Наталия Стоева, Аджибадем Сити клиник Токуда болница
Съвременното определение на GOLD гласи, че ХОББ е профилактируемо и лечимо заболяване, което се характеризира с персистираща респираторна симптоматика и постоянно ограничение на въздушния поток в резултат на патологични процеси в дихателните пътища и алвеолите, причинени от вредни частици и газове. Дефиницията на GOLD пояснява, че хроничната обструкция се дължи на комбинация от болест на малките дихателни пътища (обструктивен бронхиолит) и паренхимна деструкция (емфизем), които се съчетават в различна степен при всеки отделен индивид.
„Хроничното възпаление води до структурни промени, стесняващи малките дихателни пътища и деструкция на белодробния паренхим, което води до нарушение на прикрепянето на алвеоларните стени към бронхиоларната стена и намаление на силите на еластично свиване“1.
Структурни промени при ХОББ
В далечното минало патоморфологичните промени при ХОББ са били описани блестящо от Bonnet и Laennec. Благодарение на напрeдъка в съвременните технологии в медицината в днешни дни структурните промени при ХОББ могат да бъдат проследени не само патологоанатомично, но и рентгенологично, като все повече класическите патоморфологични студии отстъпват място на рентгенологичните. Съвременната компютърната томография (КТ) има възможностите да разграничи процесите, които настъпват, както в бронхиалната стена, така и в алвеолите. Т.н. микрокомпютърна томография (микро-КТ) е рентгеново изображение в 3D, подобно на конвенционалния скенер, но в много малък мащаб с огромна резолюция. Това на практика представлява 3D микроскопия, където финната скала на вътрешната структура на обекти се изобразява детайлно. Използвайки възможностите на тази методика, се достигна до извода, че ключовият момент при ХОББ и белодробните болести, свързани с тютюнопушенето, са промените в терминалните бронхиоли (ТБ).
На първо място драматичното намаление на броя на ТБ предшества развитието на емфизем при болните с ХОББ. Едва около 10% от нормалния брой на ТБ са функционално активни при болните с ХОББ2. Alejandro A. Diaz и сътр. установяват значителна редукция на бронхиалните разклонения от 6-та да 8-ма генерация при пациенти с ХОББ, като степента на тази редукция кореспондира с тежестта на установения емфизем3.
Втора основна структурна промяна при болните с ХОББ е стеснението на лумена на ТБ. Така напр. Donough и сътр. констатират, че освен намаление на броя ТБ са налице и намаление на вътрешния диаметър на видимите бронхиоли, като тези находки кореспондират с тежестта на ХОББ4. При ХОББ- IV ст. по GOLD напречното сечение на лумена на ТБ е намалено от 81% до 99,7%, а общият брой на ТБ е намален от 72% до 89%. Подобни заключения правят и други автори, които на база микроКТ проучвания установяват, че при болни с центрилобуларен емфизем ТБ са намалели приблизително 10 пъти, а при алфа1-антитрипсинов дефицит (ɑ1- АТ) – около 3 пъти. Площта на напречното сечение на лумените на ТБ е редуцирана 100-кратно при центрилобуларния емфизем и около 6 пъти при ɑ1- АТ и при чистата бронхиална обструкция. Процесите на стеснение и редукция на претерминалните и ТБ предшестват развитието на емфизем5.
Третата основна характеристика на промените е задебеляване на стените на дихателните пътища (ДП), което е докладвано в множество КТ изследвания. Напр. в проучване върху 3096 пациенти с ХОББ, Patel и сътр. установяват задебеляване на бронхилната стена, което кореспондира с броя на изпушените цигари и бронхиалната обструкция6.
Тези находки, макар и общоприети, не са универсални. В студия на Smith и сътр., в която се обобщават данни от две големи епидемиологични проучвания: „The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) COPD Study“ и „The Subpopulationsand Intermediate Outcomes in COPD Study (SPIROMICS)“, се установява, че болните с ХОББ имат по-малкa площ на напречното сечение на ДП от 3-та до 6-та генерация за първото проучване и от 1-ва до 6-та генерация при второто в сравнение с тази на здравите контроли7. Това на практика означава, че стените на изследваните ДП са по-тънки, отколкото при здрави контроли. Какво е обяснението за това очевидно противоречие с предшестващите твърдения? Авторите предполагат, че тъй като дисталните бронхиоли при ХОББ са ампутирани, е възможно болшинството автори да правят неточни съпоставки, като сравняват попроксимални разклонения при болните с ХОББ с по-дистални при контролите. Hoffman и Weibel също приемат тези твърдения и считат, че е наличен такъв фенотип на ХОББ, при който имаме изтъняване на стените на ДП, ангажиращо както централните, така и сегментни бронхи. Най-вероятно това изтъняване се разпростира до периферните ДП и се последва от изчезването на ТБ8. Много прецизна съвременна публикация на Tanabe и сътр. хвърля мост между по-раншните проучвания и тези на M. Smith9. Той установява, че претерминалните бронхиоли се скъсяват по дължина и намаляват по обем, като изтъняването се наблюдава в средната част на претерминалните бронхиоли, а удебеляването – в дисталните им краища. Тази неравномерност в дебелината на стените на периферните ДП се получава в резултат на разкъсване на алвеоларните прикрепвания, което води до намаление и асинхрония на силите на еластично свиване.
