Tiotropium Respimat: преди и след TIOSPIR

Брой № 2 (26) / юни 2014, Хронична кашлица

GOLD 2013 (преди TIOSPIR): Tiotropium, доставян чрез Respimat Soft Mist Inhaler се асоциира със сигнификантно увеличен риск от смъртност в сравнение с плацебо.

Преди TIOSPIR

С въвеждането на инхалаторен tiotropium веднъж дневно посредством HandiHaler в клиничната практика се постави началото на нова ера в лечението на пациентите с ХОББ1. Редица проучвания показаха, че Tiotropium HandiHaler подобрява белодробната функция, физическия капацитет, здравословното състояние и намалява честотата на екзацербациите1. Не случайно tiotropium HandiHaler се превърна в предпочитан медикамент в терапията на ХОББ.

През 2008 г. Singh S et al. публикуваха мета-анализ на 17 рандомизирани клинични проучвания и оцениха сърдечно-съдовия риск, асоцииран с антихолинергични агенти2. Авторите докладват, че инхалаторните антихолинергици (tiotro­pi­um HandiHaler и ipratropium) увеличават сигнификантно риска от миокарден инфаркт RR 1.53 (95% CI 1.05-2.23) и сърдечно-съдова смъртност RR 1.80 (95% CI 1.17-2.77). В контраст с тези данни проучването UPLIFT не показа увеличен риск за миокарден инфаркт RR 0.71 (95% CI 0.51-0.99), смърт от сърдечно-съдова причина RR 0.73 (95% CI 0.56-0.95) или смърт от всяка причина RR 0.85 (95% CI 0.74-0.98) при сравнение на tiotropium HandiHaler и placebo3. UPLIFT е голямо (n = 5992), 4-годишно, рандомизирано проучване, в което жизненият статус на пациентите, които са отпаднали от изпитването, е щателно проследен и причината за смърт е определена от независим комитет. Поради коренно различните резултати от UPLIFT и мета-анализа на Singh S et al., Food and Drug Administration организира среща на Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee (PADAC) на 19 ноември 2009 г., за да дискутира данните за сърдечно-съдовия риск и смъртността2,3,4. С тайно гласуване членовете на PADAC решават, че данните от UPLIFT са адекватно адресирани по отношение на инсулти (11 гласа да, 1 глас не) и сърдечно-съдови събития (11 гласа да, 1 глас въздържал се). Участниците отбелязват редица методологични ограничения на мета-анализа на Singh S et al., които могат да обяснят противоположните данни. Разгледани са потенциални отклонения на мета-анализа: включени са само проучвания, които докладват сърдечно-съдови събития, липсва проследяване на пациентите във времето, като не се вземат предвид различните проценти на отпадане, които са сигнификантно по-високи в placebo групата; липсва информация за нежелани събития при отпадналите пациенти; не е оценен изходният сърдечно-съдов риск; кратко-действащите и дълго-действащите антихолинергици са сумирани в главния анализ и др.

С цел улесняване приема на tiotropium, особено при възрастни пациенти с недобра техника на инхалиране, Boehringer Ingelheim създаде Respimat Soft Mist Inhaler (една инхалаторна доза tiotropium 2,5 µg, прилаган в две еднократни дози – 5 µg). Това ново инхалаторно устройство осигурява сходно подобрение на белодробната функция и другите крайни точки и сходно намаление на риска от екзацербации в сравнение с 18 µg tiotropium HandiHaler5,6. Три систематични ревюта на рандомизирани, placebo контролирани проучвания с tiotropium Respimat обаче демонстрираха 50% увеличение на риска от смъртност при приложението на Respimat7-9.

През 2011 г. Singh S et al. публикуват систематичено ревю и мета-анализ върху 5 паралелно-групови, рандомизирани, placebo-контролирани проучвания7. Авторите намират, че Respimat увеличава общата смъртност с 52%, RR 1.52 (95% CI 1.06-2.16).

През 2012 г. Cohrane Review на tiotropium включва същите 5 рандомизирани, placebo-контролирани изпитвания8. Tiotropium Respimat увеличава сигнификантно риска от смърт, OR 1.47 (95% CI 1.04-2.08). За разлика от Respimat tiotropium, HandiHaler tiotropium не увеличава смъртността, OR 0.92 (95% CI 0.80-1.05).

