Тютюнопушене и белодробен рак? Едно зловещо танго…

Брой № 3 (19) / септември 2012, Болести на белия дроб, причинени от тютюнопушене

„Г-да, вече можете да пушите!“

(думи на крал Едуард VII, след смъртта
на майка му, кралица Виктория)

 

През 2000 г. в света от рак на белия дроб са се разболели 1.2 милиона души, а през 2008 г. – 1.5 милиона1,2. Каква е причината? Една от малкото известни и предотвратими причини е тютюнопушенето (ТТП), с достатъчно доказателства за канцерогенността му при хора3.

Още през 50-те години на миналия век е установена връзката между тютюнопушенето и белодробния карцином (БК)4. От тогава тютюнопушенето, като причина за развитие на рак, е обект на изследване от IARC (Международната агенция за изследване на рака)3, 5, 6, 7.

По света се използват различни видове тютюневи продукти – цигари (фабрично произведени, ръчно свити, с и без филтър, ароматизирани), пури, лули, тютюневи продукти за дъвчене, водни лули (т.нар. наргилета)3. Проведените проучвания показват, че употребата на тези продукти причинява освен белодробен карцином, така и карциноми на други органи, като например на устната кухина, на пикочния мехур, дебелото черво, хранопровода и други3. В своите доклади IARC анализира факторите, отговорни за това:

химичен състав на дима;

вид на тютюна;

продължителност и интензивност на тю­тю­но­пушенето;

влияние на спирането на тютюнопушенето върху риска за развитие на белодробен карцином.

Освен това се изследва връзката между тютюнопушенето и хистологичния вид на белодробния рак3.

Химичен състав на дима

Един кубичен сантиметър цигарен дим от основния поток (димът, излизащ от края на цигарата, който пушачът захапва) съдържа 4 х 109 частици със среден диаметър около 0,2 µm3,8. Размерът на частиците се увеличава с остаряването на дима.

Приблизителният химичен състав на основния поток дим е8:

азот – 58%;

кислород – 12%;

въглероден диоксид – 13%;

въглероден оксид – 3,5%;

водород, аргон – 0,5%;

вода – 1%;

летливи органични съставки – 5%;

твърди частици – 8%.

Катранът в цигарения дим представлява общото количество твърди частици без никотина и водата3. Изброените химични съставки на тютюневия дим са свързани в повече от 5300 химични съединения. Основните класове съединения са: неутрални газове, въглеродни и азотни окиси, амиди, имиди, лактами, карбоксилни киселини, лактони, естери, алдехиди, кетони, алкохоли, амини, феноли, N-нитрозамини, N-хетероциклични съединения, алифатни хидрокарбони, моно- и полициклични ароматни хидрокарбони (РАН), нитрили, анхидриди, въглехидрати, етери, азотни съединения и метали3,9.

Основният алкалоид в тютюневия дим е никотинът, на когото се дължи пристрастяването3,10. Той, както и алкалоидите му (норникотин, анатабин, анабазин), не се считат за карциногени, но те се придружават от карциногени при всяко дръпване от цигарата3. Така например никотинът, NNK (4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон) и NNN (N-нитрозонорникотин) се свързват с никотиновите и други клетъчни рецептори, което активира серин/треониновите кинази Akt (протеин киназа В) и протеин киназа А, водещи до промени в клетката. Никотинът и NNK повишават експресията на Survivin, който е инхибитор на апоптозата на нормалните човешки бронхиални епителни клетки3,11. Матрична РНК за Survivin е открита в четкови биопсии от бронхиална лигавица на тежки пушачи3,11. Тези ефекти причиняват потискане на апоптозата, стимулиране на ангиогенезата и трансформацията на клетките12,13. По тези причини Schuller заключава, че макар и да не е карциноген, никотинът стимулира карциногенезата14.

