Терапевтичното изкуство за синергично блокиране на два сигнални пътя: erlotinib плюс bevacizumab

Брой № 2 (40) / април 2017, Белодробен карцином

Д-р Ася Консулова, д.м., Клиника по медицинска онкология, УМБАЛ „Св. Марина“– Варна

 

Недребноклетъчният белодробен карцином (НДКБК) е най-честият хистологичен вариант, представляващ около 85% от всички подтипове1-3,7,8. Сред тези пациенти се регистрират и клинично значимите активиращи мутации на рецептора за епидермалния растежен фактор (EGFR) при около 20 %, при които лечението с тирозин-киназните инхибитори (ТКИ) erlotinib, gefitinib и afatinib доведе до подобряване на преживяемостта без прогресия (ПБП) в сравнение със стандартна химиотерапия и това е доказано в множество фаза III клинични изпитвания4-13. Въпреки това повечето пациенти с авансирал НДКБК с активиращи EGFR-мутации, които са на лечение с EGFR-ТКИ, в крайна сметка развиват резистентност и тяхната болест прогресира8,10-14.  Това налага търсене на биологично синергични комбинации, които да таргетират различни сигнални растежни пътища в туморната клетка.

 

Рецептори за епидермален растежен фактор и недребноклетъчен белодробен карцином

 

Рецепторът за епидермалния растежен фактор (EGFR) се експресира в голяма част от нормалните човешки тъкани. Свръхекспресията или активацията му може да доведе до малигнено трансформиране на тъканта15.  Свръхекспресия е регистрирана в до 80% от НДКБК и се свързва с агресивност на тумора, увеличен метастатичен потенциал, висока пролиферативна активност и лоша прогноза16. Освен свръхекспресия е възможно и мутиране на този рецептор, при което неговата тирозин-киназна активност остава продължително стимулирана17-19. Така този сигнален път остава активен и водещ за туморогенезата. Подобни соматични мутации в тирозин-киназния домейн на EGFR се откриват в около 20% от НДКБК, като при около 44% те представляват делеции в екзон 19 (E746–A750 делеции) и в 21% са субституции в екзон 21 (L858R-субституции)4,5.

 

Тирозин-киназни инхибитори при НДКБК с активиращи EGFR-мутации

 

Вътреклетъчната тирозин-киназна част на EGFR може да бъде специфично инхибирана от ТКИ erlotinib, gefitinib или afatinib8,9,11,13,20-22. Свързването на малките молекули на лекарството с мястото на аденозин-трифосфата (АТФ) инхибира фосфорилирането на рецептора и прекъсва предаването на сигнала чрез RAS/RAF/MAPK- и антиапоптотичния PI3K/AKT-сигнални пътища23. Те потискат растежа на туморната клетка.  Лечението с ТКИ е стандарт за първа линия при пациенти с авансирал/рецидивирал НДКБК с активиращи EGFR-мутации. Въпреки него туморните клетки развиват резистентност и прогресират в рамките на около една година от началото на лечението8,10-14,22 . Това налага „оптимизиране“ на стратегиите чрез таргетиране на допълнителни важни за туморната клетка сигнални растежни пътища.

 

Роля на EGFR- и VEGF-сигналните пътища в туморната клетка

 

Обосновка за добавяне на антиангиогенезен медикамент са данните, че този път е активен и важен за развитието и прогресирането на туморите. Туморната ангиогенеза играе ключова роля в процесите на туморно развитие, растеж и развитието на далечно метастазиране24,25. Съдовоендотелният растежен фактор (VEGF) е един от най-важните регулатори на ангиогенезата във физиологични и патологични условия, като ефектите, които медиира, са проангиогенни. Семейството на VEGF (VEGF-А, VEGF-В, VEGF-C, VEGF-D и плацентарен растежен фактор) провежда ангиогенни сигнали чрез тирозинкиназни рецептори (VEGFR 1 и 2) и играе първостепенна роля в регулирането на неоангиогенезата.