През 2013 г. систематичното ревю и мета-анализ на Dong YH et al. установява, че tiotropium Respimat увеличава риска от смърт спрямо placebo, OR 1.49 (95% CI 1.05-2.11)9. Рискът за сърдечно-съдова смърт е по-голям при пациенти с тежък ХОББ и при висока дневна доза. Tiotropium Respimat увеличава също така риска от смърт и спрямо tiotropium HandiHaler, OR 1.65 (95% CI 1.13-2.43).

Във връзка със съобщенията, касаещи безопасността на Tiotropium Respimat, Boehringer Ingelheim осъществи консултации с регулаторните органи и заложи осъществяването на голямо проучване (17000 пациенти), фокусирано върху безопастността на Respimat (TIOSPIR)10,11.

 

TIOSPIR

TIоtropium Safety and Performance In Respimat (TIOSPIR) e мултинационално, двойно-сляпо, паралелно-групово проучване, проведено в 50 държави (1202 центъра).

Дизайнът на проучването е представен на Фиг. 1

 

 

Фиг. 1. Дизайн на проучването TIOSPIR.

 

Болните се рандомизират в 3 рамена: Tiotropium Respimat 5 µg веднъж дневно, Tiotropium Respimat 2,5 µg веднъж дневно и Tiotropium HandiHaler 18 µg веднъж дневно. Времето за лечение е 2-3 години, в зависимост от наблюдаваните събития с летален изход. TIOSPIR е изпитване, зависещо от определени клинични събития (event-driven), чийто дизайн предвижда да приключи, когато има съобщения за около 1266 смъртни случая.

TIOSPIR сравнява ефективността и безопасността на tiotropium, приложен посредством Respimat и HandiHaler.

Основните първични крайни цели са време до смърт (по всякакви причини) и време до първата екзацербация на ХОББ.

Екзацербациите са дефинирани като комплекс от прояви/симптоми, свързани с долните дихателни пътища (засилване или ново начало) с продължителност 3 дни или повече, с най-малко два от следните симптоми: задух, образуване на храчки, поява на гнойни храчки, кашлица, свиркащи хрипове, стягане в гърдите.

По тежест екзацербациите се класифицират като леки (ново предписване само на бронходилататор за поддържащо лечение), умерено тежки (антибиотици или системни стероиди без хоспитализация) и тежки (хоспитализация).

Вторични крайни цели са: брой екзацербации на ХОББ, време до първата тежка екзацербация на ХОББ (с хоспитализация), брой на тежките екзацербации на ХОББ (с хоспитализация) и време до първото ТНССС (тежко нежелано сърдечно-съдово събитие).

Включващи критерии са:

► Диагноза ХОББ и обструкция на дихателните пътища

ФЕО1 след прилагане на бронходилататор

ФЕО1/ФВК ≥ 70%

► Възраст ≥ 40 години

► Тютюнопушене ≥10 пакето-години

► Пациенти със съпътстващи сърдечни заболявания могат да бъдат включени, освен когато имат:

  • Миокарден инфаркт в рамките на последните 6 месеца
  • Хоспитализация за сърдечна недостатъчност (клас III или IV по NYHA) в рамките на последните 12 месеца
  • Нестабилна или животозастрашаваща аритмия, налагаща интервенция или промяна в лекарствената терапия в рамките на последните 12 месеца

Позволени се всички класове медикаменти за ХОББ с изключение на антихолинергични агенти, различни от тези в изпитването.

Пациентите са включени между май 2010 г. и април 2011 г. От 20 313 болни са рандомизирани 17 183 и 17 135 са получили поне една доза от медикамента. 77% са завършили проучването (23% са преустановили приема по-рано) във всички терапевтични групи. При 90% от пациентите е налице добър къмплаянс, като е прилагано средно 80-120% от изпитваното лекарството по време на проучването. В края му жизненият статус е известен за 99,7% от пациентите (включително пациенти, които преждевременно са прекратили приема на лекарството по изпитването). Средната продължителност на лечението е 835 дни и за трите терапевтични групи.