В тютюневия дим се съдържат над 70 карциногена6. Шестнайсет от тях – бензо(а)пирен, NNK, NNN, 2-нафтиламин, 4-аминобифенил, формалдехид, 1,3-бутадиен, бензен, винилхлорид, етиленов оксид, арсений, берилий, никел, хром, кадмий, полоний-210 – са класифицирани като карциногенни за хората (група 1)9. Според Hecht РАН, тютюн-специфичните N-нитрозамини, ароматните амини, алдехидите и някои летливи ароматни съединения вероятно допринасят в значителна степен за карциногенната активност на тютюневия дим3,15. Карциногенната активност на РАН и ароматните амини е установена още в началото на ХХ век6.

Вид на тютюна

През втората половина на ХХ век са въведени т.нар. смесени тютюни (blended tobacco) и цигарите с филтър, с което се е променило никотиновото и катрановото съдържание в дима. Истинското влияние на тези промени върху индивидуалната експозиция на карциногени трудно може да се оцени заради силно увеличеното количество на тютюн-специфични нитрозамини в смесените тютюни и променените навици на пушачите, целящи доставяне на желаната доза никотин. Освен това, повечето пушачи използват различни тютюневи продук­ти в различни периоди от живота си. Резултатите от проведени проучвания показват, че съотношението на рисковете за развитие на белодробен рак се повишава при употребата на тъмни спрямо светли тютюни6.

Вид на цигарите. Влияние на катрана

В доклада на експертите от IARC от 1986 г., въз основа на проведените проучвания се заключава, че продължителната употреба на цигари с високо съдържание на катран (над 22 мг), както и на безфилтърни цигари, се свързва с повишен риск за развитие на белодробен карцином8. Седем проучвания, проведени от 60-те години до края на ХХ век, показват същите данни6,16-22. Още през 1989 г. Stellman&Garfinkel показват до 50% намаление на риска за развитие на карцином вследствие употребата на цигари с ниско съдържание на катран (до 15 мг)23. Kuller et al., през 1991 съобщават за 14% намаление на риска24. Недостатък на проучванията, сравняващи цигарите с ниско и високо съдържание на катран, е, че не могат да се контролират навиците на пушачите да сменят вида на предпочитаните от тях цигари6. В доклада на IARC от 2004 г. се посочва, че е трудно да се оцени влиянието на съдържанието на катран върху риска за развитие на белодробен рак заради завишаването на тютюн-специфичните нитрозамини в цигарите, което се наблюдава след нарасналата употреба на смесени тютюни6. Въпреки това се отчита фактът, че промените в състава на цигарите след 50-те години на ХХ век са намалили риска за развитие на белодробен карцином, свързан с тютюнопушенето3. Harris et al. (2004 г.) посочват, че независимо от съдържанието на катран, пушачите имат по-висок риск за развитие на белодробен карцином, сравнено с непушачите25.

Продължителност и интензивност на тютюнопушенето

Най-важният параметър, повлияващ риска за развитие на белодробен карцином при пушачите, е продължителността на редовното пушене, като рискът нараства и с количеството изпушени цигари дневно6. Продължителността се определя от възрастта на започване на тютюнопушенето и възрастта на пушача към момента или на която е спрял цигарите. Тези параметри се измерват най-добре в епидемиологични проучвания. Интензитетът на пушенето се влияе както от броя на изпушените за ден цигари, така и от дълбочината на инхалиране на дима, броя на дръпванията от цигарата, продължителността на задържането на дима в белия дроб. Недооценяване на интензитета може да настъпи при повишаване на броя на цигарите, използвани от един пушач за набавяне на необходимото му количество никотин или при увеличаване на броя на дръпвания­та от една цигара6. Изследване на ACS (American Cancer Society) за периода 1982-1988 г. е показало 30-кратно нарастване на смъртността от белодробен карцином в интервала от 45-49 до 75-79-годишна възраст сред мъжете и жените, съобщили, че пушат от 20 до 40 цигари дневно към момента на включване в изследването6. През 1984 г. Peto&Doll показват критичната връзка между продължителността на пушенето и риска за развитие на белодробен карцином въз основа на 20-годишен период на наблюдение в проучването на британски лекари (British Doctors Study)26. Още през 1976 г. същите автори установяват, че заболеваемостта от белодробен карцином нараства 100-кратно при мъже с 45-годишен пушачески стаж, сравнено с мъже с 15-годишен пушачески стаж6. 100-кратно увеличение е наблюдавано и при умерените (пушещи между 10 и 20 цигари дневно), и при тежките (пушещи между 21 и 39 цигари дневно) пушачи6.