Тези процеси са начало и основна структурна характеристика на емфизема, който последва процесите в малките ДП.
Макар и прецизни, рентгеновите изследвания представят опосредстван образ на структурните промени при ХОББ. „Златният стандарт“, който все още не е загубил своята референтна роля, са патологоанатомичните изследвания.
Съвременно патоанатомично проучване на Hogg и сътр. охарактеризира промените при ХОББ като увеличаване на обема на ДП10. Това увеличение е причинено от натрупване на възпалителни ексудати в малките ДП и инфилтрация на стената им от възпалителни клетки. Тези процеси, в съчетаниe с репаративно ремоделиране на ДП, водят до задебеляване на бронхиалните стени при болни с ХОББ.
Структурно-функционални корелации
Разбирането на патофизиологията на ХОББ изисква разбиране на връзката между структурата на ДП и функцията. В своята класическа студия с провокативно заглавие „За да направиш добър бял дроб, са необходими не само клетки“ Weibel анализира различните елементи на белодробната структура и как те са интегрирани в единно функционално цяло, осигуряващо физиологичните задачи на белия дроб11. Функционалната интеграция на структурите на органа за създаване на ефективен и стабилен газов обмен изисква:
1) огромна газообменна площ с дихателни и кръвоносни съдове, водещи до нея, обединени в единен орган;
2) адекватна координация на ДП и кръвоносните съдове, които позволят оптимално съчетание на вентилация и кръвен поток;
3) сложна организация, позволяваща вентилацията, перфузията и обменът на газове да функционират по най-ефективния начин.
Всяко отклонение от този сложен баланс нарушава функционалната ефективност на органа.
Структура ФЕО1
Ограничението на въздушния поток, което е основният маркер на заболяването, се определя от резистивните свойства на трахеобронхиалното дърво, което има триизмерна структура. Дисталните ДП чрез дихотомното си разделяне увеличават в голяма степен общата площ на напречното си сечение и по този начин намаляват скоростта на вдишвания поток и увеличават времето и обема на смесване на вдишваните и издишвани газове. Това води до увеличение на дифузията на газове, но, от друга страна, благоприятства отлагането на въздушни частици и замърсители, защото тяхната дифузия е около 600 пъти по-бавна, отколкото на газовете. Хроничната депозиция на токсични частици стимулира хроничен възпалителен отговор и инфилтрация на имунни клетки, последвани от процеси на оздравяване и ремоделиране, което при пациенти с ХОББ увеличава от 4 до 40 пъти резистънса в ДП с диаметър <2 mm. Това увеличение първоначално се дължи на стесняване на лумена, тъй като резистънсът нараства пропорционално на намаления радиус на лумена. Намалението на броя на респираторните бронхиоли в по-малка степен влияе на резистънса, като за удвояването му е необходима редукция на 1/2 от броя на респираторните бронхиоли. Реално нарастване на резистънса за сметка на редукция на ТБ при ХОББ се наблюдава при ликвидиране на приблизително 90% от ТБ. В крайна сметка, както стесняването, така и намаляването на броя на ТБ допринасят за бързото намаляване на ФЕО1. Тъй като загубата на ТБ предшества началото на емфизематозния процес, това намаление започва в много ранните стадии на ХОББ12. Така например, в популация от настоящи и бивши пушачи скоростта на снижение на ФЕО1 е най-голяма при лека ХОББ. Новите КТ маркери показват, че малките ДП участват в снижението на белодробната функция още при леко заболяване и дори при пациенти без бронхиална обструкция13.
National Emphysema Treatment Trial (NETT) и Genetics Ancillary Study установяват стабилна негативна корелация между дебелината и площта на напречното сечение на ДП и ФЕО114. Друго проучване сочи, че емфиземът и задебеляването на стените на малките ДП имат самостоятелно отношение към бронхиалната обструкция, измерена като ФЕО16.
Проучването COPD Gene Study установява, че дебелината на стените на бронхиолите кореспондира с честотата на екзацербациите (ЕКЦ), като 1 мм нарастване на дебелината на бронхиалната стена е свързано с 1,84 пъти нарастване на годишните ЕКЦ, а всеки 5% повече емфизем се свързва с 1,18 пъти повече ЕКЦ15.