Моноклоналното антитяло bevacizumab блокира VEGF-А и съответно сигнализацията през неговия рецептор (VEGFR 1 и 2) и така упражнява антинеоангиогенезен ефект. Ефективността му в комбинация с първа линия платина-базирана химиотерапия при неплоскоклетъчен НДКБК е доказана в няколко клинични изпитвания26-28. Счита се, че приложението на bevacizumab води до нормализиране на съдовата мрежа, което би довело до по-адекватно доставяне на цитостатичните медикаменти към туморните клетки. Активирането на сигнализацията през EGFR увеличава производство на VEGF в човешки туморни клетки, което предполага, че онкогенните свойства на EGFR могат поне частично да се медиират чрез стимулиране на туморната ангиогенеза от мощни растежни проангиогенезни фактори29,30. По правило EGFR и VEGF споделят общ сигнален път интрацелуларно, което обуславя важна роля за VEGF в процеса на развитие на резистентност от EGFR-блокада (Фиг. 1)31-33. По тези причини добавяне на bevacizumab към erlotinib изглежда като „атрактивна“ алтернатива за оптимизиране на лечението при пациенти с НДКБК.

 

 

Клинични данни за комбинирана блокада на EGFR- и VEGF-сигнални пътища

 

Предвид окуражаващите предклинични данни, особено при клетъчни модели от карцином на бял дроб, множеств о клинични изпитвания изследват комбинация от erlotinib и bevacizumab при пациенти с неплоскоклетъчен НДКБК и показват подобряване на ПБП при неселектирана популация с лекостепенно припокриване в профила на токсичност на двата медикамента34-40.

Първоначално тази комбинация е изпитана във фаза III проучване BeTa като втора линия системно лечение при EGFR-неселектирана популация пациенти с НДКБК38,40.  Допълнителен подгрупов анализ при наличие на активиращи EGFR-мутации демонстрира значително по-висока средна ПБП в рамото с комбинирано спрямо рамото на лечение само с erlotinib (17.1 срещу 9.7 месеца)38. Въпреки това, проведеният post-hoc анализ и наличието на активиращи EGFR мутации не е предварително зададено като стратифициращ фактор.

 

Клинични данни при EGFR-мутирал НДКБК

 

Chugai et al. провеждат клиничното изпитване JO25567, което е фаза II многоцентрово отворено рандомизирано и оценява безопасността и ефикасността на първа линия на bevacizumab в комбинация с erlotinib при популация от 154 японски пациенти с напреднал (стадий IIIB/ IV) или рецидивирал неплоскоклетъчен НДКБК с активиращи EGFR-мутации41. Основни включващи критерии са хистологично/цитологично доказан неплоскоклетъчен НДКБК с наличие на активиращи EGFR-мутации, наличие на мерима болест спoред RECIST 1.1, добро общо състояние, измерено като PS ECOG 0-1, запазена костномозъчна, бъбречна и чернодробна функция. Участващите пациенти не са получавали предшестваща химиотерапия за авансирала болест, като провеждане на неоадювантна и адювантна химиотерапия е било позволено до 6 месеца преди включване в изпитването. Основни изключващи критерии са наличие на T790M-мутация, мозъчни метастази, кръвохрак или инвазия на големи кръвоносни съдове. Пациентите не са провеждали лечение с EGFR-или VEGF-инхибитори и са разделени в две рамена: комбинирано лечение с erlotinib и bevacizumab и монотерапия само с erlotinib. Комбинираното лечение е провеждано с bevacizumab –15 mg/kg венозно на всеки 21 дни и erlotinib перорално – 150 mg ежедневно. Пациентите в рамото с монотерапия получават erlotinib 150 mg веднъж дневно перорално. Лечението в клиничното изпитване продължава до прогресия на болестта или неприемлива токсичност. Първична цел е оценка на ПБП, а вторични – обща преживяемост (ОП), честота на туморен отговор, качество на живот, степен на подобряване на симптомите и безопасност на провежданото лечение.

Поставените цели в това изпитване са постигнати: комбинацията на два инхибитора на два сигнални пътя води до по-добър терапевтичен отговор и достоверно удължава ПБП в рамото с комбинирано лечение с erlotinib и bevacizumab в сравнение с монотерапия с erlotinib (съотв. 16 срещу 9.7 месеца, HR 0.54, p = 0.0015) (Фиг. 2). Добавянето на антиангиогенезния инхибитор bevacizumab към EGFR-инхибитора erlotinib води до клинична полза и удължаване на ПБП с над 6 месеца като първа линия системно лечение при неплоскоклетъчен НДКБК с наличие на активиращи EGFR-мутации.