Базисните характеристики на пациентите и употребата на респираторни и сърдечно-съдови медикаменти са сходни в трите групи. Средната възраст е 65 ± 9 год., 71% от болните са мъже, 38% са настоящи пушачи и средното FEV1е 48%. Значителен брой пациенти с анамнеза за сърдечни заболявания са включени в TIOSPIR (сърдечна аритмия, n = 1825; исхемична болест на сърцето, заболяване на коронарните артерии или сърдечна недостатъчност, n = 3152). На изходно ниво приблизително 50% от болните са приемали сърдечно-съдови лекарства, различни от статини. На изходно ниво 62% са приемали дългодействащ β2–агонист, а 68% – по време на изпитването, което съответства на прием на инхалаторни кортикостероиди 59% и 68% (без разлики между терапевтичните групи).

 

Резултати за ефикастност

Смъртност

По време на изпитването (2,3 год.) са починали 1302 болни. Няма разлика между терапевтичните групи във времето до смърт по всякаква причина (включително проследяване на жизнения статус) (Фиг. 2).

 

Фиг. 2. Време до смърт по всякаква причина.

 

За основната крайна точка, времето до смърт по всякаква причина, коефициентът на риска (HR) за Respimat 5 µg спрямо HandiHaler е 0.957 (95% доверителен интервал [CI], 0.837 -1.094); за Respimat 2,5 µg спрямо HandiHaler HR е 0.996 (95% CI, 0,872-1,136). Смърт по всякаква причина се наблюдава в 7,7% от пациентите Respimat 2,5 µg групата, 7,4% в Respimat 5 µg групата и 7,7% в HandiHaler групата. Няма разлика и по отношение на  смъртността от сърдечно-съдови причини (2,1%, 2,0% и 1,8% за Respimat 2,5 µg, Respimat 5 µg и HandiHaler съответно). При пациентите с анамнеза за сърдечна аритмия (n = 1221) също не се наблюдава повишен риск за смърт при Respimat 5 µg в сравнение с HandiHaler (10,6% и 12,9% съответно).

 

Екзацербации

Няма разлика между терапевтичните групи във времето до първа екзацербация на ХОББ (Фиг. 3).

 

Фиг. 3. Време до първа екзацербация на ХОББ.

 

За крайната точка време до първата екзацербация коефициентът на риска (HR) за Respimat 5 µg спрямо HandiHaler е 0.978 (95% доверителен интервал [CI], 0.928 -1.032). Тази разлика не е статистически значима (P=0.42).

Процентът на пациентите с екзацербация е 47,9% в групата с Respimat 5 µg и 48,9% в групата с HandiHaler (време до първа екзацербация съответно 756 дни и 719 дни).

 

Безопасност

Сериозни нежелани събития са докладвани при 33% от пациентите. Както се очаква, най-голям е процентът на белодробните нежелани събития и в трите групи (17,8%, 16,8% и 17,0% съответно за Respimat 2,5 µg, Respimat 5 µg и HandiHaler).

Общата честота на тежко нежелано сърдечно-съдово събитие (ТНССС) е съответно 3,9%, 3,9% и 3,6% в терапевтичните групи с Respimat2,5 µg и 5 µg и HandiHaler 5 µg. ТНССС е съставна крайна точка, съставена от инсулт, преходно нарушение на мозъчното кръвообращение, инфаркт на миокарда, внезапна смърт, сърдечна смърт, внезапна сърдечна смърт или събитие с летален изход в системо-органните класове сърдечни и съдови заболявания.

По време на изпитването сърдечни аритмии са наблюдавани при съответно 2,3%, 2,1% и 2,1% в терапевтичните групи с Respimat2,5 µg  и 5 µg и HandiHaler 5 µg.

Заключение

Tiotropium Respimat не се свързва с по-висока смъртност в сравнение с HandiHaler,включително при пациенти с предшестващо сърдечно заболяване и сърдечна аритмия на изходно ниво.

Не е наблюдавана разлика между терапевтичните групи по отношение на времето до първа екзацербация, времето до първа тежка екзацербация (с хоспитализация) или честотата на екзацербациите.

