Смисъл на броя: Прогресираща белодробна фиброза – клинична, образна и функционална характеристика

Брой № 5 (83) / декември 2025, Прогресивна белодробна фиброза – препоръки за поведение

Използвани съкращения:

 

ИББ – интерстициални белодробни болести

ИБФ – Идиопатична белодробна фиброза

КТ – компютърна томография

ОИП – обикновена интерстициална пневмония

ПБФ – прогресивна белодробна фиброза

ФВК – форсиран витален капацитет

DLCO – дифузионен капацитет

 

 

Концепцията за прогресивна белодробна фиброза (ПБФ) е сравнително нов и бързо развиващ се интегрален диагностичен и терапевтичен подход на територията на интерстициалните белодробни болести (ИББ). Доколкото това представлява сборно понятие, включващо в себе си нозологични единици с различна етиология с обща характеристика – тенденция за прогресиращо във времето влошаване на симптоми, функционални и образни параметри, следствие на напредващо фибротично преустройство на белодробната тъкан, от съществено значение е своевременното и правилно класифициране на конкретния пациент към този специфичен фенотип с цел провеждане на адекватно лечение и проследяване. През 2022 и 2023 г. бяха публикувани първите официални документи, определящи дефиницията, диагнозата и терапията на ПБФ1,2.

 

От първостепенно значение при първоначална оценка на пациента с възможна ПБФ е да се оцени дали развитието на фибротичния процес и евентуално прогресията (при налични данни за сравнение) се развиват спонтанно или на фона на вече провеждано стандартно за ИББ лечение. Директното предписване на антифибротична терапия още при началната оценка не би трябвало да е основен подход, тъй като при част от пациентите с ПБФ, несвързана с идиопатична белодробна фиброза (ИБФ), традиционната терапия би била достатъчно адекватна и по този начин съществува риск да се пропуснат ползите от имуномодулиращото лечение. Само около 18 – 32 % от пациентите с ИББ, която не е ИБФ, прогресират в рамките на 5 – 7 години, въпреки адекватното начално лечение. От друга страна, пропускането на своевременно започване на антифибротична терапия при пациенти с ПБФ е пряко свързано с повишен риск от смърт, следователно е изключително важно правилното класифициране на пациентите. Следващият текст би трябвало да се прилага с разбирането, че става въпрос за ПБФ, която прогресира въпреки провеждането на адекватна начална терапия2.

 

В момента наличието на ПБФ се приема при пациенти с ИББ с известна или неизвестна причина, различна от ИБФ, при които са изпълнени поне два от следните критерии1:

  1.  влошаване на респираторните симптоми
  2. физиологични белези за прогресия на болестта – спад на форсирания витален капацитет (ФВК) с ≥ 5% и/или на дифузионния капацитет – DLCO ≥ 10% за техните абсолютни стойности
  3. радиологични белези за прогресия на фиброзата

 

Необходимо е да се разграничи прогресията на болестта от други причини за влошаване на горните критерии, като в това отношение ФВК и компютър томографските характеристики са по-специфични спрямо симптомите и DLCO.

 

Избраните диагностични критерии са изведени следствие на данни от многобройни клинични проучвания, при чиито участници е наблюдаван сходен модел на прогресия на фиброзата. Важно е да се подчертае, че тези критерии са тясно асоциирани предимно с прогнозата и хода на болестта, но не е ясно доколко те предвиждат ефекта от антифибротична терапия1.

 

Физиологични критерии за прогресираща белодробна фиброза

 

Няколко основни функционални параметри с техни различни стойности са били добре проучени и валидирани. На този етап като основни критерии за диагнозата се приемат спада на абсолютната стойност ФВК с ≥ 5% в рамките на 1 година и/или спад на абсолютната стойност на DLCO с ≥ 10%.

 

ФВК е бил използван както като маркер за прогресия, така и като ключова първична крайна точка в голям брой от клиничните проучвания, вкл. INBUILD. Установява се, че промените във ФВК във времето корелират доста тясно както с прогресията, така и с прогнозата на пациентите с ИБФ и ПБФ. Например относителният спад на ФВК с >10 % в рамките на една година увеличава 3,77 риска от смърт от ИБФ в INPULSIS и 2,6 пъти от ПБФ в INBUILD. От друга страна, по-високите изходни стойности на ФВК имат благоприятен прогностичен ефект, като той е още по-добре проявен по отношение на DLCO3.

