Използвани съкращения:
AX – антихистамини
ИАКЕ – инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим
ИКС – инхалаторни кортикостероиди
ИББ – интерстициална белодробна болест
ИПП – инхибитори на протонната помпа
ГЕРБ – гастро-езофагеална рефлуксна болест
ДП – дихателни пътища
КХС – кашличен хиперсензитивен синдром
РКИ – рандомизирано контролирано изпитване
СКГДП – синдром на кашлица от горните дихателни пътища
ХК – хронична кашлица
Хроничната кашлица (ХК) се характеризира с глобално разпространение във всички възрастови групи.1 Лечението ѝ представлява предизвикателство, тъй като много белодробни и извънбелодробни състояния могат да се проявят с ХК, а от своя страна кашлицата може да се прояви и без установена подлежаща причина или да бъде рефрактерна на терапиите, които подобряват свързаните с нея подлежащи състояния.
Повечето пациенти с ХК са с кашличен хиперсензитивен синдром (КХС), който се характеризира с повишена нервна реактивност към редица стимули, които засягат дихателните пътища (ДП) и белите дробове, както и други тъкани с обща нервна инервация. КХС се проявява като ексцесивно кашляне, често в отговор на относително безобидни стимули, което причинява значителна психофизическа заболеваемост и засяга качеството на живот на пациентите.
Определението за ХК в клиничните ръководства е кашлица, продължаваща > 8 седмици при възрастни и > 4 седмици при деца, но в много епидемиологични проучвания ХК се определя като кашлица, която продължава > 3 месеца.2,3 В практиката ХК често е дълготрайно и тежко състояние, което продължава няколко години, а понякога и десетилетия при значителен брой пациенти, въпреки адекватната терапия4.
Кашлица, асоциирана с подлежащи болести
ХК при възрастни обикновено се свързва с астма, неастматичен еозинофилен бронхит, гастро-езофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), заболявания на горните ДП (вкл. заболявания на носа и синусите) и ларингеална дисфункция5. ХК обаче не се проявява при всички пациенти с тези болести, което предполага, че са включени допълнителни патофизиологични процеси. Специфичната етиология на КХС и ХК вероятно се различава както между отделните групи пациенти, така и в рамките на тези групи, което показва, че съществуват уникални ендотипове на кашлицата6. Смята се обаче, че няколко общи процеса играят ключова роля:
Директна сенсибилизация или активиране на кашлицата
При астма медиаторите на бронхопулмоналното възпаление могат да влияят директно върху активността на нервните влакна на ДП. При някои пациенти с астма ХК е единственият проявяващ се симптом (известен като кашличен вариант на астма), докато други пациенти с ХК имат еозинофилна болест, но не и астма, включително неастматичен еозинофилен бронхит и хипереозинофилен синдром7.
При пациентите с ГЕРБ хроничната кашлица може да възникне директно чрез стимулиране на вагусовите сензорни влакна в ларинкса и ДП от рефлуксното съдържимо, което е трудно за доказване, а и е доказано, че нивата на пепсин при пациенти с ХК не се различават от тези при здрави контроли8. Газовият рефлукс също може да е важен при ХК, но липсват подкрепящи доказателства.
При пациенти със синдром на кашлица от горните ДП (upper airway cough syndrome) възпаленията или мукуса от носа или синусите могат да се разпространят по стената на фаринкса към ларинкса и да активират сензорните влакна за кашлица. Въпреки че много пациенти с ХК се оплакват от усещане за задно носно стичане (post-nasal drip), липсват изследвания, които да проучват значението на тези процеси9.
Индиректно стимулиране на кашлицата
Директното стимулиране на хранопровода или носа рядко предизвиква кашлица. Активирането на екстрапулмоналните сензорни влакна обаче може да действа синергично със сензорните влакна за кашлица и да предизвика КХС10. Кашлицата се появява след рефлуксни епизоди при пациенти с ХК по-често, отколкото би се очаквало само на базата на случайността, като вероятността да се появи кашлица е еднаква както при киселинните, така и при некиселинните рефлуксни епизоди, като при рефлуксните епизоди, обхващащи проксималния хранопровод, вероятността да се появи кашлица не е по-голяма от тази при дисталните епизоди. Тези наблюдения предполагат, че не е необходимо рефлуксът, мукусът или възпалителните медиатори да достигат до ДП, за да модулират кашлицата.
Фенотипове на хронична кашлица
Астматична кашлица/ еозинофилен бронхит
Разграничени са три подгрупи на астматична кашлица – класическа астма, кашличен вариант на астма, еозинофилен бронхит (ЕБ). Съществената важност на установяването или отхвърлянето на диагнозата астматична кашлица се крие в терапията, тъй като тя може да се разглежда като лечима характеристика (treatable trait).
Рефлуксна кашлица
Ролята на рефлукса, езофагеалния дисмотилитет и аспирацията при ХК е противоречива. Разпространението ѝ се оценява от 0 до почти 100 %. Много от признаците и симптомите, свързани с ХК, са обясними с наличието на рефлукс и аспирация – промяна на гласа, назални симптоми и дисгеузия.
Синдром на кашлица от горните дихателни пътища
Терминът синдром на кашлица от горните дихателни пътища (СКГДП) замества използваните преди други термини, като синдром на задно носно стичане (postnasaldrip), ринит и риносинузит. Въпреки това СКГДП може да се приеме като етиология на хроничната кашлица при някои пациенти, тъй като действа като тригер за КХС, въпреки че механизмът остава неясен.
