Наталия Чилингирова
Наталия Чилингирова, дм, доцент,НИИ, Медицински университет – Плевен, Университетска специализирана болница за активно лечение по онкология
Кореспонденция: Наталия Чилингирова, дм, доцент, НИИ Медицински Университет Плевен, ул. „Свети Климент Охридски“ 1, 5803 Плевен, tschilingirova@gmail.com
В световен мащаб белодробният карцином е водеща причина за смъртност сред онкологичните заболявания. В България ракът на белия дроб е най-честото злокачествено заболяване при мъжете, като всяка година се диагностицират над 4000 нови случая, повечето от които в напреднал стадий на заболяването. Тенденциите в заболяемостта и смъртността показват увеличение и при двата пола1. Предвид социалната значимост, лошата прогноза и високата смъртност, етиологията и патогенезата на белодробния карцином представляват огромен научен интерес в търсенето на ключа към най-точния терапевтичен подход. Въпреки комплексната природа на рака на белия дроб, подлежащите молекулярни механизми продължават да бъдат предизвикателство, но и посока за търсенето на нови терапевтични възможности2 .
Молекулярните субтипове на туморите се определят при наличие на набор генетични дефекти и асоциираните с тях нарушени пътища на регулация. Разделянето на рака на молекулярни субтипове е с цел за всеки от тях да се предложат адекватни подходи на лечение, които включват специфични таргетни терапии или клинични проучвания за нови молекули. Подтиповете при рака на белия дроб с оглед важността на асоциираните онкогени се разделят на такива с висока степен на доказателственост (SOE) и такива със средна до ниска SOE. Подтиповете с висока SOE са с потенциална полза при приложението на таргетна терапия (например EGFR, RAS мутации, EML4-ALK пренареждане), а тези със средна до ниска SOE като c-MET суперекспресия, c-MET мутация, PI3KCA амплификация/мутации, PTEN делеции/ метилация, VEGFR свръхекспресия, Bcl-2 свръхекспресия, ROS-1 транслокация и други епигенетични алтерации са обект на търсенето на нови стратегии в терапията на рака на белия дроб. Независимо от приложението на комбинирани режими от цитостатици, реалните резултати по отношение на общата преживяемост и качество на живот за пациентите са незадоволителни. Ето защо през последните почти две десетилетия постиженията на молекулярната биология дадоха нови насоки за диагностика и лечение. Фокусът е в създаване и приложение в клиничната практика на прицелни медикаменти, а именно таргетна терапия за рака на белия дроб3,4. Най-добре проучена и с широко приложение в клиничната практика е фамилията НЕR/еrвВ онкоген5.
В лечението на рака на белия дроб появата на тирозин киназните инхибитори (ТКИ) е свързано с разкриване ролята на рецептора на епидермалния растежен фактор (ЕGFR)6. През декември 2003 година учени от най-големия онкологичен център в Ню Йорк в колаборация с колеги от университета във Вашингтон (а независимо от тях и техни колеги от Dana-Farber и Massachusetts General Hospital) потвърждават наблюденията си, че драматичният отговор към лечението с ТКИ (gefitinib и erlotinib)при някои пациенти се дължи всъщност на мутация в гена за EGFR7. Успоредно с това съответната терапия не е с такъв забележителен ефект при пациенти, чиито тумори нямат тази мутация, което от своя страна позволява изключително прецизно да се дефинира групата, която би имала най-голяма полза от това лечение. Ако погледнем данните от проучването IPASS,8степента на прогресия сред позитивните за мутация пациенти е под 10%, а данните от проведените до онзи момент проучвания сочат, че първа линия лечение с erlotinib води до около 16 месеца свободна от прогресия преживяемост. Да се приеме, че може да се селектира група пациенти с авансирал и метастатичен белодробен карцином, които биха имали реална полза от лечение с ТКИ с впечатляваща преживяемост, е откритието на последните 15 години в терапията на рака на белия дроб. Оттогава терапевтичният подход напълно се променя, като таргетната терапия заема своето водеща място при пациенти, чиито тумори експресират активиращи EGFR мутации, а в клиничната практика заляга рутинното тестване на новодиагностицираните пациенти за тези мутации. В резултат FDA одобрява, наред с други методики като PCR, и технологията next-generationsequencing за изследването на тези мутации. Успоредно с останалите валидирани платформи тази методика предполага откриването и на много други потенциални таргети, съответно и на такива лекарства. Преди няколко години откриването на пренареждането в анапластичната лимфон киназа (ALK) бързо води до одобрение от FDA на crizotinib за пациенти с ALK-позитивен белодробен карцином.9 Познавайки механизма, определящ ползата от ТКИ, лесно можем да предвидим и механизма, подлежащ прогресията, което позволява създаването на протоколи за определяне на придобитата резистентност10, а с това и въвеждането на друга генерация ТКИ.