Kahn (1966 г.) показва, че пушачи, започнали употребата на цигари в ранна възраст, имат по-висока за възрастта си смъртност от белодробен карцином6,27. В доклада на IARC от 2009 г. се подчертава влиянието на продължителността и интензитета на тютюнопушенето върху нарастването на риска за развитие на белодробен карцином3. Така например Flanders et al. през 2003 г. показват, че продължителната употреба на цигари е по-силен предсказващ фактор за смъртност от белодробен карцином, сравнено с интензивността на тютюнопушенето28.

Спиране на тютюнопушенето

В няколко проучвания е изследван ефектът на спирането на тютюнопушенето върху относителния риск за развитие на белодробен карцином. В много от изследванията е установен значим спад на този риск, като той е еднакъв за леките (под 20 цигари дневно), умерените и тежките пушачи от двата пола, независимо дали са употребявали фабрично произведени или саморъчно свити цигари. Спадът на риска е бил отчетен в периода на първите 1 до 4 години от спирането на тютюнопушенето, като с нарастването във времето на този период е нараствала и степента на спада6.

Тютюнопушене и хистологичен вид на карцинома

Основните хистологични видове белодробен карцином са плоскоклетъчният карцином, аденокарциномът, едроклетъчният карцином и дребноклетъчният карцином6. Doll et al. (1957 г.) и Kreyberg (1962 г.) откриват слаба или липса на връзка между тютюнопушенето и аденокарцинома29,30. При по-скорошни проучвания се установяват статистически значима асоциация и причинно-следствена връзка между експозицията на тютюнев дим и развитието на всеки от гореизброените хистологични видове Ббелодробен карцином, като тази зависимост е по-слаба при аденокарцинома6.

В първите няколко десетилетия на пушаческата епидемия най-висока е била честотата на плоскоклетъчния карцином, следвана от тази на дребноклетъчния. В САЩ през периода 1973-1987 г. честотата на аденокарцинома стабилно нараства и след 1987 г. измества плоскоклетъчния карцином по честота31. Подобни резултати са отчетени както в Азия, така и в Европа32-35. Анализ от проследяването на две големи проспективни кохорти от пациенти от проучвания на ACS, започнали съответно през 1960 и 1980 г., направен от Thun&Heath (1997 г.), показва засилване на асоциацията между тютюнопушенето и аденокарцинома36. Обясненията за тези факти са две:

нарасналите възможности за откриване на периферни лезии в белия дроб;

промяната в състава на цигарите – с въвеждането на филтърните цигари след 50-те години на ХХ век на пушачите се налага да вдишват по-дълбоко дима и така той достига до дисталните дихателни пътища, откъдето най-често произхожда аденокарцинома6.

Тенденцията на намаляване на честотата на плоско­клетъчния карцином и нарастване на честотата на аденокарцинома е отразена и в доклада на IARC от 2009 г.3.

В основата си ракът е генетична болест. Пушачите инхалират карциногени, които директно или чрез метаболитите си се свързват с ДНК на клетките и образуват т.нар. ДНК-адукти. Те причиняват нарушения в кодирането и водят до възникване на трайни мутации, поради което заемат централно място в карциногенезата. Ако мутациите възникнат в „критични” райони (водещи до активиране на онкогени и дезактивиране на туморсупресорни гени), важни за контрола на растежа, се стига до загуба на механизмите на нормалната клетъчна пролиферация, геномна нестабилност и рак3.

Не всеки пушач развива рак на белия дроб, но почти всеки раково болен е пушач. А и ракът на белия дроб е само една от многото болести, причинявани от тютюнопушенето. Това по зловещ начин е достатъчно убедително да ни накара да не пушим. Но дали е достатъчно убедително, за да спрем тези, които пушат?