Ятрогенна кашлица
ХК се наблюдава при около 15% от пациентите, приемащи инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ИАКЕ). ИАКЕ повишава чувствителността на кашличния рефлекс при повечето пациенти и е вероятно да са необходими допълнителни фактори, за да се получи клинично въздействие. Лекарства като бисфосфонати или антагонисти на калциевите канали могат да влошат вече съществуваща рефлуксна болест, причинявайки засилване на кашлицата.
Хронична рефрактерна кашлица
Част от пациентите с ХК имат упорита кашлица, въпреки подробното изследване и лечение според публикуваните практически насоки. За описание на това клинично състояние се използват термини като идиопатична ХК, необяснима ХК и хронична рефрактерна кашлица. Добрите резултати от изпитвания на лекарства с невромодулиращ ефект като опиати, габапентин и P2X3 антагонисти предполагат, че в основата на това състояние вероятно стоят аберантни неврофизиологични процеси.
Хронична кашлица при други болести
Повечето хронични респираторни болести са свързани с кашлица. Физическото деформиране на ДП, каквото се наблюдава при рак на белия дроб или бронхорея при муковисцидоза и хроничен бронхит, предизвиква кашлица чрез механични въздействия. Въпреки това КХС вследствие на клетъчно увреждане и възпаление е в основата на голяма част от наблюдаваната при други патологии повишена кашлица. Кашлицата при интерстициални белодробни болести (ИББ) е с честота от 30 до 90% и пациентите с ИББ често отговарят слабо на обичайната противокашлична терапия. Предполага се, че всяко отделно респираторно заболяване има свой собствен профил, зависещ от съответните за него специфични тусигенни фактори.
Хронична кашлица, тютюн и никотин
Тютюнопушенето е основната лечима причина за ХК и е свързано с хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ). Епидемиологичните проучвания показват връзка между комулативната експозиция на тютюнопушене и ХК. Освен това анамнезата за пушене и настоящата консумация на цигари са предиктори на обективно измерената честота на кашлицата, което предполага протусивен ефект на тютюневия дим и неговите компоненти.
Подходи за лечение на хронична кашлица
Дори след задълбочена клинична оценка може да се окаже невъзможно да се определи коя от лечимите характеристики е най-вероятната причина за ХК на пациента. Отделните хора могат да се различават по отношение на отговора си към различните методи на лечение. Експертите от Европейското респираторно дружество (ERS) считат, че е за предпочитане да се провеждат последователни терапевтични опити с всяко средство поотделно и ако не се наблюдава отговор, терапията да се прекрати. Продължителността на тези опити зависи от фармакологията на лекарството. Ако лечението е успешно, то може да продължи няколко месеца, за да се даде възможност за отзвучаване на невроналната свръхчувствителност. След това лечението може да се прекрати, за да се определи дали е настъпила ремисия.
Лечението на пациентите с ХК може да бъде продължително и сложно, особено при пациенти с множество съпътстващи болести, при които в крайна сметка кашлицата може да се окаже рефрактерна. Поради това лечението включва лечение на съпътстващите болести, които потенциално са причина за ХК, и терапии, насочени към КХС при пациенти с рефрактерна или необяснима кашлица.
Антиастматични (противовъзпалителни или бронходилататорни) средства
Краткосрочен опит с инхалаторни кортикостероиди (ИКС) (2 – 4 седмици) при възрастни пациенти с хронична кашлица
Няколко рандомизирани контролирани изпитвания (РКИ) оценяват ефикасността на терапиите за астма при пациенти с астма и ХК, но през последното десетилетие са проведени малко проучвания, така че по-новите инхалаторни терапии са слабо представени. Тези РКИ за ХК са със значителна хетерогенност по отношение на характеристиките на пациентите, интервенцията, измерените резултати и отговорите на лечението. Две проучвания на пациенти с ХК (неселектирани по отношение на хиперреактивност на ДП или спутумна еозинофилия) установяват значителни ползи от двуседмично лечение с високи дози ИКС спрямо плацебо за намаляване на тежестта и субективната честота на кашлицата. Въпреки това, при проучване на пациенти с ХК и поне един допълнителен респираторен симптом, но с нормална белодробна функция, 8-седмичното лечение със средна доза ИКС не е довело до значително подобрение на оценката на тежестта на кашлицата в сравнение с плацебо. В две проучвания на пациенти с неастматична ХК (отрицателна метахолинова хиперреактивност на ДП) лечението с ИКС не превъзхожда плацебо по отношение на подобряване на резултатите от кашлицата. В проучвания на пациенти с хроничен бронхит или ХОББ лечението с ИКС не подобрява значително субективните оценки на кашлицата в сравнение с плацебо.
Наличните данни сочат, че при емпирично лечение високата доза ИКС може да бъде по-ефективна от схемата с ниска до умерена доза. Отговорът на лечението обикновено се наблюдава в рамките на 2 – 4 седмици. Следователно емпиричното лечение трябва да се прекрати, ако няма отговор за този период. Съществуват опасения относно дългосрочната прекомерна употреба на ИКС при липса на доказателства или отговор на лечението, напр. пневмония във връзка с употребата на флутиказон при пациенти с коморбидна ХОББ.