 

Един от най-дискутираните методологични въпроси е как да се изчислява промяната във функционалните параметри. Дали да се използва абсолютна промяна (напр. промяна в % от предвидения) или относителна промяна (% промяна спрямо базовата стойност, измерена в мл). Например абослютен спад с 5 % е спад от 80 % на 75 % от предвидения, докато относителен спад с 5 % е промяна от 80 % на 76 % (отразяваща примерно спад на реалните стойности от 2000 мл на 1900 мл). Класическо проучване на Richeldi сред пациенти с ИБФ показва, че използването на относителна промяна във ФВК подобрява вероятността да се засече ≥ 10% спад, като се запазва високата прогностична валидност, докато за по-ниските прагове (напр. 5%) предимство има използването на абсолютния спад. Логично може да се предположи, че при по-висока изходна белодробна функция, относителният спад е по-чувствителен за детекция на ранна прогресия. При пациенти с нисък базов ФВК дори и по-малък абсолютен спад може да представлява голяма относително висока загуба и прогресията за бъде подценена4. Методологичните характеристики на спирометрията касаят времевата, междуоператорната, така и техническата (при ползване на различни устройства) вариабилност, при което малките промени (напр. 2 – 5%) могат да са тяхно отражение, а не на патологичиня процес. Например е установена индивидуална вариабилност на ФВК от 106 мл при серийни измервания, а дори при добре обучен и трениран персонал се наблюдават статистически значими разлики в измерванията5.

 

Поле на дебат са и небоходимите прагови стойности, които да бъдат използвани за отделните параметри. В мащабното проучване INBUILD например са използвани две категории включващи функционални критерии – относителен спад на ФВК с поне 10 %, но също се приема и относителен спад с 5 – 10 % при наличие на влошаване на респираторните симптоми и на КТ данни за прогресия на фиброзата6. Настоящите препоръки приемат стойността от 5 % абсолютен спад, като екстраполира данните от литературата за ИБФ1. Редно се да се отбележи, че прогресията може да е твърде различна по темп и модел във времето сред отделните нозологични единици, включени под шапката на ПБФ. Мониторирането на хода на болестта с функционални изследвания се извършва през първата година на интервали от 3 – 4 месеца2.

 

Фибротичните промени, които се развиват по типа на обикновена интерстициална пневмония (ОИП), прогресират сходно с ИБФ (спад със 150 – 200 мл или 5 – 10 % от предвидения за 1 година), докато тези, които не са по типа на ОИП, имат забавен ход. Сред първата група са част от пациентите с хиперсензитивен пневмонит, ИББ при ревматоиден артрит, малък брой пациенти с прогресивна системна склероза. Докато сред втората са пациенти с идиопатична и вторична фиброзираща неспецифична интерстициална пневмония и други ИББ при ревматични болести7-9.

 

За разлика от ФВК, DLCO не е толкова сполучлив маркер за прогресия, вероятно поради по-висока индивидуална и междулабораторна вариабилност, както и по-ниска специфичност, променя се по-отчетливо при екзацербации и коморбидни състояния, като пулмонална хипертония, емфизем и др., които би трябвало да бъдат изключени, но от друга страна е отличен индикатор за смъртност. Приетият по-висок праг от 10% отразява тази по-висока вариабилност1.

 

Направените по-горе коментари подчертават генералната идея, че използваните към момента и приети в препоръките диагностични критерии никога не трябва да се абсолютизират в ежедневната клинична практика. В регистри и рандомизирани проучвания често се предпочита една последователна методология, с цел постигане на статистическа сила, докато в практиката интерпретацията би трябвало да е многопластова и винаги в клиничен контекст.

 

Освен утвърдените параметри са проучвани и други функционални маркери за прогресия, които на този етап все още не са добре валидирани или показват значителна вариабилност. Сред тях са 6-минутният тест с ходене (6MWT), бавният витален капацитет, някои динамични функционални траектории, засичащи нисък (2 – 3 % годишно), но постоянен годишен спад на параметрите. Разстоянието, изминато при 6MWT, проследено в динамика, корелира умерено с промените във ФВК и DLCO. Спад с 24 метра в изминатото разстояние за една година е с по-добра прогностична специфичност и чувствителност спрямо утвърдените функционални параметри за 3-годишна преживяемост без белодробна трансплантация. Предимството на 6MWT e, че отразява глобално съвкупност от функционални параметри, вкл. Екстрапулмонални, и е по-близък до реалния живот, докато недостатък е, че установената прагова стойност от 24 м е много близка до познатия ефект на научаването (увеличаване с 24 – 29 м на дистанцията при втори тест в рамките на 24 ч.) и е зависим от протокола и изследователя10.

