Терапевтични стратегии при ALK-позитивен недребноклетъчен белодробен карцином

Брой № 2 (40) / април 2017, Белодробен карцином

Красимир Койнов, Отделение по медицинска онкология, МБАЛ „Сердика 2“ – София

 

Недребноклетъчният белодробен карцином (НДКБК) вече се възприема не като самостоятелна болест, а като съвкупност от множество болести с различни генетични и клинични характеристики1. Аденокарциномът (АК) например се счита за съставен от различни молекулярни подтипове, повечето от които се определят от наличие на една водеща онкогенна алтерация. Напредъкът в мултиплексното генотипизиране и генно профилиране чрез секвениране от следващо поколение (NGS) позволи на клинициста да получава клинично значима молекулярна информация, осигуряваща провеждане на истинска персонализирана медицина2. Установени са множество потенциални молекулярни алтерации, но до момента само две са валидирани за лечебни таргети във фаза III клинични проучвания: активиращи мутации на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) и генно пренареждане на киназата на анапластичния лимфом (ALK).

 

ALK като предиктивен биомаркер

 

ALK е член на инсулин-рецепторна тирозин-киназна фамилия и се кодира от ALK-ген, разположен върху късото рамо на хромозома 2(2р23). ALK-рецепторната тирозинкиназа се състои от три домейна: екстрацелуларен лиганд-свързващ, трансмембранен и интрацелуларен тирозин-киназен3. Активирането на ALK-рецепторната тирозин-киназа се осъществява от наскоро описани малки секретирани пептид/протеин-лиганди FAM150A (AUGß) и FAM150B (AUGα). Физиологично ALK е свързана с развитието на мозъка и невроните и затова е високо експресирана през ембриогенезата5. ALK-мутации могат да доведат до развитие на злокачествени болести3. Повечето мутации на ALK-гена са под форма на транслокация с друг ген партньор, което води до образуване на фузионен онкоген, експресиран при карциноми6. Първата ALK-мутация е съобщена през 1994 г. и описана първоначално като фузионен партньор в хромозомна транслокация при анапластичен едроклетъчен лимфом, откъдето идва името ѝ ALK7. Тази мутация включва фузия на нуклеофозмин (NPM) гена с ALK като резултат на t (2; 5) (р23; q35). Открити са допълнителни гени партньори във фузионни онкогени с ALK-гена, например TPM3-t (1; 2) (q25; p23), TFG-t (2; 3) (p23; q21), CLTCL1-t (2; 17) (p23;q23) и ATIC-inv (p23; q35)8. Други мутации на ALK-гена са открити при редица злокачествени болести, включващи НДКБК, възпалителни миофибробластни тумори, дифузен едроклетъчен В лимфом, колоректален и бъбречноклетъчен карцином, карцином на гърда и хранопровод и невробластом9.

При НДКБК ALK-мутации са описани за първи път през 2007 г., когато в малка част (7%) японски пациенти се установява EML4 (echinoderm microtubule associated protein like-4)-пренареждане с ALK, водещо до фузионен онкоген EML4-ALK10,11. В зависимост от мястото на прекъсване на EML4 са описани редица варианти на EML4ALK-мутация12.  Установени са и пренареждания на ALK-гена с други гени партньори, например KIF5B, KLC1, TFG, TPR, HIP1, STRN, DCTN1, SQSTM1 BIRC613. До момента са описани близо 30 различни ALK-фузионни протеина партньори, което предполага, че ALK-локусът е предразположен към транслокации, без да е изяснена причината за това.

Преобладаващо генно пренареждане при пациенти с НДКБК е EML4-ALK. Честотата на тази генна аномалия е сравнително ниска – едва 3-5%, но броят на пациентите в световен мащаб е внушителен – приблизително 40 000 новодиагностицирани годишно14.  ALKтранслокациите са свързани с повишена тирозин-киназна активност, водеща до увеличена клетъчна пролиферация и преживяемост и в крайна сметка – до канцерогенеза. ALK активира множество сигнални пътища, като PI3K-AKT, CRKL-C3G, MEKK2/3-MEK5-ERK5, JAK-STAT и MAPK (Фиг. 1) 8,15. Пациенти с ALK-позитивен НДКБК са обикновено непушачи, на по-млада възраст, с преобладаваща хистология на АК. Налице е и известна предиспозиция към женския пол16. Морфологичната характеристика включва солиден вариант и наличие на клетки тип „пръстен с камък“17.

 

 

Най-често използван лабораторен метод за откриване на генно пренареждане е флуоресцентна in situ хибридизация (FISH) (Фиг. 2)18. Това е първият одобрен от FDA диагностичен тест (Vysis ALK FISH Break-Apart Kit) за приложение на crizotinib19. Основно предимство на FISH е, че не се влияе от неизбежното разнообразие на преаналитичната фаза в различните патологични лаборатории по света. Технически се работи добре с всички видове тъканни проби, включително и с декалцирани тъкани. Основeн недостатък на FISH-методиката е, че интерпретирането на резултатите изисква познания и опит20. Следователно повечето фалшиво негативни и фалшиво позитивни резултати могат да се проследят в постаналитичната фаза21. При пациенти с негативен FISH, но с наличие на характерни клинични и хистологични данни, с ALK-позитивен тест от имунохистохимично (ИХХ) изследване или с труден хибридизационен тип може да се направи второ изследване поради честа вътретуморна хетерогенност.