Структура Белодробна хиперинфлация
Типичен отличителен белег на болните с ХОББ е увеличението на функционалния остатъчен обем (ФОК), при който се осъществява дишането, както в покой, така и при натоварване. Хиперинфлацията при ХОББ е с огромно клинично значение, защото води до диспнея, лимитира физическата активност, води до атрофия на мускулатурата и задълбочава порочните кръгове, характерни за болестта. Предимството на дишането при по-високи обеми на белия дроб е да се позволи вентилацията да се осъществи при обеми, в които ДП са отворени, като по този начин се намалява резистивната работа на дишането16. По време на физическо усилие дихателната честота (ДЧ) и дихателният обем (ДО) нарастват (хиперпнея), за да отговорят на нарасналите кислородни потребности. Хиперпнеята активира контрактилната активност на респираторната мускулатура, както при здрави, така и при болни от ХОББ. При здрави увеличението на експираторното усилие води да намаление на ФОК и увеличение на ДО, като всичко това се случва за време, достатъчно, за да се издиша вдишаният ДО, преди да започне следващата инспирация. При пациенти с ХОББ, поради комбинирания ефект от намаление на силите на еластично свиване (емфизем) и нарасналото съпротивление на ДП (бронхит), нараства необходимото време за изпразване на респираторните единици и асинхрония в изпразването. Тъй като инспираторният поток и ДЧ нарастват при усилие, времето за издишване става недостатъчно и пълното издишване на ДО до обема на релаксация се компрометира. По този начин нараства белодробният обем в края на издишването (аirtrapping) 17.
Наличието на аirtrapping, оценено чрез експираторна КТ, може да съществува при отсъствие на емфизем и се счита, че индиректно отразява дисфункцията на малките ДП при лека ХОББ18. Ето защо терапевтичното повлияване на възпалението на малките ДП е първата задължителна стъпка към лечение на хиперинфлацията.
Хиперинфлацията има вторично отношение към респираторната мускулатура, на първо място диафрагмата. Първоначално промените в респираторните мускули имат адаптивен характер, но с прогресията на заболяването водят до намаление на мускулната сила на респираторните мускули и стават фактор за напредък на хиперинфлацията18,19.
Хиперинфлацията е не само маркер за диспнея и намален физически капацитет, но също така предвижда честотата на ЕКЦ и смъртния изход при пациенти с ХОББ20,21.
Структура дифузия
Газообменната повърхност на алвеолите и капилярите е около 130 m2, средната дебелина на бариерата е около 1.1 mm, а обема на капилярната кръв е около 200 ml. От тези данни теоретично калкулираната възможна стойност на дифузионния капацитет (ДК) (DLCO) е 158 ml /min/mmHg, което е значително повече от обичайните стойности от около 30 ml /min/mmHg при базисни условия. Но белият дроб може да посрещне десетократно по-големи нужди при физическо усилие и при такива обстоятелства DLCO достига до 100 ml/ min/mmHg13. Структурните промени, настъпащи при ХОББ, водят до намаление на газообменната площ и оттам до редукция на ДК. От една страна, това намаление на газообменната площ настъпва поради намаление на вентилираните респираторни единици, свързано с процесите в малките ДП, а от друга, поради редукция на алвеоларната площ, свързана с емфизема. Според някои автори, редукцията на ДК е свързана повече с количеството на емфизема, отколкото с бронхиоларните промени22. Regan и сътр. установяват, че при пушачи с нормална спирометрия има влошено качество на живот, според St. George’s – Respiratory Questionnaire, а при 42.3% има наличие на КТ белези на емфизем и/ или възпалителни промени в стените на малките ДП. Настоящите пушачи имат повече симптоми, а бившите – по-изразен емфизем и airtrapping23.
Harvey и сътр. установяват редуциран DLCO при 17,24% от 2302 пушачи с нормален ФЕО124. След проследяването им в продължение на 13 години тези с намалена дифузия патологично снижават ФЕО1 с 22%, докато при тези с нормален DLCO – само с 3%. Тези находки идват да покажат, че в много случаи процесите на възпаление в периферните ДП първоначално се отразяват на други показатели на белодробната функция, какъвто е ДК, а ФЕО1 е късен функционален маркер за настъпилата белодробна увреда.
В заключение
ХОББ е колекция от разнообразни патофизиологични процеси, които водят до бронхиална обструкция. Понякога тези процеси започват още във вътреоутробното или в ранното детско развитие и водят да патологично развитие на белия дроб. Най-често обаче се дължат на прекомерно излагане на увреждащи фактори (тютюнопушене, въздушни замърсители, инфекции) и/ или ремоделиране на ДП при астма и хроничен брохит и/ или на дефицит на възстановителни механизми (тютюнопушене, глад, стареене). Като цяло, независимо кога и в резултат на какви фактори, процесите започват в малките ДП и прогресират до необратими структурни промени и разрушение на алвеоларните структури.