Списъкът на хората, загубили борбата с рака на белия дроб, е огромен. Тук напомняме само за някои от най-известните:

  1. Александър Авджиев, 54 г., журналист, 14.2.2012
  2. Ангел Георгиев-Ачо, 72 г., актьор, 2.2012
  3. Дона Самър, 63 г., певица, кралица на диското, 17.05.2012
  4. Алън Кар, 72 г., известен борец и агитатор срещу тютюнопушенето, с чиято помощ милиони пушачи са се отказали от вредния навик, 29.11.2006
  5. Катрин Джустън, 72 г., актриса, позната от сериала „Отчаяни съпруги”, 2.6.2012
  6. Вацлав Хавел, 75 г., бивш чешки президент, опериран през 1996 г. и починал на 18.12.2011
  7. Росанхела Балбо, 70 г., актриса в теленовели („Приятелки и съпернички“, „Непокорно сърце“, „Ранени души“ и „Винаги ще те обичам“), 3.11.2011
  8. Джон Ъпдайк, 76 г., писател, януари 2009
  9. Глория Стюарт, 101 г., актриса („Титаник”), септември 2010
  10. Розмари Клуни, 74 г., певица, актриса, 30.06.2002
  11. Уолт Дисни, 65 г., аниматор, продуцент, създател на Мики Маус, 15.12.1966
  12. Дюк Елингтън, 75г., композитор/диригент на бенд, 24.5.1974
  13. Джордж Харисън, 58 г., музикант (Битълс), 29.11.2001
  14. Анди Кауфман, 35 г., актьор, 1984
  15. Крал Джордж VI на Англия, 56 г.,  баща на кралица Елизабет II, 6.2.1952
  16. Бъстър Кийтон, 71 г., актьор, 1.2.1966
  17. Уейн МакЛарен, 51 г., модел, рекламно лице на Marlboro, 1992 г.
  18. Дана Рийв, 44 г., актриса, певица, писател, адвокат, 6.3.2006
  19. Дмитрий Шостакович, 69 г., композитор, 9.8.1975
  20. Нат „Кралят” Кол (Cole, Nat “King”), 45 г., певец, 15.2.1965
  21. Клод Моне,86 г., художник, 5.12.1926
  22. Пол Нюмън, 83 г., актьор, 26.9.2008

Използвани са данни от сайтове в Internet.

 

Литература

 

  1. Parkin, D.M., Pisani, P. & Masuyer, E. (2000) Tobacco-attributable cancer burden: A global review. In: Lu, R., Mackay, J., Niu, S. & Peto, R., eds, Tobacco: The Growing Epidemic, London, Springer-Verlag, pp. 81–84
  2. Boyle P, Levin B (2008). WHO/IARC World Cancer Report 2008. Lyon: IACR International Agency for Cancer Research
  3. IACR (2009). A review of human carcinogens. Part E: Personal habits and indoor combustions / IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, 2009, Lyon, France
  4. Wynder, E.L., Gottlieb, S. & Wright, G. (1957) A study of tobacco carcinogenesis. IV. Different tobacco types. Cancer, 10, 1206–1209
  5. IARC (1986). Tobacco smoking. IARC Monogr Eval Carcinog Risk Chem Hum, 38: 1–421
  6. IARC (2004). Tobacco smoke and involuntary smoking. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 83: 1–1438
  7. IARC (2007). Smokeless tobacco and some tobaccospecific N-nitrosamines. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 89: 1–592
  8. Borgerding M & Klus H (2005). Analysis of complex mixtures–cigarette smoke. Exp Toxicol Pathol, 57: Suppl 143–73
  9. Rodgman A, Perfetti TA (2009). Alphabetical Component Index. In: The Chemical Components of Tobacco and Tobacco Smoke. Rodgman A, Perfetti TA, editors. Boca Raton, FL: CRC Press, pp. 1483–1784
  10. Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL (2005). Metabolism and disposition kinetics of nicotine. Pharmacol Rev, 57: 79–115
  11. Jin Q, Menter DG, Mao L et al. (2008). Survivin expression in normal human bronchial epithelial cells: an early and critical step in tumorigenesis induced by tobacco exposure. Carcinogenesis, 29: 1614–1622
  12. Heeschen C, Jang JJ, Weis M et al. (2001). Nicotine stimulates angiogenesis and promotes tumor growth and atherosclerosis. Nat Med, 7: 833–839
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.
 

Вашият коментар