 

 

При ALK-позитивни белодробни тумори експресията на ALK-протеин е средно изразена. Стандартните ИХХ-техники обикновено са твърде нечувствителни, за да открият ALK-протеин. За тази цел е необходимо използване само на високочувствителни системи. Много проучвания демонстрират корелация между положително ALK ИХХ-изследване при НДКБК и положителен ALK FISH-тест при същия тумор22,23. Тази корелация варира, но е винаги висока – над 90%. По правило ИХХ-изследване може да се провежда и с цел скриниране на пациенти за ALK-позитивен НДКБК с последващо потвърждение на резултата с FISH. Този начин на изследване не се приема от автори, които фаворизират FISH-метода и считат, че с ИХХ-изследване могат да се изпуснат FISHпозитивни, ИХХ-негативни пациенти24. Все пак повечето лаборатории с голям опит в ALK-тестирането на пациенти с НДКБК приемат този диагностичен подход. Понастоящем повечето научни данни подкрепят ИХХ-скриниране като надежден, чувствителен и специфичен метод, при който вероятността за пропускане на пациенти, които ще имат полза от терапия с ALKинхибитори, е минимална25.

Обратна транскриптаза-полимеразна верижна реакция (RT-PCR) е метод, който не се препоръчва като алтернатива на FISH поради висок риск от неуспех и често фалшиво негативни резултати. Все пак през последните години се прилагат успешно редица методи, някои от които са налични и на пазара.

Рибонуклеинова киселина (РНК)-базирани мултиплексни PCR-подходи са много чувствителни и специфични, но може да са неподходящи в повечето случаи поради липса на достъп до съответна технология, липса на достатъчен опит и неналичност на качествена РНК от парафинов туморен блок. Също така съществува известен риск, че мултиплексният PCR-панел може да не покрива редки фузионни варианти. Това тестиране се препоръчва от някои автори в случаи, когато съществуват несъответствия между резултати, получени с ИХХ- и FISH-изследвания26.

Фузионни генни панели със секвениране от нова генерация (NGS) са вече достъпни за използване и показват отлични резултати. Опитът с тази технология е ограничен, но с добавянето на повече генетични отклонения към изследващото „меню“ на НДКБК NGS-панелите за мутации, фузионни гени и брой генни копия ще станат най-ефективният подход към мултиплексното генно тестиране. Необходимо е да се установи дали открит фузионен ген при NGS-скрининг е достатъчно предиктивен за терапеватичен отговор и дали резултатът трябва да се потвърди с друга методика, например с ИХХ. Очаква се въвеждането на NGS да промени радикално алгоритъма за изследване на генетични нарушения при пациенти с НДКБК.

Интерес представлява молекулярното изследване на кръвна проба за идентифициране на ALK-фузионни гени в циркулиращи туморни клетки и в извънклетъчна циркулираща дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК)27,28. Тази методика е изключително атрактивна от практична гледна точка, но все още е в начални етапи на своето развитие.

 

ALK-инхибиция с crizotinib

 

Първият ALK-инхибитор, въведен в клиничната практика, е crizotinib. Представлява малка молекула, перорален инхибитор на рецепторните тирозин-кинази – с-Мet, ALK и ROS1. Създаден е през 2005 г. да таргетира с-Мet29,30. Една година след стартиране на клинично проучване се открива ALK, като молекулярен таргет при НДКБК, и се създава диагностичен тест за скрининг на пациенти с ALK-позитивни тумори, позволяващ оценка на crizotinib в лечението на тази популация29. Първият болен с напреднал ALK-позитивен НДКБК се третира с crizotinib от декември 2007 г., с което се поставя начало на фаза I клинично проучване с този лекарствен продукт29. Скренирани са 1500 пациенти с напреднал НДКБК и са открити 82 случая на ALK-позитивни тумори, повечето от които с проведено предходно лечение31. Тези пациенти са включени в разширена кохорта на протичащо фаза I проучване PROFILE 1001 и са получавали crizotinib по 250 mg два пъти дневно. От общо 82 пациенти са отчетени 1 пълна и 46 частични ремисии или честота на обективен отговор (ОО) – 57%, както и стациониране на болестта при 27 болни (33%) (Фиг. 3)31.

 

 

Проучването продължава с набиране на още пациенти – общо 143 и отчитане на обективни ремисии при 87 от тях (61%), включващи 3 пълни и 84 частични ремисии със средна продължителност на ОО– 49.1 седмици. Средната преживяемост без прогресия (с ПБП) е 9.7 месеца, а честотата на едногодишна преживяемост – 75%32. Проучване PROFILE 1001 все още продължава с приложение на crizotinib в три кохорти пациенти с МЕТ-генна амплификация, МЕТ-екзон 14-алтерация и ROS1-генно пренареждане33-35. Въз основа на отчетената ефективност в ROS1-кохортата FDA одобри приложението на crizotinib при пациенти с ROS1-позитивен напреднал НДКБК през март 2016 г.

Следващото голямо клинично проучване за изследване ефективността на crizotinib  при ALK-позитивен НДКБК е мултицентрично, с едно рамо, фаза II проучване PROFILE 1005, набрало 901 пациенти с мерима болест36. Данните от лечението на 261 пациенти показват 60% честота на ОО (4 пълни и 151 частични ремисии) и с ПБП – 8.1 месеца36.

Положителните резултати от фаза I и II клинични проучвания с crizotinib при напреднал ALK-позитивен НДКБК доведоха до ускорено одобрение на препарата от FDA през 2011 г. Периодът от откриване на ALKфузионния ген през 2007 г. до одобрение на crizotinib през 2011 г. е безпрецедентно къс в развитието на един нов противотуморен препарат. Въз основа на резултатите от фаза I и II клинични проучвания се инициираха и проведоха две фаза III клинични проучвания при пациенти с напреднал ALK-позитивен НДКБК, със и без предхождаща терапия, съответно PROFILE 1007 и PROFILE 1014. PROFILE 1007 е отворено фаза III клинично проучване, сравняващо crizotinib с химиотерапия при 347 пациенти с локално авансирал или метастазирал ALK-позитивен НДКБК, прогресирали след един предходен платина-базиран режим37. Химиотерапията включва приложение на pemetrexed – 500 mg/m2 или docetaxel – 75 mg/m2 на всеки 3 седмици. В проучването е позволено пациенти на химиотерапия да преминават на лечение с crizotinib при прогресия на болестта. Средната ПБП е сигнификантно по-висока в групата с crizotinib (7.7 месеца) срещу групата с химиотерапия (3.0 месеца) (HR 0.49, 95%CI 0.37–0.64; p<0.001) (Фиг. 4)37.