Като цяло не са установени разлики между терапевтичните групи по отношение на сериозните нежелани лекарствени реакции, ТНССС с нелетален и летален изход и честотата на аритмии по време на изпитването.

Изпитването TIOSPIR предоставя надеждни данни за относителната безопасност и ефикасност на tiotropium Respimat спрямо HandiHaler при пациенти с умерено тежка до тежка ХОББ и съпътстващи заболявания.

 

След TIOSPIR

TIOSPIR e голямо изпитване с повече от 34000 пациент-години експозиция на tiotropium, което има силата прецизно да оцени степентта на смъртност и екзацербации.11 Включени са 1825 пациенти със сърдечна аритмия и 3152 болни с исхемично сърдечно заболяване, коронарно артериално заболяване или сърдечна недостатъчност, което доближава TIOPSPIR до проучванията от реалния живот. По време на проучването са регистрирани 1302 смъртни случая, почти 10 пъти повече от мета-анализа на Singh et al.7.

Данните от това мащабно изпитване подкрепят необходимостта от повишено внимание при тълкуването на резултатите за безопасност от мета-анализи на по-малки набори от данни и обзервационни проучвания. Мета-анализите могат да генерират хипотези, но резултатите от тях не могат да се приемат като окончателни.4,11 Хипотезите би трябвало да се тестват от големи рандомизирани проучвания, такива като TIOSPIR. Според Jenkins CR TIOSPIR изчиства съмненията по отношение на безопасността на tiotropium, прилаган с Respimat и в същото време установява висок стандарт за клинични проучвания, включващи пациенти с ХОББ, по-специално проучвания, които се фокусират върху безопасността на пациентите.12

Проучванията UPLIFT и TIOSPIR наложиха „златен стандарт” при оценка на безопастността на инхалаторните медикаменти за лечение на ХОББ.

GOLD 2014 (след TIOSPIR): Tiotropium, доставян чрез Respimat Soft Mist Inhaler, се свързваше със значимо повишен риск от смъртност в сравнение с плацебо според мета-анализи. Обаче резултатите от клиничното изпитване TIOSPIR показаха, че няма разлика по отношение на смъртността и честотата на екзацербациите, когато се сравняват  tiotropium, доставян чрез инхалатор за сух прах, и tiotropium, доставян чрез Respimat SMI.

Статията се публикува със съдействието на Boehringer Ingelheim - клон България.

 

Литература:

  1. Bateman ED. Tiotropium Respimat increases the risk of mortality: con. Eur Respir J 2013;42:590-593.
  2. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of mayor adverse events in patients with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 2008;300:1439-1450.
  3. Tashkin DP, Celli B, Senn S et al. A 4-wear trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-1554.
  4. Michele TM, Pinheiro S, Iyasu S. The safety of tiotropium – the FDA’s conclusions. N Engl J Med 2010;363:1097-1099.
  5. Bateman ED, Tashkin D, Siafacas N et al. A one-year trial of tiotropium Respimat plus usual therapy in COPD patients. Respir Med 2010;104:1460-1472.
  6. Bateman ED, Singh D, Smith D et al. Efficacy and safety of tiotropium Respimat SMI in COPD in two 1-year randomized studies. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2010;5:197-208.
  7. Singh S, Loke YK, Enright PL et al. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2011;342:1-9.
  8. Karner C, Chog J, Pool P. Tiotropium versus placebo for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD009285.
  9. Dong YH, Lin HH, Shau WY. Comparative safety of inhaled medications in patients with obstructive pulmonary disease: systematic review and mixed treatment comparison meta-analysis of randomized controlled trials. Thorax 2013;68:48-56.
  10. Wise RA, Anzueto A, Calverley P et al. The tiotropium safety and performance in respimat trial (TIOSPIR), a large scale, randomized, controlled, parallel group trial design and rationale. Respir Res 2013;14:40.
  11. Wise RA, Anzueto A, Cotton D et al. Tiotropium respimat inhaler and risk of death in COPD. N Engl J Med 2013;369:1491-1501.
  1. Jenkins CR. More than just reassurance of tiotropium safety. N Engl J Med 2013;369:1555-1556.
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не