 

Компютър-томографски характеристики на ПБФ

 

Прогресията на фиброзата се оценява визуално, като се измерва процентът белодробен паренхим, засегнат от фиброзния процес в горните, средните и долните отдели на белите дробове. Нужно е да се сравнят началната и проследяващата компютърна томография (КТ) на гръден кош, като се сравняват анатомично еквивалентни срезове в трите равнини. За да се диагностицира прогресия, е необходим поне един от следните образни критерии1:

  • увеличаване на разпространението или тежестта на тракционните бронхиектазии или брохиолоектазии;
  • нови инфилтрати тип „матово стъкло“, асоциирани с тракционни бронхиектазии;
  • нови фини ретикулации;
  • увеличено разпространение или плътност на ретикуларните аномалии;
  • новопоявили се или разширени помени тип „пчелна пита“;
  • повишена загуба на обем в отделен дял или няколко дяла.

 

КТ на гръдния кош е необходимо да отговаря на редица изисквания: тънки срезове ≤ 1,5 мм, умерено до високочестотен алгоритъм, изследване в максимален инспириум, без приложение на контрастна материя, положение на тялото по гръб с или без добавяне на изследване в положение по корем и с или без добавяне на експираторна фаза2. Акуратното интерпретиране на находките в съответствие с клиничните и функционалните данни често е достатъчно за поставяне на прецизна неинвазивна диагноза за специфична фиброзираща ИББ.

 

Според една от дефинициите с отношение към образната диагностика терминът белодробна фиброза се описва като възстановителен механизъм, при който белодробният паренхим се замества от съединителна тъкан, при което се наблюдава ремоделиране, нарушение в структурата и загуба на обем.

 

Ретикуларните промени са следствие на фибротични или нефибротични интерстициални уплътнения на ниво интерлобуларни септи или интралобуларен интерстициум.

 

Фибротичните промени се състоят от фина или по-плътна ретикуларна мрежа, която се разпространява от централните перибронховаскуларни структури на белодробния лобул към плеврата. Те могат да се асоциират с „пчелна пита“ или стракционни бронхиолоектазии и бронхиектазии. Последните представляват задебелени и дилатирани с неправилна форма бронхиална лумени в контекста на белодробна фиброза и представляват основен персистиращ индикатор за тежестта и прогнозата на фиброзиращиге ИББ.

 

Промените тип „пчелна пита“ представляват деструкция и заместване на белодробния паренхим от добре оформени кистични структури, групирани в слоеве типично субплеврално. При сигурни други белези на фиброза, дори единствен слой кисти е достатъчен да се дефинира този модел. Наличието им в базалните и дорзални белодробни зони е най-специфичният индикатор за ОИП. При наличие на малки кисти в съчетание с тракционни бронхиолоектазии и парасептален емфизем диагнозата на „пчелната пита“ е затруднена. Коректното ѝ идентифициране е ключово, тъй като това е универсалния терминален модел на белодробната фиброза, свързан с прогнозата на болестта.

 

Структурните деформации касаят локално или дифузно нарушаване на нормалната белодробна анатомия, дихателни пътища, съдове и интерстициум и обичайно свързани със загуба на обем11.

 

За разлика от ИБФ, при която прогресията е универсална, при ПБФ моделите на еволюция са доста по-разнообразни, както се вижда от посочените по-горе критерии, и включва еволюция на промени тип „матово стъкло“ до ретикуларни аномалии, от ретикуларни промени до „пчелна пита“ с или без увеличаване на тракционните бронхиектазии и бронхиолоектазии1. Ключов радиологичен рисков фактор за прогресия е наличието на ОИП модел на засягане на белодробния паренхим. Наличето на ОИП от КТ се свързва с 2,98 пъти по-висок риск от смърт спрямо наличето на всички останали типове засягане3. Всеки отделен тип фиброзираща ИББ се асоциира със специфичен риск от прогресия и по тази причина точната начална диагноза е от значение. Когато това не може да се осъществи, т.н. некласифицируеми ИББ, този риск е по-висок в сравнение с останалите ИББ, които не са ИБФ2.