 

 

Анализът на данни показва по-добра ПБП за пациенти с pemetrexed спрямо тези с docetaxel, което демонстрира по-висока чувствителност към pemetrexed на ALKпозитивния спрямо ALK-негативния НДКБК(Фиг. 5)37-39. Предполага се, че причина може да бъде наличието на пониски нива на тимидилат-синтаза при ALK-позитивни спрямо ALK-негативни тумори40. Честотата на ОО е значимо по-висока при пациенти, получавали crizotinib, в сравнение с тези на химиотерапия (65% срещу 20%, р< 0.001), както и продължителността на отговора (32 срещу 24 седмици). Не се отчита разлика в обща преживяемост (ОП) между двете групи пациенти37.

 

 

PROFILE 1014 е отворено фаза III клинично проучване, сравняващо crizotinib с химиотерапия при 343 пациенти с напреднал ALK-позитивен НДКБК, които не са провеждали предходна системна терапия41. Пациентите са рандомизирани да получават или crizotinib– 250 mg два пъти дневно в триседмични цикли, или интравенозна химиотерапия (pemetrexed– 500 mg/m2 плюс или cisplatin– 75 mg/ m2, или carboplatin AUC 5-6) на всеки 3 седмици до 6 цикъла на лечение. Проучването позволява на пациенти на химиотерапия да преминават на crizotinib при прогресия на болестта. Средната ПБП е сигнификантно по-висока в групата на crizotinib (10.9 месеца) срещу тази на химиотерапия (7.0 месеца) (HR 0.45, 95%CI 0.35-0.60; p<0.001) (Фиг. 6)41.

 

 

Честотата на ОО е по-висока в рамото с crizotinib в сравнение с рамото с химиотерапия (74% срещу 45%, p< 0.001). Отчита се по-дълга продължителност на отговора при пациенти на crizotinib спрямо тези на химиотерапия (49 срещу 23 седмици)41. Както в проучване PROFILE 1007, така и тук липсва значима разлика в общата преживяемост между двете рамена най-вероятно поради относително ниска честота на смъртността (26%) и голям брой пациенти, преминали от химиотерапия на crizotinib (70%) (Фиг. 7)41.

 

 

В клиничните фаза III проучвания лечението с сrizotinib се понася сравнително добре от пациентите. Найчести странични явления са зрителни нарушения, диария, отоци, повръщане, запек, повишаване на чернодробните трансаминази, инфекции на горни дихателни пътища, промяна във вкуса, световъртеж, коремна болка, главоболие, пирексия и болки в крайници. Повечето регистрирани странични явления са нискостепенни37,41. Повишени стойности на аминотрансфераза от степен 3 и 4 са регистрирани в 14% и 16% от пациентите, третирани с crizotinib, съответно в двете клинични проучвания, което е наложило временно спиране на лечението или редуциране на дозата.

Наблюдаваните зрителни нарушения, свързани с прием на crizotinib, са преходни и без отражение върху ежедневната дейност на болните42. Все пак, при пациенти, при които те персистират или се задълбочават, се препоръчва провеждане на офталмологична или неврологична консултация. Преди започване на лечението пациентите трябва да бъдат предупреждавани за евентуална поява на зрителни нарушения, които могат да затруднят ежедневната им дейност, например шофиране на тъмно42.

Удължаване на QT-интервала със или без брадикардия (5-10%) са регистрирани при малък процент болни, получавали crizotinib (2-4%)37,41. Препоръчва се внимателно приложение на crizotinib при пациенти, имащи предиспозиция за удължаване на QT-интервала. Това явление по-вероятно може да настъпи при пациенти с електролитни нарушения вследствие на повръщане, диария или нарушена бъбречна функция. При пациенти със сърдечни нарушения се препоръчва ЕКГ-мониториране. Използването на лекарства, водещи до брадикардия, например бета-блокери, налага внимателна преценка преди и по време на самото лечение с crizotinib42.

В групата, лекувана с crizotinib, са наблюдавани фатални случаи на пневмонит или интерстициална белодробна болест, но се счита, че те по-вероятно са свързани с НДКБК или предходно лечение (лъчелечение), отколкото с приложение на crizotinib37,41,42. Решение за спиране на crizotinib трябва да се взема при всеки отделен пациент индивидуално. Все пак, при данни за свързан с лечение пневмонит приложението на crizotinib трябва веднага да се преустанови42.

И в двете фаза III клинични проучвания се отчита и значимо подобрение на качеството на живот на пациентите, получавали crizotinib, в сравнение с тези на химиотерапия37,41.

Пациенти с ALK-позитивен НДКБК най-често се представят с напреднала болест, с множествено разпространение, най-вече в лимфни възли, плевра, перикард, главен мозък и черен дроб43. Въпреки драматичния обективен отговор, при почти всички пациенти, третирани с crizotinib, болестта неминуемо прогресира. В повечето случаи прогресията настъпва в рамките на първата година. За повечето пациенти прогресията на болестта след crizotinib включва множествени метастатични локализации. При малка част се описва олигопрогресия или прогресия, ограничена само с няколко метастатични лезии.

