Какво представлява комплексът туберозна склероза?
Комплексът туберозна склероза (TSC) е генетично обусловен мултисистемен невро-кутанен синдром, характеризиращ се с класическа клинична триада на лицеви ангиофиброми, епилептични синдроми и умствена изостаналост. TSC е втората най-често срещана факоматоза след неврофиброматоза тип 1 и е резултат от дисфункции в клетъчната диференциация, пролиферация и миграция в ранните етапи на развитие на плода. Най-често засегнатите органи са мозъкът, кожата, бъбреците, белите дробове, ретината и сърцето. Заболяването засяга около 1/6 000 – 10 000 новородени годишно, поради което влиза в графата на редките заболявания. Не са установени полови или етнически предразположения към заболяването.
Класически прояви на заболяването са кортикални тубери в главния мозък, аномалии на бялото вещество, аномалии на ретината, сърдечен рабдомиом, лимфангиолейомиоматоза (LAM) и бъбречен ангиомиолипом и насочват към диагнозата, особено когато са налице и характерните кожни лезии. Най-ранните симптоми са сърдечни рабдомиоми и кортикални тубери в главния мозък, които могат да се видят още пренатално.
TSC се унаследява автозомно-доминантно с пенетрантност приблизително 95%, но клиничните прояви варират от незначително до тежко заболяване. Характерна за TSC e фенотипната вариабилност с различна тежест и характеристика на симптомите при отделните индивиди. Само 7 – 37% от пациентите имат фамилна история за заболяването. Прогнозата е лоша и близо 40% от пациентите умират до 35-годишна възраст.
Гените, отговорни за заболяването, са TSC1 и TSC2, които кодират протеините хамартин и туберин, съответно. Тези протеини съставят TSC комплекс, който действа като стоп на mTOR сигнализиращата каскада. Тя представлява централен регулатор на метаболизма и физиологията на бозайниците и отговаря за клетъчните нива на хранителни вещества, кислород и енергия. Деинхибирането на каскадата, причинено от мутации със загуба на функция в TSC1 или TSC2, води най-често до доброкачествен свръхрастеж в мозъка, бъбреците, кожата, очите и други органи, които са клиничните отличителни белези на заболяването. Дисфункция в mTOR е докладвана при редица други генетични неврологични заболявания.
Централна нервна система и TSC
От патологична гледна точка TSC се характеризира с мултифокална поява на доброкачествени тумори (хамартоми) и фокални диспластични лезии в различни органи, включително в главния мозък (Фиг. 2). В по-голямата част от органите тези лезии, особено тумори, са единствената причина за функционални проблеми, като дисморфизъм, разкъсване и натиск върху околните нормални тъкани. В този контекст главният мозък е забележително изключение, тъй като много пациенти с TSC имат мозъчна дисфункция без видима причинно-следствена връзка с анатомични лезии.
Фиг. 2. Мозъчни лезии при туберозна склероза
Неврологичните усложнения са основните причини за заболеваемост при пациенти с TSC. Епилепсията е най-честата от тях, засягаща 80–90% от пациентите. Припадъците често се проявяват през първата година (обикновено в първите месеци) от живота. Приблизително 30% от децата с TSC имат и тежко увреден интелектуален капацитет. Могат да бъдат засегнати и широк набор от поведенчески, психиатрични, интелектуални, образователни, невропсихологични и психосоциални аспекти от живота на заболелите. Туберозната склероза е едно от заболяванията, които са най-силно свързани с появата на аутизъм. Тревожно-депресивните разстройства често се идентифицират в ранна юношеска възраст, но и в зряла възраст. Около 50% от хората с туберозна склероза имат нормални интелектуални способности, а останалите имат различна степен на интелектуално увреждане. Тези невропсихиатрични аспекти на заболяването често биват обединени в названието Туберозна склероза-асоциирани невропсихиатрични нарушения /TAND/.