Трябва да се отбележи, че ефикасността на инхалаторните терапии за астма при пациенти с ХК може да бъде нарушена, ако самото инхалаторно лечение предизвиква кашлица. В тази ситуация кратък курс на перорален преднизолон може да бъде най-простото средство за оценка на отговора на ХК към терапията за астма.
Въпреки че при кашлична форма на бронхиална астма се демонстрира подобрение на кашлицата при малък брой астматични пациенти с бронходилататорна терапия, не се препоръчва самостоятелна употреба на бронходилататори като поддържащо лечение на кашлицата при астматични пациенти. В настоящото ръководство на GINA се препоръчва използването на ниска доза ИКС-формотерол или ниска доза ИКС. Ефикасността на тези режими на лечение при кашлична форма на бронхиална астма все още изисква допълнителна оценка.
Краткосрочен опит (2-4 седмици) с комбинация от ИКС и дългодействащ бронходилататор при възрастни с хронична кашлица и фиксирана бронхиална обструкция
Едно РКИ при пациенти с ХОББ с хроничен бронхит, анамнеза за тютюнопушене и поне един епизод на изостряне на симптомите на ХОББ през предходната година установява, че комбинацията от 50 µg салметерол и 500 µg флутиказон два пъти дневно води до значително подобрение на оценката на тежестта на кашлицата в сравнение с плацебо (скала: 0 – 4) (средна разлика: -0,09; 95% CI: -0,17 до -0,01), докато монотерапията със салметерол или флутиказон не води до такова подобрение. Лечението се понася добре, с изключение на повишената честота на орофарингеална кандидоза (8% в групата на комбинираното лечение спрямо 2% в групата на плацебо). Емпиричното лечение трябва да се прекрати, ако няма отговор в рамките на 2 – 4 седмици.
Краткосрочен опит с антилевкотриен (2 – 4 седмици) при възрастни пациенти с хронична кашлица, особено при тези с астматична кашлица
Две клинични изпитвания при възрастни с кашлична форма на астма (клинична анамнеза, липса на други болести и наличие на метахолинова хиперреактивност) установяват значителни ползи от пероралния антилевкотриен (за 2 – 4 седмици) спрямо плацебо по отношение на субективната честота или тежест на кашлицата. Въпреки това, единично проучване при възрастни с атопична кашлица (ХК с повишена чувствителност към капсаицин и атопия, но без бронхиална хиперреактивност) не открива значими ползи от 2-седмичен прием на монтелукаст спрямо плацебо по отношение на субективната оценка на кашлицата. Нежелани лекарствени реакции са докладвани в едно проучване, без да има значимо събитие, свързано с лечението. Няма проучвания, проведени при неселектирани пациенти с ХК.
Понастоящем има налични клинични данни само за определени подгрупи пациенти, като например кашличен вариант на астма или атопична кашлица. Общата ефикасност на левкотриен-рецепторните антагонисти при пациенти с неспецифична ХК е несигурна. Емпиричното лечение трябва да се прекрати, ако няма отговор в рамките на 2 – 4 седмици.
Антиацидни средства – инхибитори на протонната помпа (ИПП) и H2 антагонисти
Препоръчва се да не се предписват рутинно антиацидни лекарства при възрастни пациенти с ХК. Малко вероятно е антиацидните лекарства да са от полза за подобряване на резултатите при кашлица, освен ако пациентите нямат пептични симптоми или данни за киселинен рефлукс. Систематичните прегледи не са установили значителни ползи от ИПП в сравнение с плацебо при възрастни пациенти без киселинен рефлукс и възможен скромен ефект при тези с киселинен рефлукс. Faruqi и сътр. не откриват значителни ползи от терапията с esomeprazole 20 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо по отношение на субективната честота на кашлицата, тежестта на кашлицата или специфичното за кашлицата качество на живот след 8 седмици. Наблюдава се тенденция към по-голямо подобрение в рамото на лечение с ИПП при пациенти с диспепсия. В проучване на пациенти с хронична кашлица с редки или без епизоди на киселини не са наблюдавани ползи от дългосрочна терапия с високи дози ИПП (езомепразол 40 mg два пъти дневно в продължение на 12 седмици) по отношение на специфичното за кашлицата качество на живот или оценките за кашлица. Въпреки че приложението на ИПП се счита за безопасно, обсервационни проучвания съобщават за потенциални рискове от недостиг на желязо, витамин В12, хипомагнезиемия, диария, свързана с Clostridium difficile, фрактура на костите, свързана с остеопороза, деменция или пневмония. Липсват обаче преки доказателства за проблемите с безопасността при популацията с ХК.
Лекарства с промотилитетна активност
Понастоящем няма достатъчно доказателства, за да се препоръча рутинна употреба на макролидна терапия при ХК. Може да се обмисли едномесечен опит с макролиди при кашлица при хроничен бронхит, рефрактерна на друга терапия, като се вземат предвид местните насоки за антимикробно лечение. Не са провеждани РКИ с промотилитетни средства, като baclofen, metoclopramide или domperidone при пациенти с хронична кашлица. Има три РКИ с макролиди с промотилитетна активност при възрастни пациенти с ХК. Едно проучване на пациенти с ХОББ, стадий ≥ 2 по GOLD и хронична продуктивна кашлица, демонстрира значителна полза от 12-седмично приложение на ниска доза azithromycin (250 mg три пъти седмично) спрямо плацебо за подобряване на качеството на живот, свързано с кашлицата (LCQ; MD 1,3; 95% CI 0,3 до 2,3; p=0,01). Нежеланите събития не се различават значително. В две други проучвания на пациенти с необяснима кашлица или кашлица, резистентна на лечение, лечението с ниски дози макролиди (erythromycin 250 mg дневно в продължение на 12 седмици или azithromycin 250 mg три пъти седмично в продължение на 8 седмици) не осигурява значителни ползи в сравнение с плацебо за обективната честота на кашлицата, тежестта на кашлицата или свързаното с кашлицата качество на живот.