Мозъчни метастази са налице често, както при поставяне на диагноза, така и по време на прогресия на crizotinib. В PROFILE 1014 26% от пациентите са с мозъчни метастази при включване в проучването41.  В едно институтско проучване мозъчни метастази се установяват в 23.8% и 58.4% от пациентите, съотв. по време на поставяне на диаганозата и след 3 години, при проведено лечение с crizotinib44. В ретроспективен комбиниран анализ от проучвания PROFILE 1005 и PROFILE 1007 средното време до прогресия на безсимптомни нетретирани мозъчни метастази е 7 месеца в сравнение с 12.5 месеца за систeмна прогресия45. При 70% от пациентите с известни мозъчни метастази централната нервна система (ЦНС) е място за нови лезии или прогресия на нетаргетни лезии по време на лечение с crizotinib. Допълнително 20% от пациентите без мозъчни лезии при включване в проучването развиват мозъчни метастази по време на лечение с crizotinib.

Предиспозиция към развитие на мозъчни метастази, като първо място на прогресия на болестта, се обяснява с фармакокинетиката на crizotinib. По-точно, crizotinib е известен субстрат на P-гликопротеин – лекарствена ефлуксна помпа, която ограничава акумулирането на препарата в ЦНС46,47. В редица проучвания възобновяването приема на crizotinib след локална аблативна терапия за мозъчни метастази се приема като удобна и ефективна стратегия за продължаване на екстракраниалния туморен контрол48.

Въпреки че при повечето пациенти, приемащи crizotinib, прогресия на болестта се развива едновременно на множество места, при някои се наблюдава само в ограничен брой локализации (олигопрогресия). В тези случаи се препоръчва кратко прекъсване на лечението с crizotinib и провеждане на локална аблативна терапия. Целта е да се унищожи развиващият се резистентен туморен клон преди да дисеминира на други места и същевременно да се запази постигнатият ефект от crizotinib върху другите огнища. В едно институтско проучване при 14 пациенти с ALK-позитивен НДКБК, развили интракраниална или екстракраниална олигопрогресия на crizotinib, е спряно лечението и e проведена локална аблативна терапия49. Проследяването на тези пациенти показва допълнителни 7 месеца екстракраниална ПБП.

 

Резистентност към ALK-инхибиция с crizotinib

 

Повечето пациенти с ALK-позитивен НДКБК получават добър първоначален ефект от приложение на crizotinib. В проучването PROFILE 1014 е постигната честота на контрол на болестта в 91% и средна продължителност на ОО – 11.3 месеца41. Все пак, в хода на лечението с crizotinib, независимо от добрия начален ефект, се развива резистентност и болестта прогресира. Една от причините за развитие на резистентност е поява на мутации в ALK-киназния домейн (Табл. 1) 50.

 

 

За първи път Choi et al. идентифицират две независими придобити мутации в ALK-киназния домейн – L1196M и C1156Y върху претерапевтични и постпрогресивни биопсии от пациент, който развива резистентност след петмесечно лечение с crizotinib51. Открити са поне още осем други мутации в същия домейн, които се свързват с развитие на придобита резистентност към crizotinib: G1269A, F1174, 1151Tins, L1152R, S1206Y, I1171T, G1202R и D1203N51-54. Такива мутации се откриват в 22% до 36% от пациенти с ALK-позитивен НДКБК, провели лечение с crizotinib52-55. Друг механизъм, обуславящ резистентност към crizotinib, може да бъде амплификация на EML4ALK56. Две последователни проучвания, използващи биопсии при прогресия, установяват, че увеличен брой ALKгенни копия могат да доведат до резистентност към crizotinib52-55.

В около две трети от пациентите, развили резистентност към crizotinib, не се откриват вторични мутации или нарушения в броя на ALK-генните копия. В тези случаи се приема, че механизмът на резистентност включва аберантно активиране на алтернативни кинази, водещи до ALK-независим растеж. Активиране на EGFR се съобщава най-често като начин за заобикаляне на ALK-сигналния път54,55. Установено е също така, че активирането на HER2/HER3 също може да обуслови развитие на резистентност към crizotinib. Katayama et al. докладват два случая на резистентност към crizotinib, свързана с придобита KIT-амплификация56.  И в двата случая са установени и други механизми на резистентност (EGFR-активиране и ALK-мутации), което показва, че в един пациент може да се активират множестевени механизми на резистентност. В клетъчни линии с приложение на imatinib, представляващ малка молекула и инхибитор на KIT, е постигнато преодоляване на тази резистентност. Lovly еt al. демонстрират IGF1-R-активиране в crizotinib-резистентни туморни проби57. Комбинирано лечение с crizotinib и моноклонални антитела срещу IGF1-R демонстрира синергичен ефект и подтискане на растежа в клетъчни линии и миши модели. Експериментално е установено, че активирането на SCR-фамилия кинази, както и активиране на протеин-киназа С могат да се свържат с резистентност към crizotinib58,59.

Морфологична трансформация от епителен към мезенхимен хистологичен вариант е свързана с повишена способност на тумора за миграция и инвазия. Kobyashi et al. докладват случай, който развива саркоматоидни промени в прогресираща лезия, свързано с високостепенна ALK-генна амплификация и загуба на епителни маркери след седеммесечно лечение с crizotinib60. Проучвания върху клетъчни линии потвърждават потенциалната роля на епително-мезенхимната трансформация като независим механизъм на резистентност към crizotinib. Засега не е известна честотата на тези морфологични промени при пациенти с ALK-позитивен НДКБК. Научни изследвания показват, че резистентността към crizotinib се проявява с множество механизми. Познаването на фундаменталните процеси, лежащи в основата на тези механизми, е от съществено значение за изграждане на стратегии за преодоляването им.