Понастоящем съществуват редица възможности в първа линия за лечението на позитивен за активиращи мутации в EGFR и ALK-позитивен авансирал НДРБД; въпреки това все още данните за пациенти с редица други мутации са недостатъчни за иницииране на първа линия таргетна терапия.
EGFR-таргетна терапия
Към момента съществуват редица терапевтични възможности за позитивни за EGFR-мутация пациенти с белодробен карцином, както като моно терапия, така и в комбинация. Дори се обсъжда възможността следващите генерации ТКИ да се изведат в първа линия. Златният стандарт е терапия в първа линия с ТКИ за пациенти с активиращи EGFR-мутации. Медикаменти на избор са gefitinib, erlotinib, afatinib, както и osimertinib. Първа и втора генерация ТКИ са регистрирани на база многоцентрови рандомизирани проучвания спрямо платинови дублети (IPASS, EURTAC, UX-Lung3), в които доказват явното си превъзходство по отношение на свободната от прогресия преживяемост и степента на отговор при пациенти с EGFR-активиращи мутации.
Първа генерация EGFR ТКИ gefitinib и erlotinib показват сходна ефикасност, докато втората генерация ТКИ afatinib и dacomitinib, и третата генерация osimertinib демонсрират по-добри резултати спрямо първа генерация в head-to-head проучвания в съответствие с механизма им на действие. Фаза 3 проучването ARCHER 1050 сравнява изходно dacomitinib с gefitinib при пациенти с авансирал EGFR-позитивен НДРБД, като резултатите бяха представени на Световния конгрес по онкология в Чикаго (ASCO Annual Meeting 2018).11 Средната PFS в рамото с dacomitinib е 14.7 месеца (95% CI, 11.1-16.6), сравнена с 9.2 месеца (95% CI, 9.1-11.0) при gefitinib. На втората година PFS при dacomitinib е 30.6% спрямо 9.6% при gefitinib. Средната обща преживяемост (OS) е 34.1 месеца (95% CI, 29.5-37.7) при dacomitinib и 26.8 месеца (95% CI, 23.7-32.1) при gefitinib (HR, 0.760; 95% CI, 0.582-0.993; 2-sided P = .0438). На 30-ти месец вероятността за OS е 56.2% в рамото с dacomitinib, сравнена с 46.3% в рамото с gefitinib. Прогресия с мозъчни метастази се откриват при 11 пациенти в рамото с gefitinib и 1 в рамото с dacomitinib. Това е първото проучване, което показва реална полза в преживяемостта, когато се сравняват ТКИ. На базата на резултатите от това проучване dacomitinib получава приоритетно разрешение от FDA през април 2018 за лечение на пациенти с нелекуван EGFR-позитивен локално авансирал или метастатичен НДРБД.
Сами по себе си ТКИ инхибитори представляват клас високоефективни противоракови медикаменти. Въпреки големият терапевтичен ефект и високата свободна от прегресия преживяемост, средно след около 10 до 12 месеца пациентите развиват резистентност към определения ТКИ, което се изразява в рогресия на заболяването, най-често с изява на мозъчни метастази. Най-честите механизми на придобита резистентност включват нова мутация в таргетната киназа (мутация на резистентност, в около 60% от случаите Т790М), активиране на байпас сигнални пътища, дисрегулация на ефекторните протеини и фенотипна трансформация. Затова диагностицирането на прогресията и маркерите на резистентност са от ключово значение за последващия терапевтичен подход. Регистрационното проучване на трета генерация ТКИ osimertinib (AURA3) извежда медикамента като стандарт за терапевтичен подход след прогресия на първа линия ТКИ при пациенти, които в хода на лечението си с първа или втора генерация ТКИ развиват резистентност, дължаща се на мутацията Т790М. Osimertinib подобрява PFS с 5.7 месеца в сравнение с прилаганите до момента при прогресия платина базирани режими.
