Терапевтично повлияване на възпалителния процес при ХОББ – непокрити нужди и бъдещи предизвикателства

Съвременната дефиниция, публикувана в последната ревизия на GOLD определя ХОББ като предотвратимо и лечимо заболяване, което се развива в резултат на абнормен възпалителен отговор на дихателните пътища (ДП) и белия дроб към различни вредни газове и частици във вдишвания въздух¹. И докато медикаментозното лечение редуцира задоволително симптоматиката, съвременната медицина все още не разполага със средства, които генерално променят хода на болестта, удължават живота и забавят загубата на белодробна функция, с изключение на известни ефекти наблюдавани от спирането на тютюнопушенето и дълготрайната кислородотерапия при показани пациенти¹. Не съществува утвърден медикамент или лечебен подход, който да е доказал универсална ефективност за потискане на възпалителния процес при ХОББ. Възможно обяснение е биологичната природа на това възпаление, характеризиращо се с ангажиране на разнообразни инфламаторни клетки, цитокини и медиатори, взаимодействащи помежду си по многобройни сигнални патогенетични пътища. Още по-трудна е преценката на ниво индивид, поради значителната хетерогенност на популацията с ХОББ, представена от различни клинични, патоморфологични и молекулно-генетични фенотипи. Изброените факти правят малко вероятно откриването на единствен лекарствен агент, покриващ адекватно наличните нужди в тази област. Следващите редове представят кратък обзор на механизмите на възпалението при ХОББ и потенциалните терапевтични прицели, свързани с тях.

Отличителен патологичен белег на ХОББ е възпалителният процес в периферните ДП (бронхит и бронхиолит), деструкцията на белодробния паренхим (емфизем)². Добре известно е, че той се развива следствие инхалирането на тютюнев дим или други вредни газове и частици, които активират алвеоларните макрофаги и епителните клетки на ДП, които освобождават хемотаксични фактори (основно хемокини), привличащи циркулиращи неутрофили в белите дробове³. Във възпалителния отговор при ХОББ са ангжирани елементи на вродения и придобит имунитет, както и многобройни медиатори, отделяни от инфламаторни и структурни клетки на ДП и белите дробове. Този отговор е значително усилен по време на екзацербации³.

Последни данни сочат, че епителните клетки на дихателните пътища (ЕКДП) изпращат „сигнали за опасност” под влияние на тютюневия дим и други вредни нокси, които вероятно иницират и поддържат вродения имунен отговор при пушачи, а самите те са източници на медиатори като TNF-α, интерлевкин (IL)-1β, гранулоцитно-макрофагеалния колония стимулиращ фактор (GM-CSF), CXCL8 (IL-8) и протеази при ХОББ⁴. Установено е, че в стената на ДП на пушачи се откриват предимно T-лимфоцити (T-ly) с преобладаване на СD 8+ (цитотоксични) и макрофаги (МА), а в по-тежките случаи и B-лимфоцити (B-ly), докато в лумена превалират неутрофилните левкоцити (Neu)^2,4. Повишеният брой на активирани Neu установен в спутум и БАЛ от дихателните пътища на пациенти с ХОББ³ корелира с тежестта на заболяването и темпа на загуба на белодробна функция ⁵. Основни сигнали за навлизане на Neu в ДП са левкотриен В4 (LTВ4) и интерлевкин (IL)-8, посредством съответните рецептори – високоафинитетен LTB4-рецептор и хемокинни рецептори – CXCR1 и CXCR2. Попаднали в лумена под влияние на различни стимули, Neu отделят серин протеази – неутрофилна еластаза, катепсин G, протеиназа-3, както и матриксни металопротеинази (MMP) – 8 и MMP-9, които допринасят за деструкцията на алвеоларните стени, и ефективно стимулират мукусната секреция от субмукозните жлези и Гоблетовите клетки³. За удължаването на преживяемостта на Neu в респираторния тракт роля играят цитокините като GM-CSF и гранулоцитния колония стимулиращ фактор (GCSF), които вероятно се освобождават в по-големи количества от алвеоларните макрофаги под въздействие на тютюневия дим⁶.

Макрофагите изглежда играят ключова роля в патогенезата на ХОББ, като техният брой се увеличава 5 до 10 пъти. Те се активират от цигарения дим и от Т-ly (ефекторни и цитотоксични) и секретират редица възпалителни медиатори (TNF-α , IL-1β, IL-6, IL-18, CXCL8  и други хемокини, CCL2, LTB4 както и реактивни свободни радикали (ROS). МА отделят и голям брой ензими като MMP-2, MMP-9, MMP-12, катепсини K, L и S, които предизвикват еластолиза с освобождаване на transforming growth factor (TGF)-β1 и съединителнотъканен растежен фактор (CTGF). Интересна е ролята на дендритните клетки (ДК) като звено, свързващо елементите на вродения и придобития имунитет в патогенезата на възпалението при ХОББ. Натрупването на ДК в лигавицата на ДП е отличителен белег на острия клетъчен отговор спрямо локални бактериални, вирусни или протеинни антигени ⁴. Съществува хипотеза, че инхалираните вредни частици и газове предизвикват мутации в ЕКДП, които се разпознават като „чужди” от ДК с последващо инициране на цитотоксичен CD8+ клетъчен отговор⁷. ДК могат да активират МА, Neu, T- и B-ly и вероятно играят важна роля в белодробния отговор към цигарения дим и други вредни нокси⁴.