 

Нови генерации ALK-инхибитори

 

След регистрацията на crizotinib през 2011 г. са разработени няколко други ALK-инхибитори (Табл. 2)50.

 

 

Те са по-мощни от crizotinib и могат да преодолеят мутация L1196M, както и други мутации, в зависимост от специфичния инхибитор. През последните години са публикувани резултати от голям брой клинични проучвания с приложение на ALK-инхибитори при пациенти с ALKпозитивен напреднал НДКБК (Табл. 3)50.

 

 

При новите ALK-инхибитори не се описва увеличен брой генни копия като механизъм на резистентност, вероятно във връзка с по-високата им активност. Следващото поколение ALK-инхибитори са ефективни при резистентни на crizotinib пациенти и постигат честота на ОО от 48% до 71% и с ПБП от 6.9 до 13.4 месеца61-64. Alectinib и сeritinib вече са регистрирани за приложение при прогресия на болестта след приложение на crizotinib. Във фаза I клинично проучване ASCEND-1 честотата на ОО и с ПБП при пациенти, третирани с crizotinib и провеждащи втора линия лечение със сeritinib, са съотв. 56% и 6.9 месеца61. В две фаза II клинични проучвания с alectinib при crizotinib-резистентни пациенти (NP28761 и NP28673) честотата на ОО и с ПБП са съотв.  около 50% и 8-9 месеца62,63.

Brigatinib е следващо поколение ALK-инхибитор, който при crizotinib-резистентни пациенти показва честота на ОО – 71% и с ПБП – 13.4 месеца64. При crizotinib-наивни пациенти всички нови ALK-инхибитори са високоефективни, с честота на ОО от 66.3% до 100% и с ПБП поне от 18 месеца. Наскоро бяха съобщени резултати от клинично проучване в Япония (J-ALEX), сравняващо alectinib с crizotinib като първа линия на лечение при пациенти с ALKпозитивен НДКБК. Тези резултати категорично показват превъзходство на alectinib спрямо crizotinib по отношение на ефективност, особено при пациенти с мозъчни метастази. Анализът на данните показва намаление на риска от прогресия или смърт с 66% за alectinib спрямо crizotinib (HR 0.34, p<0.0001). Средната ПБП при пациенти на alectinib е повече от 20 месеца и все още не е достигната, докато за crizotinib тя е 10.2 месеца. Понастоящем се провежда глобално фаза III рандомизирано клинично проучване (NCT02075840), сравняващо alectinib с crizotinib като първа линия на лечение. Резултатите вероятно ще доведат до промяна на терапевтичния алгоритъм на пациенти с ALK-позитивен НДКБК.

 

Преодоляване на резистентност към crizotinib

 

Повечето болни, които развиват прогресия на болестта на crizotinib, ще отговорят на лечение със следващо поколение ALK-инхибитори, дори при отсъствие на установена резистентна мутация65. Последователната терапия вече показва обещаващи резултати при лекувани в различни центрове; при последователно приложение на crizotinib и сeritinibе е постигната комбинирана с ПБП – 17.4 месеца и средна обща преживяемост – 49.4 месеца66.

Структурно различнитеALK-инхибитори от следващо поколение се характеризират със способност да преодоляват различни вторични резистентни мутации. Сeritinib може да преодолява някои резистентни мутации, но не и мутациите G1202R и F1174C67. Установено е, че сeritinib може да преодолява резистентни мутации, които се появяват след лечение с alectinib, особено тези, включващи I11768. Втора генерация ALK-инхибитори не са в състояние да преодолеят ALK-мутацията G1202R, която се повлиява единствено от трета генерация ALK-инхибитора lorlatinib69. Наскоро е докладван интересен случай на пациент,  започнал начално лечение с crizotinib, след което развива C1156Y-мутация в киназния домейн, резистентна на crizotinib. След няколко други линии на лечение пациентът получава възможност да приема lorlatinib, трето поколение ALK-тирозин киназен инхибитор. В хода на това лечение се установява развитие на L1198F-мутация, резистентна на lorlatinib, но същевременно се възстановява чувствителността към crizotinib, който отново се включва в лечението70. Следователно с разширяване възможностите за прилагане на нови ALKинхибитори последователната им селекция въз основа на резистентния мутационен профил може в бъдеще да се утвърди като нова стандартна практика (Табл. 4)71.

 

 

При пациенти с резистентност вследствие на активиране на заобиколни сигнални пътища ефективен метод в предклинични проучвания се оказва комбинирана терапия с ALK-инхибитори и агенти, таргетиращи активирания рецептор. Тъй като в тези случаи настъпва активиране на поточни ефектори на МАРК-пътя, комбинирането на ALK- с МАРК-инхибитори показва обещаваща противотуморна активност в предклинични проучвания73. При използване на нови ALK-инхибитори с по-мощно действие и по-висока специфичност резистентността, свързана с активиране на заобиколни сигнални пътища и морфологична мезенхимна трансформация, може да придобиe по-голяма значимост, отколкото  резистентните мутации. Вече са докладвани случаи с МЕТ-активиране, водещо до резистентност към alectinib74.