Невромодулатори (pregabalin, gabapentin, опиеви алкалоиди)
Доказано е, че опиатите са ефективни средства, но профилът им на нежелани реакции е съществен и може да бъде редуциран чрез използването на по-ниски дози от тези, използвани за лечение на болка. Клиничният опит показва, че само част от пациентите (приблизително половината) реагират на опиатите, като при тях отговорът на лечението е много бърз и отчетлив (обикновено се наблюдава в рамките на една седмица). Затова се препоръчва прекратяване на лечението, ако няма отговор в рамките на 1 или 2 седмици. Кодеинът по принцип не се препоръчва (освен в случаите, когато е единственият наличен опиат) поради междуиндивидуалната генетична променливост в метаболизма на лекарството (CYP2D6) и произтичащите от това по-слабо предвидими отговор на лечението и профил на страничните ефекти, особено при деца.
Препоръчва се опит с ниска доза морфин с бавно освобождаване (5 – 10 mg два пъти дневно) при възрастни пациенти с хронична рефрактерна кашлица. Едно РКИ с ниска доза морфин (5 до 10 mg два пъти дневно) при възрастни с хронична рефрактерна кашлица установява значителни ползи в сравнение с плацебо за намаляване на тежестта на кашлицата (самооценка по скала от 0 до 9 точки) (MD -1,96 точки; 95% CI -1,09 до -2,11) и подобряване на свързаното с кашлицата качество на живот (LCQ) (MD 2 точки; 95% CI 0,93 до 3,07). Често срещани нежелани ефекти в това клинично изпитване са запек и сънливост при пациентите, получаващи морфин.
Препоръчва се опит с gabapentin или pregabalin при възрастни пациенти с хронична рефрактерна кашлица. Едно РКИ с габапентин (максимална поносима дневна доза от 1800 mg) при възрастни с хронична рефрактерна кашлица установява значителни ползи спрямо плацебо за подобряване на LCQ (MD 1,8 точки; 95% CI 0,56 до 3,04) и намаляване на честотата на кашлицата (макар и само за един час наблюдение) (MD -27,31%; 95% CI -2,87 до -51,75) и тежестта (VAS 0 до 100 точки) (MD -12,33 точки; 95% CI – 1,23 до -23,23). Има едно RCT с прегабалин (300 mg дневно) при възрастни пациенти с хронична рефрактерна кашлица, заедно с терапия с речеви терапевт. Прегабалин плюс речева терапия значително подобрява LCQ (MD 3,5 точки; 95% CI 1,11 до 5,89: MID: 1,3 точки) и тежестта на кашлицата (VAS от 0 до 100 точки) (MD -25,1 точки; 95% CI -10,6 до -39,6) в сравнение с плацебо плюс речева терапия. Не е наблюдавано значително намаляване на честотата на кашлицата. Няма сравнение между прегабалин и само плацебо. Обяснението за липсата на ефект върху честотата на кашлицата е, че централно действащите терапии може да променят възприемането на кашлицата, а не да имат истински противокашличен ефект. Възможно е също така те да влияят на интензивността на кашлицата, без да намаляват честотата ѝ. Световъртеж, умора, когнитивни промени, гадене или замъглено виждане са често срещани нежелани реакции на габапентин и прегабалин. Систематичен преглед показва, че рискът от прекратяване на лечението поради нежелани събития е 2,3 пъти по-висок от този при плацебо.
Нефармакологична терапия за контрол на кашлицата
Препоръчва се провеждане на опит с терапия за контрол на кашлицата при възрастни пациенти с ХК. Докладвани са две РКИ с физиотерапия/ речева и езикова терапия (терапия за контрол на кашлицата) при възрастни пациенти с хронична рефрактерна кашлица. Vertigan и сътр. демонстрират, че двумесечната интервенция значително намалява субективната оценка на кашлицата в сравнение с лечението с плацебо (самооценка по скала от 2 до 10 точки) (MD 2,8 точки; 95% CI 1,3 до 4,0). В многоцентрово проучване на Chamberlain и сътр. ежеседмичната интервенция в продължение на 4 седмици показва предимства пред плацебо по отношение на свързаното с кашлицата качество на живот (LCQ; 1,53 точки; 95% CI 0,21 до 2,85) и обективната честота на кашлицата (промяна в пъти) (0,59; 95% CI 0,36 до 0,95), но не и по отношение на тежестта по VAS или други резултати, свързани с качеството на живот. Подобренията в интервенционалната група са се запазили до 3 месеца, но не и след това. Не са установени нежелани ефекти.
Mедикаменти за лечение на кашлицата11
Dextromethorphan (DEX)
Dextromethorphan hydrobromide (dextromethorphan) е декстро-изомер (D-изомер) на levorphanol methylether и се смята, че се свързва с висок и нисък афинитет с определени места в мозъка, които са различни от опиоидните и други невротрансмитер-свързващи области. DEX е прилаган още от 50-те години на миналия век за лечение на кашлица, без нежеланите странични ефекти на кодеина (сънливост, гадене, зависимост и запек) и оттогава присъства като активна съставка в много противокашлични средства без рецепта.