Очевидно е, че тези разнообразни процеси не могат да бъдат описани само с един маркер, какъвто е ФЕО1. ФЕО1 „пропуска“ ранните фази на болестта, фокусирани в малките ДП, когато процесите на възпаление са много активни и поне теоретично, са потенциално обратими. Ето защо, цитирайки Mannino и Make, време е, когато говорим за ХОББ, да преминем отвъд „О“-то25.
Литература
1. Global strategy for the diagnosis, treatment and prevention of COPD (GOLD) -2017.
2. Verbanck S, King GG, Schuermans D, at al. The Functional Correlate of the Loss of Terminal Bronchioles in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2018 Jun 15.
3. Diaz AA, Valim C, Yamashiro T, et al. Airway Count and Emphysema Assessed by Chest CT Imaging Predicts Clinical Outcome in Smokers. Chest. 2010 Oct;1.
4. McDonough JE, Yuan R, Suzuki M, et al. Small-Airway Obstruction and Emphysema in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. New England Journal of Medicine. 2011 Oct 27.
5. Copot D, De Keyser R, Derom E, Ionescu C. Structural changes in the COPD lung and related heterogeneity. PLoS One 2017 May 25
6. Patel BD, Coxson HO,Pillai SG, et al. Airway Wall Thickening and Emphysema Show Independent Familial Aggregation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Sep 1.
7. Smith BM, HoffmanEA,Rabinowitz D, et al. Comparison of Spatially Matched Airways Reveals Thinner Airway Walls in COPD. The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) COPD Study and the Subpopulations and Intermediate Outcomes in COPD Study (SPIROMICS). Thorax. 2014 Nov.
8. Hoffman EA, Weibel ER. Multiscale Lung Imaging Provides New Insights into Disease Progression in the Chronic Obstructive Pulmonary Disease Lung. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Mar 1.
9. Tanabe N, Vasilescu DM,McDonough JE,et al. Micro–Computed Tomography Comparison of Preterminal Bronchioles in Centrilobular and Panlobular Emphysema. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Sep 9. .
10. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S,et al. The Nature of Small-Airway Obstruction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. New England Journal of Medicine. 2004 Jun.
11. Weibel ER. It Takes More than Cells to Make a Good Lung. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2013 Feb 15.
12. Hogg JC, McDonough JE, Suzuki M. Small Airway Obstruction in COPD. Chest. 2013 May.
13. Bhatt SP, Soler X, Wang X, et al. Association between Functional Small Airway Disease and FEV1 Decline in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2016 Jul 15.
14. Kim WJ, Silverman EK, Hoffman,et al. CT Metrics of Airway Disease and Emphysema in Severe COPD. Chest. 2009 Aug;136(2).
15. Han MK,Kazerooni EA, Lync DA,et al, Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations in the COPDGene Study: Associated Radiologic Phenotypes,Radiology. 2011 Oct;
16. Pellegrino R, Coletta G,Gallo V,at al. Structure and Function in COPD. Current Respiratory Medicine Reviews. 2008 Nov 1.
17. Gagnon P, Guenette JA, Langer D,et al. Pathogenesis of hyperinflation in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014 Feb.
18. O’Donnell DE, Webb KA, Neder JA. Lung hyperinflation in COPD: applying physiology to clinical practice. COPD Research and Practice. 2015 Dec 8
19. Orozco-Levi M. Structure and function of the respiratory muscles in patients with COPD: impairment or adaptation? European Respiratory Journal. 2003 Nov2.
20. Zaman M, Mahmood S, Altayeh A. Low inspiratory capacity to total lung capacity ratio is a risk factor for chronic obstructive pulmonary disease exacerbation. Am J Med Sci. 2010 May.
21. Cardoso J, Coelho R, Rocha C, at al. Prediction of severe exacerbations and mortality in COPD: the role of exacerbation history and inspiratory capacity/total lung capacity ratio. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018 Apr 5.
22. Grydeland TB,Thorsen E, Dirksen A,et al. Quantitative CT measures of emphysema and airway wall thickness are related to D(L)CO. Respir Med. 2011 Mar .
23. Regan EA, Lynch DA,Curran-Everett D, et al. Clinical and Radiologic Disease in Smokers With Normal Spirometry. JAMA Intern Med. 2015 Sep 1.
24. Harvey B-G, Strulovici-Barel,Kaner RJ,et al. Risk of COPD with obstruction in active smokers with normal spirometry and reduced diffusion capacity. European Respiratory Journal. 2015 Nov 5.
25. Mannino DM, Make BJ. Is it time to move beyond the “O” in early COPD? European Respiratory Journal. 2015 Dec.