 

ALK-инхибиция при метастази в централна нервна система

 

Високата ефективност на новите агенти и подобрената им пенетрация през кръвномозъчната бариера рефлектира върху подобрения ЦНС-контрол. Общият анализ на фаза II клиничните проучвания с alectinib при crizotinib-резистентен ALK-позитивен НДКБК (NP28761 и NP28673) показва, че интракраниалната честота на ОО и на контрола на болестта при пациенти с мозъчни метастази са съответно 64% и 90%72. Средната продължителност на ЦНС-отговора е приблизително 10-11 месеца62,63. Ретроспективен анализ на 15 оценими пациенти с мерими мозъчни метастази, третирани с brigatinib, показва интракраниална честота на ОО и на контрол на болестта съответно 53% и 86%63. С lorlatinib също е наблюдавана ЦНС-активност в предклинични и ранни клинични проучвания67. Драматичният ЦНС-отговор, постиган с новите ALK-инхибитори, може да доведе до преразглеждане на ролята на crizotinib като началната лечебна стратегия при 26% от пациентите с начално диагностицирани мозъчни метастази.

 

Алтернативно лечение на ALK-позитивен НДКБК

 

Лечение с други нетирозин-киназни инхибитори също показва добра ефективност при пациенти с ALKположителен НДКБК. Инхибирането на HSP90 показва ефективност в едно фаза II клинично проучване и липса на ефект в друго, но броят на пациентите и в двете проучвания е твърде малък за по-категорични изводи75.

Наскоро публикувани данни от Ota et al. показват усилена PD-L1-експресия в ALK-позитивни клетъчни линии на НДКБК, което подсказва, че чекпойнт-инхибиторите могат да бъдат обещаваща стратегия при тази популация76. Все пак налице са данни, че независимо от експресията на PD-L1 при ALK-позитивен НДКБК,  лечението с ALK тирозин-киназни инхибитори не води до активиране на CD8+ тумор-инфилтриращи лимфоцити76. Нещо повече, чекпойнт-инхибиторите са по-слабо ефективни при непушачи, които съставляват основна популация mри ALK-положителен НДКБК78.

 

Послания за клиничната практика

 

От всичко, изложено дотук се налага изводът, че е постигнат голям напредък в рамките на по-малко от едно десетилетие – от 2007 г., когато бе открито за първи път ALK-пренареждане при пациенти с НДКБК. Тестирането и откриването на тази сравнително малка молекулярно-обособена субпопулация пациенти може да доведе до значително подобрение на лечебните резултати чрез използване на ALK-таргетна терапия в сравнение с прилагане на стандартна химиотерапия. Въпреки значителния прогрес в тази насока, съществуват все още множество предизвикателства, включващи оптимална последователност на терапията с ALK-инхибитори, най-правилно третиране на ЦНСметастази и въвеждане на имунни терапии при пациенти с ALK-пренареждане. Отговор на тези и много други въпроси ще дадат резултатите от многобройните настоящи и бъдещи клинични проучвания. Това ще допринесе до още по-значимо подобряване на лечебните възможности за пациенти с ALK-пренареждане и ще бъде значителен принос в развитието на прецизираната медицина при НДКБК79.

 

Литература

 

1. Li T, Kung HJ, Mack PC, et al. Genotyping and genomic profiling of nonsmall-cell lung cancer: implications for current and future therapies. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.

2. Tsao AS, Scagliotti GV, Bunn PA, et al. Scientific Advances in Lung Cancer 2015. J Thor Oncol 2016; 11 (5): 613-638.

3. Iwahara T, FujimotoJ, Wen D, et al. Molecular characterization of ALK, receptor tyrosine kinase expressed specifically in the nervous system. Oncogene 1997; 14: 439-449.

4. Webb TR, Slavish J, George RE, et al. Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9(3):331-356.

5. Kelleher FC, McDermott R. The emerging pathogenic and therapeutic importance of the anaplastic lymphoma kinase gene. Eur J Cancer 2010; 46(13):2357-2368.

6. Morris SW, Kirstein MN, Valentine MB, et al. Fusion of a kinase gene, ALK, to a nuclear protein gene, NPM, in non-Hogdkin lymphoma. Science1994; 263: 1281-1284.

7. Boi M, Zucca E, Inghirami G, Bertoni F. Advances in understanding the pathogenesis of systemic large cell lymphomas. Br J Haematol 2015; 168(6):771-783.

8. Hallberg B, Palmer RH. Mechanistic insight into ALK receptor tyrosine kinase in human cancer biology. Nat Rev Cancer 2013;13(10):685-700.

9. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007;448(7153):561566.

10. Takeuchi K, Choi YL, Soda M, et al. Multiplex reverse transcriptionPCR screening for EML4-ALK fusion transcripts. Clin Cancer Res 2008;14(20):6618-6624.

11. Choi YL, Takeuchi K, Soda M, et al. Identification of novel isophorms of the EML4-ALK transforming gene in non-small-cell lung cancer. Cancer Res 2008;68(13):4971-4976.

12. Iyevleva AG, Raskin GA, Tiurin VI, et al. Novel ALK fusion partners in lung cancer. Cancer Lett 2015;362(1):116-121.

13. Guan J, Umapathy G, Yamazaki Y, et al. FAM150A and FAM150B are activating ligands for anaplastic lymphoma kinase. Elife 2015; 4: e09811.

14. Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Prevalence and natural history of ALK positive non-small-cell lung cancer and the clinical impact of targeted therapy with ALK inhibitors. Clin Epidemiol 2014; 6: 423-432.

15. Solomon B, Wilner KD, Shaw AT. Current status of targeted therapy for anaplastic lymphoma kinase–rearranged non-small cell lung cancer. Clinical Pharmacology&Therapeutics 2014;95(1):15-23.

16. Iragavarapu C, Mustafa M, Akinleye, et al. Novel ALK inhibitors in clinical use and development. J Heamatol Oncol 2015;8(1):17.

17. Nishino M, Klepeis VE, Yeap BY, et al. Histologic and cytomorphologic features of ALK-rearranged lung adenocarcinomas. Mod Pathol  2012;25(11):1462-1472.