Фаза 3 проучването FLAURA от своя страна съпоставя osimertinib със стандарта на лечение в първа линия erlotinib или gefitinib при пациенти с EGFR-позитивен НДРБД.12 Пациентите, лекувани с osimertinib, показват средна PFS от 18.9 месеца (95% CI, 15.2-21.4), сравнено с 10.2 месеца (95% CI, 9.6-11.1) при първа генерация ТКИ (HR, 0.46; 95% CI, 0.37-0.57; P<.0001). Самото проучване е от изключителна важност, защото данните за преживяемостта надхвърлят очакванията, но и поставя нови въпроси.
А именно въпросът, пред който е изправена онкологичната общност, е не само с кой медикамент (първа, втора или трета генерация) да се инициира терапията, но също така каква би била оптималната последователност на приложение на ТКИ. В процес на обсъждане са комбинации от ТКИ в първа линия на лечение, но предвид очакваната по-висока токсичност, тези варианти са все още неприложими. Gefitinib например в комбинация с химиотерапия с carboplatin и pemetrexed се изследва при пациенти с нелекуван стадий IIIb/IV EGFR-позитивен НДРБД в японското проучване NEJ009.13 В него пациентите са рандомизирани 1:1 към комбинацията или gefitinib самостоятелно. Средната PFS в рамото с комбинацията е 20.9 месеца, сравнено с 11.2 месеца в рамото с монотрапията. Комбинираният режим демонстрира средна OS от 52.2 месеца срещу 38.8 месеца за gefitinib, като се има предвид, че дори OS от 38 месеца в контролното рамо е повече от очакваното и поставя резонно въпроса за провеждане на такова сходно проучване и извън Япония за валидиране на така изнесените резултати.
ALK-таргетни терапии
Ползите за преживяемостта са ясно дефинирани при пациенти с ALK-позитивно заболяване, лекувани със съответния ТКИ. При пациенти, чиито тумори имат ALK-пренареждане, първи регистриран за употреба в първа линия е crizotinib. В международното фаза 3 проучване ALEX alectinib е сравнен с crizotinib в първа линия. Средната PFS с alectinib, който е одобрен за употреба в първа линия при ALK-позитивни пациенти с НДРБД през ноември 2017, е 34.8 месеца сравнено с 10.9 месеца при crizotinib14. Очакванията са средната OS в това проучване да надхвърли 5 години. Освен това в момента протичат няколко фаза 3 проучвания, които сравняват следващо поколение ALK инхибитори с crizotinib в първа линия. В анализа на общата преживяемост от проучването PROFILE 101415 доказва, че по-дългия период на терапия с ТКИ е свързан с по-дълга преживяемост.
Терапии при ROS1 и BRAF
Към момента одобрение от FDA имат медикаменти за лечение на пациенти с ROS1 пренареждане и BRAF V600E мутации, но не и за други мутации като MET, RET, HER2 и NTRK например.
При ROS1 пренареждане, което се открива при около 2.6% от белодробния аденокарцином, много от медикаментите, които се изследват или вече прилагат при ALK-позитивни пациенти, биха имали ефект и при ROS1. В регистрационното за crizotinib проучване при тумори с ROS1-пренареждане много малко пациенти реално получават терапията в първа линия на лечение. Въпреки това терапията с crizotinib демонстрира степен на отговор от 72% и средна PFS от 19.2 месеца. На първата година OS е 85%.16 Тъй като реалният брой на пациенти (ROS1-позитивни), лекувани в първа линия с crizotinib, е малък, логично би било ROS1-таргетните терапии да се приложат във втора линия на лечение.