Подобно на патоморфологичните прояви на TSC, има също така нарастващи доказателства, че специфични елементи на TAND, несвързани с анатомични лезии, могат да бъдат пряко свързани с дисрегулация на mTOR сигнализирането и следователно инхибиторите на mTOR могат също да се обсъждат като молекулярно насочено лечение за някои от тези аспекти на TSC.
Прояви от други органи и системи
Дерматологични и зъбни аномалии се откриват при почти всички пациенти с TSC. Приблизително 90% от хората с TSC развиват хипомеланотични петна (Фиг. 1), които могат да се видят още при раждането или в ранна детска възраст. 75% от заболелите на възраст над 9 години с TSC развиват ангиофиброми (Фиг. 1), които обикновено се намират централно на лицето и могат да прогресират във времето. Характерни дерматологични находки са и фиброзната цефалична плака (обикновено намираща се на челото), шагреново петно (обикновено намиращо се в долната част на гърба), кожни лезии тип „конфети“ и фиброми по ноктите. Зъбните прояви включват дефекти на зъбния емайл и интраорални фиброми.
Фиг. 1. Кожни ангиофиброми
Лезиите на ретината са чести при TSC, като хамартомите на ретината са най-често срещаните, наблюдавани при до 50% от пациентите. Обикновено са доброкачествени и не засягат зрителната острота, освен ако не притискат оптичния диск. Други очни аномалии включват пигментни промени в ретината, ангиофиброми на клепачите и депигментация на ириса.
Сърдечните рабдомиоми, които се срещат при около 60% от индивидите с туберозна склероза, често са първите разпознаваеми прояви на разстройството и могат да играят ключова роля при диагностицирането. Възможна е и пренаталната им диагностика след 20-а гестационна седмица. Въпреки че са предимно асимптоматични, рабдомиомите могат да доведат до сърдечни аритмии и синдром на Wolff-Parkinson White. Поради това се препоръчва кардиологично проследяване дори при асимптоматични индивиди.
Бъбречните прояви представляват значителна причина за смъртност при туберозна склероза. Голям процент от пациентите с туберозна склероза развиват бъбречни ангиомиолипоми (80%) и около 50% – бъбречни кисти, като и двете имат тенденция да увеличават броя и размера си с възрастта. Поради тази причина се препоръчва провеждане на МРТ на всеки 1 – 3 години, а бъбречната функция и кръвното налягане трябва да се проследяват ежегодно.
Лимфангиолейомиоматоза (LAM)
Белодробната лимфангиолейомиоматоза (Фиг. 3) представлява друга сериозна проява на болестта. Засяга почти изключително жените, въпреки че са описани по-леки форми и при мъже. 47% от жените с туберозна склероза развиват LAM, която може да бъде напълно асимптомна. Когато има симптоми, те се характеризират с диспнея, спонтанен пневмоторакс, белодробни изливи и хемоптое. Може да бъде свързана с прогресивна кистозна белодробна трансформация и да доведе до сериозна инвалидизация. LAM се появява и при жени, които нямат клинични доказателства за TSC – спорадичен LAM. Жените със спорадичен LAM нямат генни мутации на TSC и не изглежда да имат риск от генетично предаване на TSC или LAM.
Фиг. 3. Мултифокални белодробни кисти, характерни за лимфангиомиоматоза
LAM често се диагностицира погрешно като астма или ХОББ, което води до 3 – 5-годишно забавяне между появата на симптомите и диагнозата. Диспнея при усилие е най-често срещаният симптом при пациенти с LAM. Други по-рядко срещани признаци и симптоми включват умора, гръдна болка, кашлица и симптоми, свързани с набиране на хилозна течност в гръдната или коремната кухина. Съобщава се, че употребата на екзогенен естроген и бременността ускоряват хода на болестта, поради което диагностицирането на болестта по време или непосредствено след бременност е обичайно.