18. Camidge DR, A.K. Scott, F. Antonella, et al. Optimizing the detection of lung cancer patients harboring anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene rearrangements potentially suitable for ALK inhibitor treatment. Clin Cancer Res 2010;16:5581-5590.

19. Riely GJ, Chaft JE, Ladanyi M, Kris MG. Incorporation of crizotinib into NCCN guidelines. J Natl Compr Canc Netw 2011;9:1328-1330.

20. Kerr KM. ALK testing in non-small cell lung carcinoma: what now? J Thorac Oncol 2014;9:593-595.

21. Savic S, Diebold, Zimmermann AK, et al. Screening for ALK in non-small cell lung carcinomas:5A4 and D5F3 antibodies perform equally well, but combined use witj FISH is recommended. Lung Cancer 2015;89:104-109.

22. Rossi G, Ragazzi M, Tamagnani I, et al. Does immunohistochemistry represent a robust alternative technique in determining drugable predictive gene alterations in non-small cell lung cancer? Curr Drug targets 2017; 18 (1): 13-26.

23. Shen Q,Wang X, Yu B, et al. Comparing four different ALK antibodies with manual immunohistochemistry (IHC) to screen for ALK-rearranged nonsmall cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 2015;90:492-498.

24. Cabillic F, Gros A, Dugay F, et al. Parallel FISH and immunohistochemical studies of ALK status in 3244 non-small-cell lung cancers reveal major discordances. J Thorac Oncol 2014;9:295-306.

25. Jiang L, Yang H, He P, et al. Improving selection criteria for ALK inhibitor therapy in non-small cell lung cancer: a pooled-data analysis of diagnostic operating characteristics of immunohistochemistry. Am J Surg Pathol 2016;40:697-703.

26. Tsao MS, Hirsch FR, Yatabe Y. IASLC atlas of ALK testing in lung cancer. USA: IASLC, Co, 2013.

27. Pailler E, Adam J, Barthelemy A, et al. Detection of circulating tumor cells harboring a unique ALK rearrangement in ALK-positive non-small-cell lung cancer. J Cllin Oncol 2013;31:2273-2281.

28. Paweletz CP, Sacher AG, Raymond CK, et al. Bias-corrected targeted nextgeneration sequencing for rapid, multiplexed detection of actionable alterations in cell-free DNA from advanced lung cancer patients. Clin Cancer Res 2016;22:915-922.

29. Sahu A, Prabhash K, Noronha V, et al. Crizotinib: a comprehensive review. South Asian J Cancer 2013;2:91-97.

30. Ou SH, Bartlett CH, Mino-Kenudson M, et al. Crizotinib for the treatment of ALK-rearranged non-small cell lung cancer: a success story to usher in the second decade of molecular targeted therapy in oncology. Oncologist 2012;17:1351-1375.

31. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibitionin non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010;363:1693-1703.

32. Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al.Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase I study. Lancet Oncol 2012;13:1011-1019.

33. Camidge DR, Ou S-HI, Shapiro G, et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced c-MET-amplified non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2014;32 (S5): Abstr. 8001.

34. Drilon EA, Camidge DR, Ou S-HI, et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients (pts) with advanced MET exon 14-altered non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2016;34:108.

35. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2014;371:1963-1971.

36. Kim W, Ahn M-J, Shi Y, et al. Results of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2012;30:7533.

37. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013;368:2385-2394.

38. Camidge DR, Kono SA, Lu X, et al. Anaplastic lymphoma kinase gene rearrangements in non-small cell lung cancer are associated with prolonged progression-free survival on pemetrexed. J Thorac Oncol 2011;6:774-780.

39. Park S, Park TS, Choi CM, et al. Survival benefit of pemetrexed in lung adenocarcinoma patients with anaplastic lymphoma kinase gene rearrangements. Clin Lung Cancer 2015;16:e83-e89.

40. Takeda M, Okamoto I, Sakai K, et al. Successful long-term treatment with pemetrexed of NSCLC associated with EML4-ALK and low thymidylate synthase expression. Clin Lung Cancer 2012;13:157-159.

41. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014;371:2167-2177.

42. Cappuzzo F, Moro-Sibilot D, Gautschi O, et al. Management of crizotinib therapy for ALK-rearranged non-small cell lung carcinoma: an expert consensus. Lung Cancer 2015;87:89-95.

43. Doebele RC, Lu X, Sumay C, et al. Oncogene status predicts patterns of metastatic spread in treatment-naïve nonsmall cell lung cancer. Cancer 2012;118:4502-4511.

44. Rangachari D, Yamaguchi N, VanderLaan PA, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers. Lung Cancer 2015;88:108-111.

45. Costa DB, Shaw AT, Ou SH, et al. Clinical experience with crizotinib in patients with advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and brain metastases. J Clin Oncol 2015;33:1881-1888.

46. Costa DB, Kobayashi S, Pandya SS, et al. CSF concentration of tha anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol 2011;29:e443-e445.

47. Tang SC, Nguyen LN, Sparidans RW, et al. Increased oral availability and brain accumulation of the ALK inhibitor crizotinib by coadministration of the P-glycoprotein (ABCB1) and breast cancer resistance protein (ABCG2) inhibitor elacridar. Int I Cancer 2014;134:1484-1494.

48. Takeda M, Okamoto I, Nakagawa K. Clinical impact of continued crizotinib administration after isolated central nervous system progression in patients with lung cancer positive for ALK rearrangement. J Thorac Oncol 2013;8:654-657.

49. Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM, et al. Local ablative therapy of oligopropgressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7: 1807-1814.

50. Awad MM,Shaw AT. ALK inhibitors in non–small cell lung cancer: crizotinib and beyond.Clin Adv Hematol Oncol 2014; 12 (7): 429-439.