В белодробния паренхим, в периферните и централни ДП на пациенти с ХОББ се намира повишен брой на Т-ly (предимно CD8+, в сравнение с CD4+ клетките). Значителното увеличение на Т-ly в стените на малките ДП понякога ноди до формиране на лимфни фоликули, заобиколени от B-ly⁴. Установена е корелация между броя на Т-ly, степента на алвеоларната деструкция и величината на обструкцията на въздушния поток⁸. Натрупването на Т-клетките в белите дробове вероятно е следствие на начална активация, тъй като само активираните Т-ly се заселват в органите, източници на сензитиращия антиген. Съществуват сериозни данни, че Т-ly в белите дробове при ХОББ, експресиращи интерферон (IFN)-γ, са ефекторни клетки срещу антигенни пептиди на белите дробове, сенсибилизирани в регионалните лимфни възли. CD8+ клетките притежават капацитет да предизвикват цитолиза и апоптоза на алвеоларните епителни клетки чрез освобождаване на перфорини, гранзим-B и TNF-α. Апоптичните клетки представляват антигени, които чрез дендритните клетки подържат T-клетъчния отговор⁴.

Редица медиатори участват във възпалителния процес при ХОББ – липиди, свободни радикали, цитокини, хемокини и растежни фактори. Те произхождат от възпалителните и структурните клетки на белите дробове. При пациенти с ХОББ се откриват високи нива на простагландити (PGs) и левкотриени като PGE2, PGF2a и LTB4. Оксидативният стрес играе ключова роля в патофизиологията на ХОББ и усилва възпалителния и деструктивен процес. Реактивните свободни радикали, съдържащи се в цигарения дим и отделяни от клетки на възпалението (макрофаги и неутрофилни левкоцити), водят до различни неблагоприятни ефекти при ХОББ -  намаляват антипротеазната защита на α1-antitrypsin (α1-AT) и секреторния левкопротеазен инхибитор (SLPI); активират нуклеарния фактор (NF)-kB, а това води до повишена секреция на цитокините CXCL8 и TNF-α, повишена секреция на изопростани и директен ефект върху функцията на ДП^4,9. Цитокините са медиатори на хроничното възпаление и много от тях се откриват при ХОББ. Повишена е концентрация на TNF-α в индуцирана храчка при стабилна ХОББ и екзацербация, а повишените нива на TNF-α в периферната кръв при пациенти са отговорни за кахексията и апоптозата на скелетната мускулатура при някои пациенти с тежка ХОББ. TNF-α е потенциален активатор на NF-kB и така амплифицира възпалителния отговор. IL-6 се синтезира от имунните клетки – моноцити и лимфоцити, в отговор на TNF-a, IL-1β и оксидативен стрес и има проинфламаторни свойства^4,10. Хемокините са малки хемотаксични цитокини, които играят ключова роля в натрупването и активирането на възпалителните клетки чрез взаимодействие със специфични рецептори. Концентрацията на CXCL8 (IL-8) е увеличена в индуцирана храчка при пациенти с ХОББ и нараства при екзацербация. IL-8 се секретира от макрофаги, Т- клетки, епителни клетки и Neu и активира Neu чрез CXCR1 и CXCR2 рецептори. CCL2 играе роля в хемотаксиса за моноцити^4,10.

Схематично представяне на клетъчния състав на възпаленито при ХОББ и взаимодействието между отделните елементи е показано на Фиг. 1¹⁰.

Фиг. 1. Патогенеза на възпалението при ХОББ (обясненията са дадени в текста) (P. Barnes)¹⁰.

Инхалаторни кортикостероиди (ИКС)

Многобройни и разнопосочни са аргументите в полза и против терапията с ИКС при пациентите с ХОББ ^11,12. В съвременната наука все пак се налага схващането, че възпалителният процес при ХОББ се влияе слабо от глюкокортикостероиди (ГКС) и тяхното приложение при стабилна болест трябва да се ограничи до специфични индикации¹. Известни са няколко механизма, по които ГКС осъществяват антиинфламаторното си действие като вероятно ключова е способността им да понижават експресията на цитокин-индуцирани гени. ГКС навлизат в клетките и се свързват с плазмения стероиден рецептор, като полученият комплекс се транслоцира в ядрото и се разпознава и свързва от специфични ДНК последователности¹³. Резултат от това свързване е потискането на транскрипцията, механизъм, противоположен на действието на редица транскрипционни фактори като активиращ протеин (АР)-1 и NF-κB. Последните са отговорни за експресията на гените, кодиращи почти всички проинфламаторни цитокини. Освен това ГКС супресират гените, кодиращи Т-клетъчните растежни фактори като IL-2, IL-4, IL-15, IL-17 и интерферон-γ (IFN-γ). Допълнително редуцират генната експресия за циклооксигеназа (COX)-2, индуцируема азотен оксид синтетаза (iNOS) и интерцелуларни адхезионни молекули (ICAM)-1, които обичайно се стимулират от цитокините IL-1β и TNF-α¹³. Основна пречка за реализирането на тези терапевтични ефекти  при пациенти с ХОББ е оксидативният стрес, като отделянето на ROS и пероксинитрити потискат ензима hystondeacetylase (HDAC)-2, необходим за осъществяване на ядрените ефекти на ГКС. Редуцираната активност на този ензим в макрофагите и епитела на малките ДП на пациенти с ХОББ измества баланса към доминиране на hystonacetylase (HAT), хиперацетилиране на хистоните и усилена транскрипция на проинфламаторни гени^14-16. Други мeханизми, допринасящи за тази относителна резистентност към ГКС, са участието на Neu, свръх-експресията на транскрипционни фактори, повишената активност на mitogen-activated protein-kinase (MAPK), дисбаланс на ГКС рецептори, промяната във функцията на β₂-адренорецепторите¹⁵.

