдат включени.
Обострената ХОББ – мрачна поезия без думи
В днешно време лекарят се сблъсква с голямо изобилие от лектори, когато посещава научни събития, за да обогатява своите теоретични познания. На някои събития дори броят на лекторите далеч надвишава броя на обикновените слушатели. В това множество от самозванци талантът блести със страшна сила. Такъв талант изгря в очите ми в лицето на Sarah Jarvis. Макар и общопрактикуващите лекари в България и по света да носят срамната слава на прости администратори със скромни лечебни свойства, това лондонско GP бе нещо различно. Продукт на Oxford и BBC, нейните ораторски и актьорки качества плениха аудиторията и я изпратиха с изобилие от аплаузи.
„Докато разходката на болния с ХОББ е изкачване на планински връх, неговата ЕКЦ е пропадане в бездна. От MMRC 1 до 4 светът на болния с ХОББ се свива до размерите на стая с четири стени и прозорец.” Рецитирайки своята мрачна поезия, Dr. Jarvis ни демонстрира и своите нестандартни прийоми за обучение на млади общопрактикуващи лекари, изисквайки от тях да се изкачват и да слизат многократно по стъпалата на стълбището към кабинета й преди да им даде турбината и мундщука и да ги накара да направят спирометрия като истински хобаджии.
Във Великобритания легловата база на болниците е 3 пъти по-малка от тази в Източна Европа. По тази причина ЕКЦ на ХОББ рядко се хоспитализират. На острова 1 от 8 хоспитализации е поради ХОББ. Болните от тази болест изразходват 900 милиона паунда на Великобритания всяка година. По тази причина там пушачите преминават профилактична спирометрия още на 35 годишна възраст.
Еднакви ли са всички екзацербации на ХОББ?
Предвид присъствието ми на форум в столицата на Австрия, явно нямаше как да мина метър, без да чуя няколко думи от туземеца Valipour. Arschang, както го наричат приятелите му, изнесе презентация на тема „Фенотипи при екзацербациите на ХОББ”. В нея ставаше въпрос за онази група от пациенти с ХОББ, които в литературата наричат „чести екзацербатори”. Честият екзацербатор не е просто евтина клинична пътека. Той е човек и вероятно е притежател на фенотип. Със серия от клинични случаи от своята практика Arschang Valipour се опита да ни покаже, че не всичко, което е кръстено ХОББ, по начало се повлиява добре от венозни кортикостероиди. Когато болните с ХОББ се връщат отново и отново като герои от „Нощта на живите мъртви” на Джордж Ромеро, една стъпка встрани с провеждане на компютърна томография или други допълнителни изследвания може да ни покаже причината. А причината често са бронхиектазии, застойна сърдечна недостатъчност, емфизем или фиброза – коморбидности, които изискват различен подход.
Моето предположение, отправено като въпрос към Arschang Valipour, бе, че именно инсуфициентната дефиниция на ЕКЦ в GOLD е причината за тези чести разминавания в клиничния подход на лекарите. Определение, базирано изцяло на симптоми, които могат да бъдат изява на толкова много и различни болести не може да доведе до друго, освен до грешки и свободни интерпретации. „Абсолютно съм съгласен с вас”, отговори Arschang. „Имаме нужда от специфичен биомаркер, който да бъде включен в тази дефиниция, но още не сме открили такъв.”
Противовъзпалителни препарати при ХОББ
Възпалението е едновременно „крайъгълен камък” и „препъни камък” в борбата ни с ХОББ. Тази толкова яростно разисквана тема бе дадена в ръцете на испанския тореадор Marc Miravitlles. Тя по традиция започна и завърши със свещеното трибуквие, което винаги разбунва духовете – „ИКС”. Инхалаторните кортикостероиди са за борба с еозинофилното възпаление. Това се вменява масово вече на всички будни пулмолози, посещаващи научни срещи. ИКС повишават бактериалния товар и риска за пневмонии. Те са показани само при пациенти с високи еозинофили. Но колко високи и къде – в кръв или храчка?