Фармакологичното действие на dextromethorphan не е напълно изяснено, като се смята, че действа на рецепторно ниво, като се свързва с N-methyl-D-aspartate (NMDA) глутамат, никотин и серотонин рецепторите, което води до потискане на кашлицата чрез промяна на кашличния праг (основно чрез антагонизиране на ефекта на NMDA върху рецепторите в ЦНС). DEX се абсорбира добре в стомашночревния тракт и се метаболизира от cytochrome P450 до dextrorphan и в по-малка степен до 3-methoxymorphinan. Смята се, че dextrorphan е единственият метаболит с антитусивно действие, на който се дължат основните фармакологични ефекти в терапевтични дози.
Опиеви алкалоиди (кодеин и морфин)
Кодеинът е естествен алкалоид в екстракти от мак, особено Papaver bracteatum. Химически кодеинът е метилиран морфин. Кодеинът се счита за слаб опиат, като основното терапевтично действие се проявява след катаболизирането му в черния дроб от цитохром Р450 2D6 до морфин. CYP3A4 също допринася за метаболизма на кодеина до активния норкодеин. След това, кодеинът и неговите метаболити се конюгират с UGT 2B7 до 3- и 6-глюкурониди, за които се смята, че имат централна антитусивна активност.
Кодеинът не показва достатъчна ефективност в проучванията, което поставя под въпрос употребата му в рутинната клинична практика, особено при деца. Резултатите от повечето контролирани проучвания при хора не показват достатъчна антитусивна активност на кодеина. Локалното приложение на инхалаторен кодеин (с ефект при животински модели) може да е от полза за подобряване на терапевтичния прозорец на медикамента.
Морфинът се употребява отдавна като противокашлично средство, особено за палиативни грижи. При пациенти с хронична рефрактерна кашлица, приложението на 5 mg morphine sulfate, два пъти дневно води до значително намаляване на кашлицата при някои пациенти. Повишаването на дозата до 10 mg два пъти дневно може да доведе до допълнително подобряване на пациентите, като констипацията е възможна нежелана реакция.
Хистамин Н1-рецепторни антагонисти
H1-антихистамините (АХ) действат като обратими агонисти, които се свързват и стабилизират неактивната форма на Н1-рецепторите, като изместват равновесието към неактивно състояние. Допълнително, някои АХ могат също да инхибират мускариновите, алфа-адренергичните и серотониновите рецептори, както и някои йонни канали.
Указанията на Американския колеж на гръдните специалисти (АССР) за лечение на кашлица при възрастни хора препоръчват комбинацията от първо поколение АХ и деконгестант като първи терапевтичен избор при ХК в резултат на синдрома на горните ДП (синдром на задно носно стичане, postnasal drip) и остра кашлица при обикновената настинка (common cold). Тази препоръка се основава предимно на клиничния опит и експертно мнение, а не на проспективни, рандомизирани, контролирани проучвания.
Сънливостта е най-често съобщаваната нежелана реакция.
При възрастни хора употребата на АХ за лечение на суха и спастична кашлица е базирана най-вече на дългогодишен клиничен опит. Механизмът, чрез който АХ повлияват кашлицата (предимно тези първо поколение), остава неясен. Предполага се, че първа генерация АХ, като дифенхидрамин, имат антихолинергичен ефект, който обуславя намаляването на бронхиалната секреция и бронхолитичното им действие.
Локални анестетици
Антитусивната им активност се дължи най-вероятно на способността да блокират NaV+ каналите в сетивните нерви, които участват в кашличния рефлекс. Интравенозният лидокаин се използва за потискане на кашлицата, свързана с трахеална интубация, а локалното му приложение – при бронхоскопия. Небулизираният лидокаин е показал ефективност и при ХК при пациенти с ХОББ.
Benzonatate (дълговерижен полигликолов дериват, химически свързан с естерните локални анестетици като procaine и tetracaine) оказва противокашлично действие чрез периферна анестезия и инхибиране на аферентните вагусови влакна от белодробните стреч рецептори, разположени в бронхиалното дърво. Benzonatate се използва в онкологичната практика за лечение на рефрактерна (резистентна на опиати) кашлица в палиативните грижи.
Carbetapentane (pentoxy-verine) се използва за лечение на кашлица, причинена от обикновена настинка, грип, бронхит или синузит. Прилага се перорално, често в комбинация с guaifenesin и АХ. Точният антитусивен механизъм не е известен, но се смята, че действа главно в ЦНС върху сигма-, капа- и мю-опиоидните рецептори и допълнително има и антимускаринови и локални анестетични свойства. Максимални плазмени концентрации се достигат 1,2 часа след перорален прием, с време на полуживот от 2,3 часа.