В клинични проучвания в последните 20 години терапията с ИКС е показала ефективност по отношение подобряване на симптомите, здравния статус и редуциране честотата на екзацербациите, а при някои е отчетено и забавяне на темпа на загуба на белодробната функция^17-20. В голямото проучване TORCH с включени над 26 000 пациенти, лечението с ИКС не показа статистически значима редукция на смъртността, но се установи забавяне в годишния спад на FEV₁ във всички терапевтични рамена (salmeterol 50 µg /fluticason propionate 500µg и двата медикамента самостоятелно) при пациенти с умерено тежка и тежка степен на ХОББ²⁰. Дали тези резултати са следствие редукцията на екзацербациите, която се разпознава като една от основните причини за по-бързия годишен спад на FEV₁ при пациенти с ХОББ, или поради намаляване на бронхиалната хиперреактивност, не е съвсем ясно¹¹. Разпознаването на системния характер на възпалителния процес при ХОББ (spill-over, теория за разливащото се възпаление) и ролята му за инициране или влошаване на някои коморбидни състояния като исхемична болест на сърцето, сърдечна недостатъчност, захарен диабет, остеопороза и др., корелиращи с повишена честота на хоспитализациите и смъртност на болни с ХОББ са в основата на хипотезата, че терапевтичното повлияване на това възпаление би имало благоприятни ефекти върху коморбидността и нейните последствия²¹. Големи епидемиологични проучвания и post hoc анализи на рандомизирани контролирани проучвания (РКТ) са показали потенциалната полза от приложението на ИКС в редукцията на заболяваемостта и смъртността от миокардния инфаркт, стабилна ангина, сърдечна недостатъчност и исхемичен мозъчен инсулт при пациенти с ХОББ²². Тези данни обаче не се потвърждават в един голям системен обзор с включени 23 РКТ²³. Освен това е установено че ИКС не понижават нивата на някои от системните ифламаторни биомаркери като IL-6 и CRP, но от друга страна такъв ефект е установен по отношение на сърфактантен протеин (SP)-D²¹. Противоречивите данни вероятно са следствие анализ на проучвания, чиито дизайн не е насочен специфично към оценка на смъртността и риска от сърдечно-съдови заболявания и сравнително ниската честота на съответните събития, въпреки голямата популация, която е обхваната²³. Въпросът за ползата от ИКС при ХОББ остава открит. Не бива да се пренебрегва напълно факта, че въпреки доминиращия в съвременната наука скептицизъм относно техния ефект, в клиничната практика те се използват като редовна терапия в над 60% от пациентите с ХОББ (данни от САЩ и Европа 2000-2007 г.)¹². Маркетингово влияние или клинична ефективност – очакваме отговора в бъдещето.

Утвърдено на този етап се счита, че ИКС намаляват честотата на екзацербациите, подобряват симптомите и качеството на живот при повишен риск от развитие на пневмония и леко повишен риск от фрактури. Включването им като постоянно лечение при стабилна ХОББ се препоръчва в рамките на комбинираното приложение с LABA при пациенти с висок риск (групи С и D) и чести екзацербации¹.

Известни са синергичните ефекти на комбинацията ICS/LABA следствие взаимното потенциране на тяхното действие на рецепторно ниво²⁴. Данни от TORCH подкрепят хипотезата, че по-доброто антиинфламаторно действие на комбинацията се дължи повече на β-агониста, отколкото на КС. Има и съобщения за повишаване на мускулната маса и сила следствие системно приложение на някои β₂-агонисти²⁵.

Солидни доказателства подкрепят тезата за освобождаването на ацетилхолин от редица клетки извън нерната система – епителни клетки, МА, което води до активация на М-холинорецепторите в инфламаторни и структурни елементи. Тези данни подсказват потенциалната роля на антихолинергиците като противовъзпалителни средства и са едно от обясненията за понижената честота на екзацербациите при пациенти, лекувани с tiotropium bromidum. Не е установено обаче снижаване на инфламаторните маркери в спутума или циркулацията следствие на това лечение²⁵. БД вероятно редуцират отделянето на TGF-β и други медиатори от епителните клетки поради намаляване силите на механичното напрежение в дихателните пътища²⁵.