Каква стойност на еозинофилите в кръвта можем да приемем като минимално допустима, преди да включим ИКС към терапията? Някои дават стойности >2%, други >4%. Мнението на Miravitlles, базирано на проучванията до момента е, че няма точна граница. Колкото повече, толкова по-добър ефект от ИКС.
Други противовъзпалителни препарати с потенциален ефект при ХОББ са Roflumilast, муколитиците и макролидите. Roflumilast се коментира кратко в контекста на проучването REACT7. За муколитиците изглежда все още има недостатъчно убедителни данни. На тях се приписва директен антиоксидантен ефект. Високите дози N-acetylcysteine в продължение на няколко месеца може да има положителен ефект върху възпалението в дихателните пътища.
Противовъзпалителният ефект на макролидите е известен вече на всеки пулмолог. Имат ли те обаче „почва” при ХОББ? В проучванията до момента са включвани твърде хетерогенни групи пациенти. В COLUMBUS са включени под 40% пациенти с ЕКЦ на ХОББ8. Според Miravitlles макролидите имат място в лечението на потежките пациенти. Препоръчителната схема на лечение с Azithromycin според него е по 500 мг три пъти седмично. Алтернатива на макролидите се явяват хинолоните и небулизираният Colistin. Петдневни курсове с Moxifloxacin в продължение на 8 седмици е курс, тестван като метод за понижаване на бактериалния товар в дихателните пътища. За небулизирания Colistin още няма достатъчно проучвания, но високата цена би представлявала проблем за широкото му приложение в практиката.
Marc Miravitlles коментира и потенциалната роля на биологичното лечение при ХОББ. Benzalizumab и Mepоlizumab са препарати, които биха имали ефект, но (отново), найвече при предоминращо еозинофилно възпаление.
Der Zeit ihre Kunst. Der Kunst ihre Freiheit
„Всяко време има своето изкуство. Всяко изкуство има своята свобода.” Това са думите, изписани на входа на Сградата на Сецесиона във Виена. За младите югендщил артисти изваждането на изкуството извън академичните рамки е било религия. Ако медицината наистина има нещо общо с изкуството, възможно ли е тя да излезе от академичните си рамки? Всеки теоретик на ХОББ, който коментира препоръките на GOLD, обича да завършва лекциите си със съвета да не следваме сляпо научните догми. Но инхалаторът не е четка и медикаментът в него не е боя, с която можем да изкривяваме чертите на болестта, както си поискаме. При ХОББ тези ограничения са дори още по-рестриктивни.
„Всичко е жива смърт” е казал Егон Шиле.
Гледайки отблизо малкото платно на неговата „Мъртва майка”, аз се изпълвам със скептицизъм. Вероятно е трудно постоянно да се взираш в мрака и да оцелееш повече от 28 години. На толкова умира гениалният художник. Характерът прозира от многобройните му автопортрети. Сексуалната енергия на голите му женски модели смущава и днес непокварените посетители на неговите изложби в най-големите музеи и галерии в света. Страстта угасва в мрачните му къщи и пейзажи и остава траен спомен на всеки, който съзнателно или не е бил в контакт с тях.
Литература:
1. Calverley P, Anderson J, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 2007; 356(8):775-89.
2. Vestbo J, Anderson J, Brook R, et al. Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a double-blind randomised controlled trial. Lancet, 2016; 387:1817–26.
3. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 2008; 359(15):1543-54.
4. Powrie D, Wilkinson T, Donaldson G, et al. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and exacerbations in COPD. N Engl J Med, 2008; 359(15):1543-54.
5. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet, 2018; 391(10125):1076-1084.
6. Lipson D, Barnhart F, Brealey N, et al. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. N Engl J Med, 2018; 378:1671-1680.
7. Martinez F, Calverley P, Goehring U, et al. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomized controlled trial. Lancet, 2015; 385(9971): 857-66.
8. Uzun S, Djamin R, Kluytmans J, et al. Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet Respir Med, 2014; 2(5): 361-8