Butamirate citrate има централно действие (потиска кашличния рефлекс), въпреки че точният механизъм е неизвестен. Структурно е сходен с сarbetapentane (спада към същия клас други средства, потискащи кашлицата), като притежава неспецифичен антихолинергичен и бронхоспазмолитичен ефект. Бутамиратовият цитрат не е свързан химически или фармакологично с опиевите алкалоди, поради което не предизвиква привикване или зависимост. Използва се под формата на сироп, перорални капки или таблетки с удължено освобождаване за симптоматично лечение на непродуктивна кашлица при деца и възрастни, за потискане на кашлицата преди и след хирургични процедури и бронхоскопия, при коклюш. Максималната продължителност на приема му без лекарско предписание е 7 дни (една седмица). Едновременното прилагане на бутамиратов цитрат с отхрачващи средства (експекторанти) трябва да се избягва, тъй като може да доведе до застой на мукус в респираторния тракт, който да повиши риска за бронхоспазъм и инфекции на ДП.
Chlophedianol се използва като антитусивно средство още от средата на миналия век като перорален OTC продукт (често под формата на сироп) и може да се комбинира с антихистамин (АХ) и деконгестанти за лечение на инфекции на горни ДП. Смята се, че clophedianol има локална анестетична и антихистаминова активност, както и централно потискащо кашлицата действие, въпреки че механизмът не е известен. Има малко данни за фармакокинетиката и ефективността на clophedianol, като едно клинично проучване съобщава, че той има сходна ефикасност с isoaminilie citrate за потискане на експериментално индуцирана кашлица при здрави хора, а резултатите от двойно-сляпо рандомизирано контролирано проучване при пациенти, страдащи от различни заболявания на гръдния кош, показват намаляване на броя на кашличните пристъпи.
Levodropropizine е неопиоидно, периферно действащо антитусивно средство, което е показано за краткотрайно симптоматично лечение на кашлица при възрастни и деца над две години. Противокашличният му механизъм не е напълно изяснен, но се смята, че действа върху сензорните С-влакна, а не е резултат от бронходилатация или мускарин-рецепторен антагонизъм.
Ментол и TRPM8 агонисти
Ментолът е монотерпен, произвеждан от секреторната жлеза на растението Mentha x piperita, особено Mentha arvensis, от което се извлича естествено срещащото се ментово масло. Най-честият и биологично активен изомер е l-menthol, за който се смята, че е активният антитусивен компонент. Ментолът активира протеина TRPM8 (transient receptor potential cation channel subfamily M member 8, известен още като cold and menthol receptor 1 – CMR1; член на семейството TRP на ноцицепторите), което води до чувството за охлаждане при вдишване на ментол чрез навлизането и вътреклетъчното освобождаване на калций с последваща деполяризация. Ментолът може да има и централна активност, повишавайки невротрансмисията чрез пресинаптично увеличаване на освобождаването на глутамат, а по-високите концентрации показват и други действия, като активиране на калциевите канали L-тип и никотиновите ацетилхолинови рецептори. Липсват достатъчно клинични доказателства за антитусивния ефект на ментола от контролирани клинични проучвания. В едно малко изследване ментоловата пара е довела до краткотрайно намаляване на капсаицин-индуцираната кашлица при здрави индивиди, а при друго проучване при деца провокираната кашлица е намаляла в сравнение с изходното ниво, но не и с плацебо.
Erdosteine представлява хомоцистеинов аналог, използван като експекторант и антиоксидант в лечението на бронхит и ХОББ, поради своята противовъзпалителна, антиоксидантна активност и положителен ефект върху мукоцилиарните свойства на лигавицата, които може вторично да обуславят доказаното му в няколко проучвания антитусивно действие, при липса на директен противокашличен ефект.
Антибиотици (АБ)
Използват се широко за лечение на острата кашлица, въпреки международните препоръки срещу свръхупотребата им, тъй като вирусните инфекции са най-честата причина за кашличния синдром, а при тях АБ не се ефективни. Ефектът на АБ върху кашлицата е изследван най-много при пациенти с остър бронхит, като е установена недостатъчна ефикасност, но пациентите, приемали АБ, имат по-рядко кашлица и нощни симптоми. Въпреки това, включването на АБ е било свързано с нежелани реакции.
При постинфекциозна (подостра) кашлица също често се предписват АБ, но поради липсата на доказателства за ефективност, АССР не препоръчва приложението им при тази група пациенти. Анализът на две проучвания при деца с хронична, влажна кашлица показва, че наличието на персистиращ бактериален бронхит в резултат на хронична колонизация на долния респираторен тракт може да бъде положително повлияно от приложението на АБ. При възрастни макролидните АБ намират широко приложение при ХОББ, муковисцидоза и бронхиектазии, като водят до намаляване на екзацербациите чрез антирефлуксното си (антитусивно) действие в резултат на мотилин подобната активност.
Мускарин рецепторни антагонисти
Потенциалните антитусивни механизми включват ефект върху слузните жлези на ДП, възпалителните медиатори, инфламаторни клетки, епителна пропускливост, съдово кръвообръщение и клирънс.
Муколитици и експекторанти
Експекторантите увеличават обема на слузта, а муколитиците намаляват вискозитета ѝ, което улеснява клирънса на секретите от ДП чрез кашлицата и цилиарния транспорт. Guaifenesin е експекторант, за който се смята, че повлиява холинергичната инервация на респираторните мукозни жлези, но без достатъчно доказателства, че променя цилиарния мотилитет или мукоцилиарен клирънс in vitro или in vivo.
Муколитикът carbocysteine е производно на аминокиселината L-cysteine, за който се смята, че възстановява вискоеластичните свойства на слузта, увеличава концентрацията на хлориди в секретите на ДП, намаляване на тахикинините, свръхчувствителността на кашличния рефлекс и така упражнява антитусивните си ефекти.