51. Choi YL, Soda M, Yamashita Y, et al. EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors. N Engl J Med 2010;363:1734-1739.

52. Doebele RC, Pilling AB, Aisner DL, et al. Mechanisms of resistance to crizotinib in patients with ALK gene rearranged non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2012;18:1472-1482.

53. Toyokawa G, Hirai F, Inamasu E, et al. Secondary mutations at I1171 in the ALK gene confer resistance to both crizotinib and alectinib. J Thorac Oncol 2014;9:e86-e87.

54. Sasaki T, Koivunen J, Ogino A, et al. A novel ALK secondary mutation and EGFR signalling cause resistance to ALK kinase inhibitors. Cancer Res 2011;71:6051-6060.

55. Katayama R, Shaw AT, Khan TM, et al. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancers. Sci Transi Med 2012;4:120ra17.

56. Katayama R, Khan TM, Benes C, et al. Therapeutic strategies to overcome crizotinib resistance in small-cell lung cancers harbouring the fusion oncogene EML4-ALK. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108: 7535-7540.

57. Lovly CM, McDonald NT, Chen H, et al. Rationale for co-targeting IGF1-R and ALK in ALK fusion-positive lung cancer. Nat Med 2014;20:1027-1034.

58. Crystal AS, Shaw AT, Sequist LV, et al. Patient-derived models of acquired resistance can identify effective drug combinations for cancer. Science 2014;346:1480-1486.

59. Wilson FH, Jahannessen CM, Piccioni F, et al. A functional landscape of resistance to ALK inhibition in lung cancer. Cancer Cell 2015;27:397-408.

60. Kobayashi Y, Sakao Y, Ito S, et al. Transformation to sarcomatoid carcinoma in ALK-rearranged adenocarcinoma which developed acquired resistance to crizotinib and received subsequent chemotherapies. J Thorac Oncol 2013;8:e75-e78.

61. Kim DW, Mehra R, Tan DS, et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase I trial. Lancet Oncol 2016;17:452-463.

62. Ou SH, Ahn JS, De Petris L, et al. Alectinib in crizotinib-refractory ALKrearranged non-small-cell lung cancer: a phase II global study. J Clin Oncol 2015;34:661-668.

63. Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel, et al. Alectinib in ALK-positive, crizotinibresistant non-small-cell lung cancer: a single group, multicentre, phase II trial. Lancet Oncol 2016;17:234-242.

64. Gettinger SN, Bazhenova L, Salgia R, et al. Brigatinib (AP26113) Efficacy and safety in ALK+ NSCLC: phase ½ trial results. J Thorac Oncol 2015; 10(Suppl.2): S66-S890.

65. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-smallcell lung cancer. N Engl J Med 2014;370:1189-1197.

66. Gainor JF, Tan DS, De Pas T, et al. Progression-free and overall survival in ALK-positive NSCLC patients treated with sequential crizotinib and ceritinib. Clin Cancer Res 2015;21:2745-2752.

67. Friboulet L, Li N, Katayama R, et al. The ALK inhibitor ceritinib overcaomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer. Cancer Discov 2014;4:662-673.

68. Ou SH, Greenbowe J, Khan ZU, et al. I1171 missense mutation (particularly I1171N) is a common resistance mutation in ALK-positive NSCLC patients who have progressive disease while on alectinib and is sensitive to ceritinib. Lung Cancer 2015;88:231-234.

69. Zou HY, Friboulet L, Kodack DP, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 inhibitor, overcomes resistance to first and second generation ALK inhibitors in preclinical models. Cancer Cell 2015;28:70-81.

70. Shaw AT, Friboulet L, Leshchiner I, et al. Resensitization to crizotinib by the lerlatinib ALK resistance mutation L1198F. N Engl J Med 2016;374:5461.

71. SullivanI, Planchard D. ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: the latest evidence and developments. Ther Adv Med Oncol 2016; 8(1): 32-47.

72. Gadgeel S, Shaw A, Govindan R, et al. Pooled analysis of CNS responses to alectinib in two studies of pre-treated ALK+ NSCLC. J Thorac Oncol 2015;10(Suppl 2): S66-S890.

73. Hristanovic G, Olivas V, Pazarentzos E, et al. RAS-MAPK dependence underlies a rational polytherapy strategy in EML4-ALK-positive lung cancer. Nat Med 2015;21:1038-1047.

74. Kogita A, Togashi Y, Hayashi H, et al. Activated MET acts as a salvage signal after treatment with alectinib, a selective ALK inhibitor, in ALKpositive non-small cell lung cancer. Int J Oncol 2015;46:1025-1030.

75. Gainor JF, Marcoux JP, Rabin M, et al. A phase II trial of AUY922, a heat shock ptotein 90 (HSP90) inhibitor, in ALK-positive lung cancer patients previously treated with ALK inhibitors. J Thorac Oncol 2015;10(Suppl 2):S66-S890.

76. Ota K, Azuma K, Kawahara A, et al. Induction of PD-L1 expression by the EML4-ALK oncoprotein and downstream signalling pathways in nonsmall cell lung cancer. Clin Cancer Res 2015;21:4014-4021.

77. Gainor JF, Shaw AT, Sequist LV, et al. EGFR mutations and ALK rearrangements are associated with low response rates to PD-1 pathway blockade in non-small cell lung cancer (NSCLC): a retrospective analysis. Clin Cancer Res 2016;In press.

78. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of nonsmall cell lung cancer. N Engl J Med 2015;372: 2018-2028.

79. Solomon B, Soria JC. The ALK story: from biology to personalised medicine.  Anal Oncol 2016;27 (Suppl. 3):iii3-iii3.


 

Вашият коментар