 

 

На практика 69% от пациентите [95% CI 58–80] на лечение с erlotinib и bevacizumab постигат обективен отговор, докато в групата само на erlotinib те са 64% (р = 0.4951). Средната продължителност на постигнат отговор в групата с комбинирано лечение е 13.3 [95% CI 11.6–16.5] срещу 9.3 месеца [6.9–13.8] в групата на монотерапия (р = 0.1118). По-голяма част от пациентите постигат контрол на болестта с erlotinib и bevacizumab (99% срещу88%; р = 0.0177). Причина за тези резултати се счита синергичното блокиране на два сигнални пътя, които стимулират растежа и прогресирането на туморните клетки39,42. Инхибирането на VEGF-сигналния път е важно и за тумори с мутации, водещи до резистентност към лечението с EGFR-ТКИ. Данни от предклинични изпитвания сочат, че блокиране на сигналния път на рецептора на VEGF преодолява резистентността при възникване на T790M EGFR-мутация in vivo на EGFR32,43.

В изпитването е оценена и безопасността от провежданото лечение. Лечението е с добра поносимост, а честотата на нежелани странични реакции от всяка степен, както и на сериозните нежелани реакции, е сходна в двете рамена: нежелани събития от степен 3 са регистрирани в 24% в групата с комбинирано лечение и в 25% в групата на монотерапия. Най-чести нежелани лекарствени реакции от всякаква степен в рамото с erlotinib и bevacizumab са обрив, диария, хипертония, а при монотерапията с erlotinib са обрив, диария и паронихия. В групата на комбинирано лечение е значително по-висока (> 40%) честотата на нежеланите събития хипертония, кръвоизливи и протеинурия. По-голям е процентът на регистрирани нежелани събития от степен 3-4 в рамото с комбинирано лечение (91%) спрямо монотерапията (53%); като причина за това се счита добавянето на антиангиогенезен медикамент.

Сходен е процентът на прекратeн прием на erlotinib в двете групи, съответно 16% и 18% за комбинирано лечение и монотерапия, а основните причини са сходни (чернодробна дисфункция, обрив и интерстициален пневмонит). Прекратяване на приложението на bevacizumab поради нежелани събития е по-често, отколкото в предишни изпитвания, а възможна причина за този факт може да бъде по-продължителното приложение на медикамента: средният брой цикли е 16, което е значително повече от предишни изпитвания27,28. Въпреки това, нежеланите събития, преустановили bevacizumab (предимно протеинурия или хеморагични събития), са степен 1-2 и са обратими. Като причина за регистрираните в поголяма степен хипертония и протеинурия от степен 3 или повече в рамото с комбинирано лечение също се счита по-продължителното приложение на bevacizumab41.

Няма статистически значима разлика между двете групи по отношение на качеството на живот, измерено чрез въпросника FACT-L, индексът Trial outcome. Данните за ОП не могат да бъдат интерпретирани, тъй като пациентите, постигнали отговор от първа линия лечение, продължават приема му, докато останалите пациенти са преминали към последващи линии системно лечение поради прогресия.

Изпитването JO25567 предоставя данни, че добавянето на bevacizumab към erlotinib като първа линия лечение при пациенти с неплоскоклетъчен НДКБК с активиращи EGFR-мутации води до значимо подобряване на ПБП41. Пациенти, получавали bevacizumab и erlotinib, имат с 6.3 месеца по-дълга средна ПБП, което е и първичната цел на изпитването в сравнение с пациенти, лекувани с монотерапия с erlotinib – това се изразява в статистически значимо намаление с 46% на относителния риск от прогресия на болестта или смърт (медиана ПБП: 16.0 срещу 9.7 месеца; HR = 0.54, р = 0.0015). Не са регистрирани нови нежелани събития и профилът на токсичност показва, че страничните събития от комбинацията могат да бъдат овладяни. Повишената токсичност, изразяваща се най-вече с артериална хипертония, протеинурия и хеморагични събития, изглежда е свързана с добавянето на bevacizumab.