 

Както беше посочено и по-горе, максимално ранното установяване на прогресия има терапевтичен и прогностичен смисъл, тъй като антифибротичната терапия не е стандартен първоначален избор, следователно времевата рамка на първата проследяваща КТ е съществен практически въпрос. В това отношение препоръките не са универсални и се решава за всеки отделен случай. Все пак с оглед дефиницията за ПБФ, период от 1 год. изглежда разумен, ако преждевременно не са налични клинични или функционални индикатори за влошаване на болестта. Избраният подход се съобразява и с типа на ИББ, тъй като тенденцията за прогресия се различава между отделните нозологии. Серийни КТ са показани и когато резултатите от функционалните изследвания и клиничната оценка са противоречиви и не позволяват адекватно заключение2. Радиологът би трябвало да разграничава белезите на прогресия от екзацербациите или други усложнения. Наличието на съпътстващ емфизем е необходимо да бъде отбелязвано, тъй като оказва влияние върху резултатите от функционалните изследвания. Разработени са и софтуерни технологии, които количествено да измерват различни параметри, вкл. съдовете, но те все още не намират широко приложение в клиничната практика11.

 

Бъдещите проучвания в областта касаят валидирането на комплексни точкови системи за прогресия и прогноза, навлизането в практиката на количествените образни методи, установяването на подходящи биомаркери за прогресия.

 

На този етап от развитието на науката смисълът на понятието ПБФ е да се отдели групата пациенти с ИББ, при които ходът на болестта прогресира и биха имали полза от добавяне на антифибротична терапия към обичайната имуномодулация. Настоящите диагностични критерии дават ориентир и създават база за единен подход, но точните количествени стойности на отделните параметри би трябвало да се използват и тълкуват в рамките на един интегрален подход с цел покриване на индивидуалните нужди на всеки отделен пациент.

 

 

Литература

  1. Raghu G, Remi-Garden Mq Richeldi L, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (anUpdate) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2022;205(9):18 – 47.
  2. Rayan S, Cottin V, Dhar R. et al. Progressive pulmonary fibrosis: an expert group consensus statement. Eur Respir J 2023;61:2103187 [DOI:10.1183/13993003.03187-2021].
  3. Brown K. Inoue Y, Flaherty K, et al. Predictors of mortality in subjects with progressive fibrosing interstitial lung diseases. Respirology 2022, 27;4:294 – 300.
  4. Richeldi L, Ryerson CJ, Lee JS, et al. Relative versus absolute change in forced vital capacity in idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 2012;67:407 – 411.
  5. Humerfelt S, Eide G, Kvale G, et al. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) and forced vital capacity (FVC) variability in asymptomatic never-smoking men. Clinical Physiology 1998, 18;4:387 – 396.
  6. Flaherty K, Wells A, Cottin V, et al. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N Engl J Med 2019;381:1718 – 1727.
  7. Fainberg H, Oldham J, Molyneaux P, et al. Forced vital capacity trajektories in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: a secondary analysis of a multicentre, prospective, observational cohort. The Lancet 2022, 12;4:862 – 872.
  8. Hoffmann-Vold A-M, Allanore A, Alves M, et al. Progressive interstitial lung disease in patients with systemic sclerosis-associated intersttial lung disease in the EUSTAR database. Annals of the rheumatic Diseases 2021, 80;2:219 – 227.
  9. Cho H, Chung M, Lee K, et al. Clinical characteristics and prognostic factors of fibrotic nonspecific interstitial pneumonia. Ther Adv Respir Dis 2022, 9;16.
  10. Holand AM, Dowman L. Using change in 6-minute walk distance to predict survival in progressive pulmonary fibrosis: A promising measure in need of precision. Respirology 2024, 29;5:359 – 360.
  11. Larici AR, Biederer J, Cicchieti G, et al. ESR Essentials: imaging in fibrotic lung diseases—practice recommendations by the European Society of Thoracic Imaging. Eur Radiol 2024, 35(4):2245 – 2255.

 

Вашият коментар