Теофилинът в ниски дози повлиява възпалителния процес в белите дробове, редуцирайки неутрофилното възпаление и нивата на CXCR8 в спутума. Предполагаемите механизми на действие включват: неселективна инхибиция на фосфодиестеразата (PDE), аденозин-рецепторен антагонизъм, повишено отделяне на антиинфламаторния IL-10, стимулиране на отделянето на катехоламини, инхибиране на медиатори (простагландини и TNF-α) и транслокацията на транскрипционни фактори (NF-κB), ускорена апоптоза и повишена HDAC активност, определяща по-добрия отговор към КС. Повишената HDAC активност се свързва с по-ниски нива на експресия на проинфламаторни гени – ефект, наблюдаван от терапевтични теофилинови нива, реализиран по директен механизъм различен от този при КС²⁶. Установен е потенциращ ефект на приложени ниски дози теофилин и дексаметазон върху освобождаването на проинфламаторни цитокини от МА и епителни клетки, докато самостоятелно са били неефективни. В опити in vitro ниски теофилинови концентрации са потенцирали 100-1000 пъти антиинфламаторните ефекти на КС²⁶. Подобни in vivo изследвания вече са в ход. Възможно е теофилинът да се окаже ключ към преодоляване на стероидната резистентност на възпалението при ХОББ. Ограничената употреба на теофилина като БД се свързва със сравнително високата честота на нежелани реакции (при плазмени нива над 20 mg/L) – аритмии, повишена стомашна киселинна секреция, възбудимост на ЦНС, засилена диуреза, част от които са медиирани от аденозин-рецепторната инхибиция. Приложението на ниски дози би фаворизирало неговите противовъзпалителни ефекти при съхраняване на безопасността²⁶.

Инхибиторите на PDE-4 и техният представител roflumilast навлязоха в последните няколко години в клиничната практика при терапия на ХОББ. Основни характеристики на този клас медикаменти са супресия на цитокинната синтеза и дегранулацията и TNF-α индуцираната адхезия на Neu към ендотелните клетки, действие, осъществявано чрез предотвратяване разграждането на цикличния аденозин монофосфат (cAMP). Освен това PDE-4 предотвратяват свързването на NF-κB с ядрото и синтезата на съдово-ендотелен растежен фактор (VEGF)¹³. Антиинфламаторната им активност при пациенти с ХОББ е установена по намаляване на общия брой клетки, Neu и еозинофили, както и концентрацията на някои медиатори (IL-8, еозинофилен катионен протеин и неутрофилна еластаза) в индуцирана храчка. В биопсии от бронхиална тъкан PDE-4 инхибиторите са показали редукция на CD8+ и CD68+ (макрофаги) клетките, а при дълготрайна експозиция на тютюнев дим е установено и намаляване на CD4+, CD8+ T-клетките, В-клетките, ДК, МА и Neu в белодробния паренхим – ефекти, които могат да се свържат с редукция на паренхимното възпаление и предотвратяване или забавяне развитието на емфизема^15,26. В серия РКТ roflumilast е демонстрирал статистически значима редукция на екзацербациите (15-20%), ефект, който е особено отчетлив при пациенти с по-ниска белодробна функция и склонност към средно тежки и тежки екзацербации²⁶. Независимо че липсва директно действие върху гладката мускулатура оттам и върху бронходилатацията, в повечето проучвания е установено статистически значимо подобрение във FEV₁ спрямо плацебо, вероятно дължащо се на косвени благоприятни ефекти от антиинфламаторните свойства. Тези ефекти се запазват и при добавяне на roflumilast към вече провеждана терапия с БД (salmeterol или tiotropium), резултати, цитирани в две проучвания на Fabri и сътр²⁶. Посочените терапевтични качества определят мястото на roflumilast (еднократен дневен прием на 500 мг) като подходящо средство, добавено към БД за лечение на стабилна ХОББ при пациенти с FEV₁<50% от предвиденото, фенотип на хроничен бронхит и чести екзацербации. В обновената през м.февруари версия на GOLD, медикаментът е позициониран като алтернативно средство при пациенти с висок риск (групи C и D) в комбинация с дългодействащ БД или в тройна комбинация с ИКС и дългодействащ БД¹. Допълнителни данни сочат позитивно повлияване на сърдечно-съдовата коморбидност при терапия с roflumilast. Загубата на тегло, описвана като нежелана реакция от това лечение, е възможно да стимулира бъдещи проучвания за разкриване неустановени системни ефекти на PDE-4 инхибиторите²⁶. Повишената честота на нежелани реакции от стомашно-чревния тракт (диария, гадене), главоболие и безсъние обикновено са по-изразени в първите 4-12 седмици от лечението и имат тенденция да намаляват с времето²⁶. Инхалаторното приложение теоретично би преодоляло този проблем, но до момента два подобни PDE-4 инхибитора не са показали ефективност²⁵.