 

Бъдещи насоки и текущи проучвания

 

Други три клинични изпитвания са в ход: BELIEF (NCT01562028), ACCRU RC1126 (NCT01532089) и BEVERLY (Eudra CT номер, 2015-002235-17). И трите изпитвания обхващат приложението на bevacizumab и erlotinib при пациенти с НДКБК с активиращи EGFR-мутации. Клиничното изпитване BELIEF е фаза II и докладва едногодишна ПБП – 55.6%, с медиана на 13.6 месеца. Също така в подгрупа от 60 пациенти с НДКБК с Т790Ммутация, водеща до резистентност към лечение с ТКИ, едногодишната ПБП е 60.2%, с медиана на 15.4 месеца44. Изпитването ACCRU (Academic and Community Cancer Research United) RC1126 е фаза II рандомизирано изпитване, което е все още в ход и резултатите от него не са публикувани. Клиничното изпитване BEVERLY е единственото досега фаза III рандомизирано открито изпитване, което продължава към момента.

 

Заключение

 

Едновременното блокиране на антиангиогенезата чрез bevacizumab и на растежния път през EGFR чрез erlotinib е нова възможност на терапевтичното изкуство за първа линия системно лечение при пациенти с неплоскоклетъчен  НДКБК с активиращи EGFR-мутации. По тази причина комбинацията на двата инхибитора получи одобрение от Eвропейската лекарствена агенция (ЕМА) още след публикуване на резултати от фаза II изпитване. Така синергизмът между инхибитори на два и повече сигнални пътя се утвърждава в модерната медицинска онкология като специфичен и високоефективен похват за персонализирана антитуморна стратегия.

 

Литература

 

1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 61:69-90, 2011.

2. WHO. 10 facts about cancer. Available at:http://www.who.int/features/ factfi les/cancer/en/ (accessed June 26, 2014).

3. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015; 136: E359-386.

4. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med2004; 350:2129-3219.

5. Rosell R, Moran T, Queralt C, et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009; 361:958-697.

6. Graul AI, Cruces E, Stringer M. The year’s new drugs & biologics, 2013: Part I. Drugs Today (Barc) 2014; 50:51-100.

7. National Institute for Health and Care Excellence: Lung cancer(non small cell, EGFR-TK mutation positive)—erlotinib (1st line) (TA258). Available at:http://guidance.nice.org.uk/TA258

8. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol2013; 31:3327-3334.

9. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15:213-22.

10. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med2010; 362:23802388.

11. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11:121-128.

12. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as firstline treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol2011; 12:735-742.

13. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13:239-346.

14. Fukuoka M, Wu YL, Thongprasert S, et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol2011; 29:2866-2874.

15. Mendelsohn J, Baselga J. The EGF receptor family as targets for cancer therapy. Oncogene2000; 19:6550-6565.

16. Ennis BW, Lippman ME, Dickson RB. The EGF receptor system as a target for antitumor therapy. Cancer Invest1991; 9:553-562.

17. Chu CT, Everiss KD, Wikstrand CJ, et al. Receptor dimerization is not a factor in the signalling activity of a transforming variant epidermal growth factor receptor (EGFRvIII). Biochem J1997; 324 (Pt 3):855-861.

18. Garcia de Palazzo IE, Adams GP, Sundareshan P, et al. Expression of mutated epidermal growth factor receptor by non-small cell lung carcinomas. Cancer Res 1993; 3:3217-3220.

19. Ji H, Zhao X, Yuza Y, et al. Epidermal growth factor receptor variant III mutations in lung tumorigenesis and sensitivity to tyrosine kinase inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA2006; 103:7817-7822.

20. Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, et al. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing gefitinib with carboplatinpaclitaxel for chemo-naive non-small cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations (NEJ002). Ann Oncol 2013; 24:54-59.

21. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol2015; 26:1877-1883

22. Wu YL, Zhou C, Liam CK, et al. First-line erlotinib versus gemcitabine/ cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889.

23. Moyer JD, Barbacci EG, Iwata KK, et al. Induction of apoptosis and cell cycle arrest by CP-358,774, an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase. Cancer Res1997; 57:4838-4488.

24. Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. Semin Oncol2002; 29:15-18.

25. Kerbel RS. Tumor angiogenesis: past, present and the near future. Carcinogenesis2000; 21:505-515.

26. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.

27. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al: Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol2009; 27:1227-1234.

28. Niho S, Kunitoh H, Nokihara H, et al. Randomized phase II study of firstline carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japanese patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer. Lung Cancer2012; 76:362-367.

29. Gille J, Swerlick RA, Caughman SW. Transforming growth factor-alphainduced transcriptional activation of the vascular permeability factor (VPF/ VEGF) gene requires AP-2-dependent DNA binding and transactivation. EMBO J 1997; 16:750-759.

30. Goldman CK, Kim J, Wong WL, et al. Epidermal growth factor stimulates vascular endothelial growth factor production by human malignant glioma cells: a model of glioblastoma multiforme pathophysiology. Mol Biol Cell 1993; 4:121-133.

31. Ciardiello F, Bianco R, Caputo R, et al. Antitumor activity of ZD6474, a vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in human cancer cells with acquired resistance to antiepidermal growth factor receptor therapy. Clin Cancer Res2004; 10:784-793.

32. Naumov GN, Nilsson MB, Cascone T, et al. Combined vascular endothelial growth factor receptor and epidermal growth factor receptor (EGFR) blockade inhibits tumor growth in xenograft models of EGFR inhibitor resistance. Clin Cancer Res2009; 15:3484-3494.

33. Viloria-Petit A, Crombet T, Jothy S, et al. Acquired resistance to the antitumor effect of epidermal growth factor receptor-blocking antibodies in vivo: a role for altered tumor angiogenesis. Cancer Res 2001; 61:5090-5101.

34. Jung YD, Mansfield PF, Akagi M, et al. Effects of combination anti-vascular endothelial growth factor receptor and anti-epidermal growth factor receptor therapies on the growth of gastric cancer in a nude mouse model. Eur J Cancer 2002; 38:1133-1140.

35. Li M, Ye C, Feng C, et al. Enhanced antiangiogenic therapy of squamous cell carcinoma by combined endostatin and epidermal growth factor receptorantisense therapy. Clin Cancer Res2002; 8:3570-3578.

36. Raben D, Bianco C, Damiano V, et al. Antitumor activity of ZD6126, a novel vascular-targeting agent, is enhanced when combined with ZD1839, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, and potentiates the effects of radiation in a human non-small cell lung cancer xenograft model. Mol Cancer Ther2004; 3:977-983.

37. Shaheen RM, Ahmad SA, Liu W, et al. Inhibited growth of colon cancer carcinomatosis by antibodies to vascular endothelial and epidermal growth factor receptors. Br J Cancer2001; 85:584-589.

38. Herbst RS, Ansari R, Bustin F, et al. Efficacy of bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy (BeTa): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet2011; 377:1846-1854.

39. Herbst RS, Johnson DH, Mininberg E, et al. Phase I/II trial evaluating the anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody bevacizumab in combination with the HER-1/epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib for patients with recurrent non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23:2544-2555.

40. Herbst RS, O’Neill VJ, Fehrenbacher L, et al. Phase II study of efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy or erlotinib compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 25:4743-4750.

41. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2014; 15:1236-1244.

42. Larsen AK, Ouaret D, El Ouadrani K, et al. Targeting EGFR and VEGF(R) pathway cross-talk in tumor survival and angiogenesis. Pharmacol Ther2011; 131:80-90.

43. Ichihara E, Ohashi K, Takigawa N, et al. Effects of vandetanib on lung adenocarcinoma cells harboring epidermal growth factor receptor T790M mutation in vivo. Cancer Res2009; 69:5091-5098.

44. Stahel RA, Dafni U, Gautschi O, et al. A phase II trial of erlotinib (E) and bevacizumab (B) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations with and without T790M mutation. The Spanish Lung Cancer Group (SLCG) and the European Thoracic Oncology Platform (ETOP) BELIEF trial. European Cancer Congress, Wien, September 25-29, 2015, abstract 3BA.Available at: http://www.eccocongress.org/Vienna2015/Scientific-Programme/Abstractsearch#.


 

Вашият коментар