С оглед на огромното преобладаване на жените сред заболелите с LAM, се предполага, че прогресията на болестта се влияе от хормонални фактори, което води до използването на оофоректомия, тамоксифен и прогестерон като потенциални терапевтични методи. Въпреки, че нито едно от тези лечения не е било подложено на контролирано изпитване за определяне на ефикасността, прогестеронът обикновено се използва при лечение. Установено е също, че жените с LAM имат по-висока честота на появата на мозъчни менингиоми. Поради това се препоръчва пациентките да бъдат изследвани за менингиоми рутинно. Предвид липсата на документиран ефект на прогестерона върху прогресията на белодробната болест при LAM и докладвания негативен отговор на менингиомите към прогестерон, се препоръчва лекарството да не се дава на пациенти с LAM с доказан менингиом.
Лечение
Разбирането за централната роля на рапамицин (mTOR) в патогенезата на LAM формира основата на настоящото фармакологично лечение с LAM-mTOR инхибиторите, като рапамицин и неговите аналози, често прилагани в клиничната практика. Сиролимус (Рапамицин) представлява имуносупресор, формиращ инхибиращ комплекс с имунофилин FKBP12, който от своя страна пречи на възможността mTOR да фосфорилира субстрати като S6Ks и 4EBPs. Дефинира се като имуносупресор поради неговата способност да спира пролиферацията на Т-клетки и е одобрен за употреба в САЩ от 2001 г. Въпреки това, към момента лечението на TSC остава предимно симптоматично, с фармакологични средства, хирургично или с поведенческа терапия. Поради фенотипната хетерогенност, не всички терапевтични подходи са валидни за всички симптоми и при всеки пациент. Следователно, персонализирана стратегия за лечение е от критична важност.
Заключение
Туберозната склероза и LAM, като подтип на болестта, представляват сериозен диагностичен и терапевтичен проблем пред медицински специалисти от различни области. Единствено мултидисциплинарният подход може да доведе до бърза и точна диагноза, както и прецизирано, индивидуализирано лечение. Несъмнено най-инвалидизиращите и животозастрашаващи аспекти на болестта включват неврологичните и пулмологичните прояви. С напредването на клиничните проучвания в тази област става ясно, че в основата на двата типа усложнения вероятно заляга общ механизъм. Не е изключено и откриването на сходен терапевтичен подход за лечение както на мозъчните, така и на белодробните прояви. Това налага единен подход и колаборация между специалистите в тези области.
Литература:
- Curatolo, Paolo, etal. Neurological and neuropsychiatric aspects of tuberous sclerosis complex. The Lancet. Neurology, Vol. 14,7 (2015): 733-45. doi:10.1016/S1474-4422(15)00069-1;
- Gupta, Nishant, andElizabeth P Henske. Pulmonary manifestations in tuberous sclerosis complex. American Journal of Medical Genetics. Part C, Seminars in medical genetics,Vol. 178,3 (2018): 326-337. doi:10.1002/ajmg.c.31638;
- von Ranke, Felipe Mussi,etal. Tuberous Sclerosis Complex: State-of-the-Art Review with a Focus onPulmonary Involvement. Lung, Vol. 193,5 (2015): 619-27. doi:10.1007/s00408-015-9750-6;
- Uysal SP, Şahin M. Tuberoussclerosis: a review of the past, present, andfuture. Turk J MedSci. 2020 Nov 3;50(SI-2):1665-1676. doi: 10.3906/sag-2002-133. PMID: 32222129; PMCID: PMC7672342.;
- Dong X, Jin L, Wang A, et al. A Systematic Review of Lymphangioleiomyomatosis on Diagnosisand Molecular Mechanism. Biomed ResInt. 2021 Feb 10;2021:6612776. doi: 10.1155/2021/6612776. PMID: 33628792; PMCID: PMC7892222.
- Cohen, Marsha M etal. Pregnancy experiences among women wit hlymphangioleiomyomatosis. Respiratory medicine Vol. 103,5 (2009): 766-72. doi:10.1016/j.rmed.2008.11.007
- https://emedicine.medscape.com/article/1177711-clinical#b4