Инхибиторите на 3-hydroxy-3-methyl-3-glutaryl коензим A редуктазата (статини) потискат основно синтезата на холестерола, но проявяват някои плейотропни ефекти – антиоксидантни, противовъзпалителни и имуномодулиращи, потенциално благоприятни при пациенти с ХОББ. Те са средства, прилагани широко в клиничната практика в последните години при паценти със сърдечно-съдови заболявания. Статините редуцират експресията на адхезионни молекули като intercelular adhesion molecule-1 (ICAM-1), Е-селектин и др., които участват в привличането на клетки на възпалението (Neu, моноцити и Ly) от циркулацията в ДП, също така потискат освобождаването на IL-8 и ROS от Neu. Допълнително те понижават експресията на хемокини като CCL2 и CXCL8, както и на MMP-9, ефекти, медиирани посредством активиране на peroxisome proliferator–activated receptors (PPAR)-α и γ или инхибиране на NF-κB²⁵. При опити с мишки, изложени на цигарен дим и действието на интратрахеално приложена еластаза, е установено протективно действие на статините (симвастатин) спрямо развитието на белодробен емфизем^28,29. На клетъчно ниво те потискат стимулиращите ефекти на IL-17 и TGF-β за отделяне на медиатори от епителните клетки на дихателни пътища, модулирайки възпалителния отговор и фиброзата на МДП при ХОББ³⁰. Статините повишават фагоцитарната активност на алвеоларните МА по отношение апоптичните Neu като по този механизъм се счита, че ускоряват обрат­ното развитие на неутрофилното възпаление²⁵. По-нови проучвания разкриват инхибиращо действие на статините върху Th17 популацията, която играе важна роля в неутрофилното възпаление при ХОББ, посредством стимулиращия ефект на IL-17 върху епителните клетки на ДП за освобождаване на CXCL1 and CXCL8¹⁰.

Един системен анализ върху 9 клинични проучвания за употребата на статини при пациенти с ХОББ разкрива благоприятно повлияване на редица параметри като белодробна функция, физически капацитет, честота на екзацербациите, свързани с ХОББ хоспитализации, интубации и смъртност. Част от тези резултати се обясняват както с директно действие върху белия дроб, така и с редукция на някои от системните ефекти на болестта и повлияване на коморбидността. В две от проучванията е установено статистически значимо забавяне в темпа на спад на FEV₁ в групата със статини, както при пушачи, така и при непушачи, подсказващо директен ефект върху белите дробове²⁹. Независимо от тези данни повечето от анализираните проучвания са неинтервенционални (обсервационни и ретроспективни) и е нужно резултатите да се тълкуват критично. Единственото интервенционално проучване с правастатин 40 мг демонстрира подобрение във физическия капацитет (54%) и пропорционално на това снижаване нивата на серумния С-реактивен протеин (CRP)³⁰. На този етап не може да се препоръча терапия със статини при пациенти с ХОББ извън техните основни показания.

PPAR са нуклеарно представени рецептори, имащи отношение към регулацията на клетъчния метаболизъм и енергийната хомеостаза и допринасящи за някои от системните ефекти на ХОББ като кахексия, слабост на скелетната мускулатура и системно възпаление. Те се експресират от редица епителни, ендотелни и имунокомпетентни клетки – ДК, МА, Т- и В-ly, които са потенциани таргети за противовъзпалително лечение с PPAR лиганди, чиито механизми на действие включват потискане експресията на адхезионни молекули, секрецията на хемокини и някои Tоll-like рецептори (TLR), усилена апоптоза на инфламаторни клетки, потискане на пролиферацията^{25, 31}. Нови проучвания са показали и някои проинфламаторни ефекти на PPAR-γ лигандите, thiazolidinedione, част от които е възможно да не са свързани с ефекти, осъществени чрез PPAR³¹. При болни от ХОББ с кахексия е установена понижена експресия на PPAR-α и PPAR-δ в скелетната мускулатура³². Тази връзка предполага ползата, която тези пациенти биха имали от приложението на PPAR-α агонисти като clofibrate и fenofibrate. PPAR-α и PPAR-γ агонистите потискат експресията на някои инфламаторни гени в макрофагите, което разкрива потенциал за повлияване на белодробното възпаление при ХОББ и някои системни ефекти. Например PPAR-γ агонистът, rosiglitasone, който бе въведен като средство за лечение на захарен диабет, доказано редуцира неутрофилното възпаление в бели дробове на мишки, ефект, свързан с понижени нива на CXC хемокини и GM-CSF²⁵. Доказано е и потискането на TNF медиираната хемокинна продукция от дебелочревни епителни клетки от PPAR лиганди, обясняващо някои терапевтични резултати от приложението на rosiglitasone при пациенти с  улцерозен колит³¹. Някои проучвания с rosiglitasone в животински модели демонстрират инхибиране на профибротичния ефект на TGF-β, а с това и редукция на белодробната фиброза, включително индуцирана от блеомицин²⁵. Допуска се, че тези средства могат да редуцират фиброзата в малките ДП на пациенти с ХОББ, която е нелечима на този етап²⁵. Някои съобщения за повишена честота на миокарден инфаркт и влошаване на сърдечна недостатъчност ограничиха употребата на тиазолидиндионите като средства за лечение на захарния диабет, но е възможно евентуалното инхалаторно приложение да намали тези системни ефекти^25,31.