Acetylcysteine e също производно на аминокиселината цистеин и притежава секретолитично и секреторномоторно действие в областта на респираторния тракт. Смята се, че той разкъсва свързващите дисулфидни връзки между мукополизахаридните вериги и има деполимеризиращ ефект върху ДНК-веригите в гнойния секрет. Тези механизми намаляват вискозитета на мукуса, водят до втечняване на секрета и улесняване на отхрачването в случаи на респираторни заболявания с гъст и жилав секрет. Алтернативният механизъм на действие на ацетилцистеин се основава на способността на реактивната му SH-група да свързва химичните радикали и по този начин да ги детоксикира.
Bromhexine и метаболитът му ambroxol са широко използвани като секретолитици, които водят до значително намаляване на спутумния вискозитет и увеличаване на обема на храчките, както и значителна промяна в реологичните им характеристики.
Ксантини
Theophylline демонстрира антитусивни свойства, като се смята, че инхибира кашличния рефлекс чрез действие върху ВК К+ каналите. Има данни, че повлиява асоциираната с АСЕ-инхибитори кашлица при някои пациенти, а проучванията с theobromine показват, че потиска активирането на сетивните нерви и кашлицата, като в момента се провежда голямо мултицентърно проучване за доказване на клиничната му ефективност при хронична кашлица.
Кромони
Disodium cromo-glycate (DSCG) и nedecromil sodium действат основно като мастоцитни стабилизатори, но повлияват и функцията на сетивните нерви чрез ефект върху хлорните канали, агонисти са на G-свързания рецептор 35, а DSCG е също и антагонист на тахикинина. Показали са ефект в проучванията при някои пациенти с астма- и АСЕ-инхибитор-асоциирана кашлица.
Растителни лекарствени продукти
Гъстият екстракт от листата на бръшлян (Hederae helicis folium extractum spissum) е предназначен за кашлица, придружена от експекторация. Основните действия на екстракта от бръшлян (Hedera helix L) най-вероятно се дължат на съдържащите се в него сапонинови глюкозиди.
Levocloperastine
Лявовъртящ изомер на DL-cloperastine с антитусивни ефекти, както централни върху булбарния кашличен център, така и периферни върху кашличните рецептори в трахеобронхиалното дърво. Cloperastine също има централно протививокашлично действие, антихистаминова и папаверин-подобна активност. Данните от шест проучвания показват ефект при кашлица, свързана с бронхит, астма, пневмония и ХОББ.
Amitriptyline
Трицикличен антидепресант с ефекти върху адренергичните, серотонинергични, мускаринови и хистаминергични системи, като освен доказаните му ефекти при мигрена, постхерпесна невралгия и болезнена диабетна невропатия, се предполага, че има и антитусивни свойства. Резултатите от проучвания с ниски дози amitriptyline при поствирусна вагална невропатия (суха кашлица за > 6 месеца, влошаваща се при смях, говор, сърбеж и сухота в гърлото) са показали ефективност за облекчаване на симптомите, при липса на странични ефекти.
Нови N-Methyl-D-aspartate рецепторни антагонисти
Memantine (нискоафинитетен неконкурентен NMDA рецепторен блокер) има потенциални антитусивни свойства, a indantadol hydrochloride, който е и компетитивен, обратим инхибитор на monoamine oxidase тип A (MAOA) е показал ефект в проучванията за лечение на ХК.
Glaucine е алкалоид, за който се предполага, че има централен антитусивен ефект, както и периферно, противовъзпалително и бронходилататорно действие чрез инхибиране на фосфодиестераза (PDE) 4. Резултатите от проучванията са показали по-голяма ефективност и по-добра поносимост в сравнение с codeine и dextromethorphan, но наличните клинични данни не подкрепят към момента употребата на glaucine като достатъчно ефикасно потискащо кашлицата средство.
Moguisteine
Ненаркотично антитусивно средство, най-вероятно с периферен механизъм на действие, което е показало ефективност при пациенти с асоциирана с белодробно заболяване кашлица.
Фосфодиестеразни инхибитори
Няма достатъчно доказателства за антитусивния ефект на PDE1, PDE3 и PDE4. Проучванията не са показали значима полза от приложението на cilomilast и roflumilast (селективни PDE4 инхибитори), а PDE3 блокерът cilostazol е имал скромен ефект при капсаицин-индуцирана кашлица.
Медикаменти с ефект върху калиевите канали
Предполага се, че модулирането на кашличния отговор може да зависи от инхибирането на нервните окончания в дихателните пътища чрез отварянето на калций-активираните калиеви канали с голяма проводимост. Антитусивно действие чрез този механизъм се предполага за pinacidil, cromakalin и moguisteine.
Инхибитори на хлорната помпа
Механизмите на антитусивно действие на инхалаторния furosemide включват инхибиране на иритативната рецепторна стимулация и регулиране на аферентната невронална активност на дихателните пътища чрез модулиране на фуроземид-чувствителния Na+K+2Cl котранспортер. Показали ефективност в различни проучвания при деца и възрастни с астма са инхалаторно приложените furosemide и amiloride, но са нужни още клинични данни.