При BRAF мутациите dabrafenib (BRAF инхибитор) в комбинация с trametinib (MEK инхибитор) дават сходна PFS и степен на отговор в линиите на лечение. Във фаза II проучване за нелекувани пациенти с метастатичен BRAF V600E–мутирал НДРБД представената от изследователите средна PFS е 10.9 месеца, а степента на отговор е 62%17. При вече лекувани пациенти друго фаза 2 проучване извежда PFS от 9.7 месеца за комбинацията и степен на отговор от 63.2% във втора и последваща линия18. Все още е трудно да се дефинира в коя линия на лечение BRAF инхибиторите биха имали най-добър ефект.
Послание за практиката
· Понастоящем таргетните терапии са ключов момент в лечението на авансиралия недребноклетъчен белодробен карцином, като рутинното тестване за генетични маркери е залегнало в ежедневната клинична практика. ТКИ промениха терапевтичния подход, като изместиха стандартната химиотерапия при пациенти с активиращи мутации и подобриха свободната от прогресия преживяемост.
· Карциномът на белия дроб вече се разглежда и като генетично заболяване, поради което търсенето на нови потенциално прицелни маркери предоставя нови хоризонти за научни изследвания.
· В ерата на прецизираната медицина именно индивидуализираният подход към отделния пациент и собствените характеристики на тумора са крайъгълен камък в успешната борба със заболяването.
Литература:
1. Валерианова З., Атанасов Т., Вуков М. (редактори). Заболяемост от рак вБългария, 2014 и 2015. Български национален раков регистър. София, 2017
2. Salgia R, Hensing T, Campbell N et al. Personalized treatment of lung cancer. Semin Oncol 2011; 38: 274-283.
3. Sculier JP, Berghmans T, Meert AP. Advances in target therapy in lung cancer. Eur Respir Rev 2015; 24: 23-29.
4. Kanthala S, Pallerla S, Jois S. Current and future targeted therapies for nonsmall-cell lung cancers with aberrant EGF receptors. Future Oncol 2015; 11: 865-878.
5. Gong C, Zhang Y, Shankaran H, Resat H. Integrated analysis reveals that STAT3 is central to the crosstalk between HER/ ErbB receptor signaling pathways in human mammary epithelial cells. Mol Biosyst 2015; 11: 146-158.
6. Huang YS, Yang JJ, Zhang XC et al. Impact of smoking status and pathologic type on epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Chin Med J (Engl) 2011; 124: 2457- 2460.
7. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA2003;290:P2149-2158.
8. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361:947-957.
9. US Food and Drug Administration. Crizotinib. November 21, 2013. http:// www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm376058. htm Accessed February 20, 2014.
10. Pao W, Miller VA, Politi KA, et al. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib and erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PloS Med. 2005;2:e73
11. Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Improvement in overall survival in a randomized study comparing dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr 9004).
12. Ramalingam S, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, et al. Osimertinib vs standard of care (SoC) EGFR-TKI as first-line therapy in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. Presented at: 2017 ESMO Congress; September 9-12, 2017; Madrid, Spain. Abstract LBA2_PR.
13. Nakamura A, Inoue A, Morita S, et al. Phase III study comparing gefitinib monotherapy (G) to combination therapy with gefitinib, carboplatin, and pemetrexed (GCP) for untreated patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations (NEJ009). J Clin Oncol. 2016;38(suppl; abstr 9005).
14. Camidge RD, Peters S, Mok T, et al. Updated efficacy and safety data from the global phase III ALEX study of alectinib (ALC) vs crizotinib (CZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. J Clin Oncol. 2016;38(suppl; abstr 9043).
15. Mok TS, Kim D, Wu Y, et al. Overall survival (OS) for first-line crizotinib versus chemotherapy in ALK+ lung cancer: updated results from PROFILE 1014. Ann Oncol. 2017;28(suppl 5):v605-v649. doi: 10.1093/annonc/mdx440.
16. Camidge RD, Peters S, Mok T, et al. Updated efficacy and safety data from the global phase III ALEX study of alectinib (ALC) vs crizotinib (CZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC. J Clin Oncol. 2016;38(suppl; abstr 9043).
17. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(2:1963-1971. doi: 10.1056/ NEJMoa1406766.
18. Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(10):1307-1316. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30679-4.