Противоинфламаторните и имуномодулиращи свойства на макролидите, допълващи тяхната антибактериална активност, са известни от дълго време. Те са способни да потиснат „цитокинната буря” при възпаление, неутрофилната акивност и продукцията на оксиданти ^15,33. Този клас медикаменти е показал ефективност за понижаване честота на обострянията при редица респираторни заболвания като кистична фироза, бронхиектазии, панбронхиолит и криптогенна организираща пневмония³. Макролидите подобряват мукусния клирънс, преодвратяват формирането на бактериален биофилм, повлияват фагоцитната активност. In vitro и in vivo те намаляват образуването на ROS, инхибират неутрофилната активация и мобилизация, а ускоряват апоптозата. В някои проучвания е демонстрирано понижаване нивата на IL-8, IL-4, IL-5, IL-13, CXCL2, CCL2, CCL3 и CCL4 в бронхоалвеоларен лаваж следствие терапия с claritromycin или azithromycin ³³. Няколко проучвания са демонстрирали редукция на екзацербациите в хода на продължителна терапия с макролиди ^34,35. В наскоро публикувани данни в едногодишно проучване с azithromycin 250 мг/дневно тази редукция е достигнала до 28%, съпътствана от подобрено качество на живота ³⁵. Някои нежелани реакции като увреда на слуха (еритромицин и азитромицин) или хепатотоксичност (кларитромицин) при експозиция на по-високи кумулативни дози биха могли да ограничат приложението на продължителната терапия с макролиди³³.

Карбоцистеинът е демонстрирал някои антиинфламаторни и антиоксидантни качества, които биха допринесли повече полза в продължителната терапия на ХОББ, отколкото неговите мукоактивни свойства. Някои проучвания са доказали ефект от приложението му върху намаляване честотата на екзацербациите и подобряване на качеството на живота, независимо от тежестта на болестта и основната терапия ³⁶. Един системен обзор посочва, че минималният лечебен период за проява на този ефект е два месеца ³⁷. Тези данни са различни от получените от друго проучване проведено с N-ацетилцистеин, при което ефектът върху честота на екзацербациите е наблюдаван само при комбинирано лечение с КС³⁶.

Голям брой нови молекули са в процес на проучване на техните антиинфламаторни свойства при ХОББ и други възпалителни заболявания. Потенциалните терапевтични цели са представени в табл. 1⁵.

Табл. 1. Обещаващи молекулярни и клетъчни таргети на възпалителния процес и ремоделирането при ХОББ¹⁵.

TNF-α e основен медиатор при ХОББ, ангажиран не само в неутрофилното възпаление в белите дробове, но и в някои от системните ефекти на възпалителния процес при ХОББ. Блокирането на TNF-α с нижекционното антитяло – infliximab не е демострирало полза при пациенти с ХОББ в дозите, използвани при терапия на ревматоиден артрит. Съобщена е по-висока честота на белодробен карцином и тежки инфекции при терапия на пациенти с ХОББ с анти- TNF-α препарати³⁸.

NF-κB потенцира експресията на хемокини, TNF-α, инфламаторни цитокини и MMP-9 и е активиран в макрофаги и епителни клетки на пациенти с ХОББ, особено по време на екзацербации, като допринася и за някои от системните ефекти на болестта като атрофията на скелетните мускули^21,25. Инхибиторите на инхибитора на NF-κB киназата (IKK)-2 са най-обещаващи и са показали изестна активност в животински модели на ХОББ²⁵. Съществуват някои съображения относно продължителната употреба на подобни средства поради потискане на имунитета, установено с повишена честота на септицемия в опитни мишки²¹.

Хемокин-рецепторните антагонисти са типични G-протеин свързани рецептори, локализирани на повърхността на много клетъчни типове, включително моноцити и МА. Когато цитокините, които те свързват, са с проинфламаторни свойства като TNF-α, IL-6 и IL-8, възпалителният сигнал е предаден към вътрешността на клетката, способствайки за пропагацията на  възпалението³⁸. Известни са четири фамилии такива рецептори, две от които, познати като β-chemokine receptor (CCR) и α-chemokine receptor (CXCR), са съпътстращи неутрофилното възпаление при ХОББ. Инхибиторите на тези рецептори са таргет за развитието на нови антиинфламаторни молекули. Някои биотехнологични и фармацевтични компании са разработили CCR и CXCR aнтагонисти, но малка част са въведени в клинична фаза на проучване. Други CCR1 и CXCR2 агенти, които са били в разработка, изглежда са се провалили още в ранните предклинични проучвания³⁹.