Инхибитори на ouabain-чувствителната Na+K+ATP-аза
Ouabain е ендогенен кардиотоничен стероиден хормон, който инхибира натриевата помпа, и приложен локално върху лигавицата на дихателните пътища, е показал ефективност за потискане на кашлицата. Сред медикаментите с инхибиращо Na+K+ATP-азата действие са amitriptyline, promethazine и chlorpromazine (трициклични АХ), omeprazole.
Интерферон алфа
Цитокин с антивирусно, антипролиферативно и имунорегулаторно действие. Изследвания показват адитивен антитусивен ефект на комбинацията от интерферон алфа и Н1-рецепторни антагонисти, а скорошно неконтролирано проучване отчита подобрение на кашлицата с ниска доза перорален интерферон-алфа при пациенти с идиопатична белодробна фиброза (IPF).
Производни на тропана с висок афинитет към ноцицептин опиоидния рецептор (NOP)
NOP е наскоро идентифициран рецептор, хомоложен в значителна степен на класическите опиоидни рецептори, който не се активира от опиоиди, а от ендогенния пептид ноцицептин, като в момента се проучват NOP рецепторни агонисти за лечение на кашлицата.
Селективни агонисти на канабиноид 2 рецептора
Неселективните и селективните канабиноиди най-вероятно потискат кашличния рефлекс чрез инхибиране на функцията на сетивните нерви.
Неврокинин рецепторни антагонисти
Субстанция Р има локални ефекти в дихателните пътища, като вазодилатация, мукозна секреция, оток и бронхоспазъм, и най-вероятно участва в кашличния рефлекс, който се потиска от антагонистите на неврокинин-1 (NK1) рецепторите, но антагонистът на субстанция Р orvepitant е показал скромна ефикасност в проучвания от фаза 2.
Транзиторни ванилоид 1 рецепторни (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) блокери
Агонистите на TRPV1 (като капсаицин) предизвикват кашлица, като рецепторите се активират също от ниско рН, температура над 43 градуса и различни проинфламаторни медиатори, а рецепторните блокери са проучвани и са показали ефективност при идиопатична белодробна фиброза, ACE инхибитор- и пост-инфекциозна кашлица след инфекции на горните ДП.
Транзиторни рецептори А1 (transient receptor potential A1, TRPA1) антагонисти
Има данни, че цигареният дим, сълзотворният газ, изоцианатите медиират възпалението на респираторния тракт чрез активиране на TRPA1, но данните от проучванията показват, че за достатъчно повлияване на кашлицата се изисква едновременна блокада на TRPA1 и TRPV1.
Thalidomide
Има данни, че имуномодулаторното средство thalidomide води до подобряване на симптомите на кашлица при пациенти с IPF.
Инхибитори на NaV каналите
Вагусовите аферентни нерви имат важна роля за иницииране на кашличния рефлекс, а селективното инхибиране на подходящите подтипове на NaV каналите, които се намират в сетивните нерви на дихателните пътища, но липсват в ЦНС, скелетната мускулатура или сърдечната тъкан, могат да влязат в съображение за лечение на кашлицата при някои пациенти.
P2X2/3 антагонисти
P2X3 рецептори се намират в сетивните С-влакна от малък калибър в редица периферни тъкани, активират се от ATP и могат да доведат до повишаване на чувствителността на вагусовите окончания, като антагонистите им са тествани при пациенти с хронична рефрактерна кашлица с неясна етиология. Първият антагонист – gefapixant, е изследван при няколкостотин пациенти с хронична кашлица, като при повечето от тях е постигнато подобрение.
Послание за клиничната практика
В резултат на различията в патологията, засегнатите органи и индивидуалните фактори на пациентите, лечението на ХК напредва към персонализиран подход, а в бъдеще новите начини за ендотипизиране на пациентите с кашлица могат да се окажат ценни за лечението.
Литература
- Chung, K.F., McGarvey, L., Song, WJ. et al. Cough hypersensitivity and chronic cough. Nat Rev Dis Primers 8, 45 (2022).
- Morice, A. H. et al. ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children. Eur. Respir. J. 55, 1901136 (2020).
- Song, W. J. et al. Defining chronic cough: a systematic review of the epidemiological literature. Allergy Asthma Immunol. Res.
- Yousaf, N., Montinero, W., Birring, S. S. & Pavord, I. D. The long term outcome of patients with unexplained chronic cough. Respir. Med. 107, 408 – 412 (2013).
- Morice, A. H. et al. The diagnosis and management of chronic cough. Eur. Respir. J. 24, 481 – 492 (2004).
- Mazzone, S. B., Chung, K. F. & McGarvey, L. The heterogeneity of chronic cough: a case for endotypes of cough hypersensitivity. Lancet Respir. Med. 6, 636 – 646 (2018).
- Xie, J. et al. Cough in hypereosinophilic syndrome: case report and literature review. BMC Pulm. Med. 20, 90 (2020).
- Decalmer, S. et al. Chronic cough: relationship between microaspiration, gastroesophageal reflux, and cough frequency. Chest 142, 958 – 964 (2012).
- Irwin, R. S., Corrao, W. M. & Pratter, M. R. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. Am. Rev. Respir. Dis. 123, 413 – 417 (1981).
- Hennel, M., Brozmanova, M. & Kollarik, M. Cough reflex sensitization from esophagus and nose. Pulm. Pharmacol. Ther. 35, 117 – 121 (2015).
- Dicpinigaitis P, Morice A, Birring S, et al. Antitussive drugs-past, present, and future. Pharmacological Reviews 2014; 66 (2): 468 – 512