Водещата роля на Neu във възпалението при ХОББ предполага, че инхибирането на неутрофилния хемотаксичен фактор LTB4 би имало позитивен ефект, концепция – актуална от няколко години, но недоказана досега. Авторите на наскоро завършило 12-седмично проучване, фаза 2, с 5-липоксигеназния инхибитор (MK-0633) при пациенти с ХОББ, съобщават за липса на сигнификантно подобрение във FEV₁ спрямо плацебо. Изследват се и възможностите за въздействие на 5-lipoxygenase activating protein (FLAP). Такива агенти са проучвани от няколко години като възможни тепапевтични средства при астма. Те отскоро представляват интерес и при ХОББ, след като е установена роля на FLAP в генезата на атеро­склерозата, чийто възпалителен модел донякъде е подобен на този при ХОББ. Bimosiamose е малка молекула, която инхибира селектините (адхезионните молекули, които спомагат  за левкоцитното захващане и “rolling” върху съдовия ендотел), инициалната фаза на неутрофилното възпаление. Резултатите от ранните проучвания за безопасност и от още едно краткосрочно двойно-сляпо проучване са били съобщени. Броят на левкоцитите и концентрацията на IL-8 and MMP-9 в супернатанта от храчката били сигнификантно редуцирани в активно третираното рамо. Въпреки, че е възможно един или повече агенти, които инхибират имунния възпалителен отговор, да се окажат ефективни антиинфламаторни средства при лечение на ХОББ, всички те споделят обща слабост – насочени са към единични цели. Изключване на един път (рецептор, цитокин, или ензим) рядко съществено е променило клиничния резултат. Аналогични проблеми са били срещани при туморите и резистентните инфекции³⁹.

FX125L е един от група на синтетични широко­спектърни инхибитори на хемокините (BSCIs) или “somatotaxins” в случая на FX125L. BSCIs са нов, оригинален клас малки синтетични, перорално действащи молекули, които блокират специфични G-проетин свързани рецептори. Те упражняват широко противовъзпалително действие чрез разнообразие от методи, включващи инхибиция на левкоцитната миграция. BSCI рецепторите са многобройни по възпалителните клетки, но са редки по Т и В-ly. Следователно потенциалът за инхибиране патогенетичния възпалителен сигнал се реализира при съхраняване на адаптивния имунен отговор³⁹.

MMP са предмет на интерес като потенциални причинители на съединителнотъканната деструкция при редица хронични възпалителни състояния, включително емфизем. Те представляват голямо семейство повсеместно разпространени цинк-зависими пептидази, които се секретират от макрофагите (както и от други клетки), способни да разрушават екстрацелуларните матриксни протеини, като еластин и колаген. Въпреки че ММР-инхибиторите изглеждат обещаващи кандидати за приложение при ХОББ, първоначалният интерес беше обезсърчен от опасенията, че те могат да промотират туморен растеж, възможно поради потенциране на туморната ангиогенеза³⁹.

Mitogen-activated protein-киназите (MAPK) са голяма група фосфорилази, които участват в сигналната каскада, която пренася информация за екстрацелуларни събития през клетъчната и ядрената мембрана. Биологичният ефект често е активация на проинламаторни нуклеарни траскрипционни фактори като NF-kB. Най-малко три p38 MAPК инхибитори с индикация ХОББ са в ранни фази на проучване^38,39.

В процесите на стареене на белите дробове и развитието на ХОББ са установени редица сходни промени като натрупване на Neu, експресия на транскрипционни фактори (NF-κB), повишени нива на IL-6, IL-8, TNF-α⁴⁰. Теломерното скъсяване, наблюдавано с възрастта, е усилено при ХОББ^39,40. Нивата на цитокините в бели дробове на хора с ХОББ наскоро са показали, че са обратно свързани с теломерната дължина в белодробните ендотелни клетки³⁹. Оксидантния стрес активира фосфоинозитид 3-киназата (PI3K) и MAPK, известни като кинази на стареенето. Така ХОББ може да се разглежда като болест на преждевременното стареене (фиг. 2) . Разкриването на молекулното ниво на тези процеси разкрива нови потенциални терапевтични възможности. Според теорията за оксидативния стрес антиоксидантните биха могли да забавят процесите на стареене, а също да повлияят възпалителния процес при ХОББ. N-ацетилцистеинът обаче е показал недостатъчна редукция на оксидативния стрес. Нови мощни антиоксиданти са в процес на развитие, включително глутатион и супероксид-дисмутазни аналози. Nrf2 (nuclear factor-E2–related factor-2) и FOXO са транскрип­ционни фактори, индуциращи ендогенните антиоксидантни молекули. Sulphoraphane, който е извлечен от броколите активира Nrf2⁴⁰.

Фиг.  2. Преждевременно стареене при ХОББ. Оксидативният стрес редуцира активността на SIRT1 в белите дробове, последстван от активация на PI3K и ацетилиране на някои ключови протеини, свързани със стареенето и неогенезата, включително транскрипционен фактор forkhead box (FOX) O и NF-kB, тумор супресорния p53 и MMP-9 (автор P.Barnes)25

Сиртините (SIRT) са суперфамилия на HDACs, които са ангажирани в разноообразни регулаторни генетични функции, свързани с възстановяването на увредена ДНК, имат потенциала да забавят стареенето и контролират оксидативния стрес. Резвератролът – активатор на сиртините с пряко антиоксидантно действие, се намира в червеното вино и в обвивката на някои червени плодове. В момента текат четири клинични проучвания, изследващи приложението на специфичен синтетичeн активатор на SIRT1 при ХОББ³⁹.

Изследванията на възпалението при ХОББ и терапевтичното му повлияване продължават. В някои направления не са постигнати задоволителни на този етап резултати, докато в други тепърва предстоят сериозни експерименти. Част от потенциалните терапевтични таргети са важни елементи от вродения и придобит имунитет и влиянието върху тях със системно приложени медикаментозни средства би могло да крие сериозен здравен риск. От друга страна са детерминирани фенотипи, които могат да имат отчетлива полза от приложението на дадена група средства, което подсказва нуждата от преминаване към по-индивидуален подход при определяне на лечебната стратегия. Някои нови данни за антиинфламаторните ефекти на отдавна навлезли в практиката медикаменти като статини и макролиди разширяват спектъра на „кандидатите за слава” в тази фундаментална област на медицината. Необходими са и още базисни проучвания за по-задълбочено изясняване на всички възможни механизми, вплетени в сложния възпалителен процес при ХОББ.

Литература:

1.   Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease Update 2013.

2.    Saetta M, Turato G, Maestrelli P, et al. Cellular and Structural Bases of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2001:1304–1309.

3.    Barnes PJ, Shapiro SD, Pawels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003;22:672–688.

4.    Barnes PJ, Cosio MG. Cells and mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Mon 2006;38:130–158.

5.    Stanescu D, Sanna A, Veriter C, et al. Airways obstruction, chronic expectoration and rapid decline in FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax 1996;51:267–271.

6.    Terashima T, Wiggs B, English D, еt al. Phagocytosis of small carbon particles (PM10) by alveolar macrophages stimulates the release of polymorphonuclear leukocytes from bone marrow. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: 1441–1447.

7.    Tzortzaki E, Siafakas N. A hypothesis for the initiation of COPD Eur Respir J 2009; 34:310–315.

8.    Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. New Engl J Med 2004;350:2645–2653.

9.    Barnes PJ. Immonology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Rev Immunol. 2008;8(3):183–192.

10. Barnes PJ . The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease J Clin Invest 2008;118 (11):3546 – 3556.

11. Postma DC, Calverley P. Inhaled corticosteroids in COPD: a case in favour. Eur Respir J 2009;34:10–12.

12. Suissa S, Barnes PJ. Inhaled corticosteroids in COPD: the case against. Eur Respir J 2009; 34:13–16.

13.  Dinarello C. Anti-inflammatory Agents: Present and Future. Cell 2010;140:935-950

14. Ito K, Ito M, Elliott WM, et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2005;352:1967–1976.

15. Roche N, Marthan R, Berger P, et al. Beyond corticosteroids: future prospects inthe management of inflammation in COPD. Eur Respir Rev 2011;20:121,175–182.

16. Barnes PJ, Adcock IM. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases. Lancet 2009;373:1905–17.

17. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297–1303.

18. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353:1819–1823.

19. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343: 1902–1909.

20. Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:332–338.

21. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009;33:1165–1185.

22. Sin DD, Man FS. Steroids in COPD: Still up in the air? Eur Respir J 2010;35:949–951.

23.  Loke YK, Kwok CS, Singh S. Risk of myocardial infarction and cardiovascular death associated with inhaled corticosteroids in COPD. Eur Respir J 2010;35:1003–1021.

24.  Barnes NC, Qiu YS, Pavord ID, et al. Anti-inflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;173: 736–743.

25.  Barnes PJ. Future treatments for chronic obstructive pulmonary disease and its comorbidities. Proc Am Thorac Soc 2008 ;5(8): 857–864.

26. Barns PJ. Theophylline in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Proc Am Thorac Soc 2005;2:334–339.

27. Rabe KF. Roflumilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev. Resp. Med. 2010;4(5) DOI:10.1586.

28.  Lee JH, Lee DS, Kim EK, et al. Simvastatin inhibits cigarette smoking-induced emphysema and pulmonary hypertension in rat lungs. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:987–993.

29.  Janda S, Park K, FitzGerald JM, et al. Statins in COPD: A systematic review. Chest 2009;136:734-743.

30.  Murphy DM, Forrest IA, Corris PA, et al. Simvastatin attenuates release of neutrophilic and remodeling factors from primary bronchial epithelial cells derived from stable lung transplant recipients. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008;294:L592–L599.

31.  Straus D, Glass C. Anti-inflammatory actions of PPAR ligands: new insights on cellular and molecular mechanisms. TRENDS in Immunology 2007;28(12):551-8.

32. Remels AH, Schrauwen P, Broekhuizen R, et al. Peroxisome proliferator–activated receptor expression is reduced in skeletal muscle in COPD. Eur Respir J 2007;30:245–252.

33. Zarogoulidis P, Papanas N, Kioumis I, et al. Macrolides: from in vitro anti-inflammatory and immunomodulatory properties to clinical practice in respiratory diseases Eur J Clin Pharmacol 2012;68:479–503.

34. Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR, et al. Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:1139–1147.

35. Albert RK, Bailey WC, Casaburi R, et al. Chronic azithromycin decreases the frequency of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:A6416.

36. Zheng JP, Kang J, Huang S-G, et al. Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2008;371:2013–18.

37.  Poole PJ, Black PN. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;3: CD001287. DOI:10.1002/14651858.CD001287.pub2.

38.  Barnes PJ. Emerging pharmacotherapies for COPD. Chest 2008;134:1278-1286

39.  Gross N. Novel Antiinflammatory Therapies for COPD. Chest 2012;142(5):1300–1307.

40.             Ito K, Barnes P. COPD as a disease of accelerated lung aging. Chest 2009;135:173–180.