Смисъл на броя: Преглед на някои иновативни подходи и терапевтични модалности с интерес за пулмолозите

Брой № 2 (80) / април 2025, Нови медикаменти в пулмологията

Използвани съкращения:

 

БА – бронхиална астма

БАХ – белодробна артериална хипертония

БФ – белодробна функция

ДП – дихателни пътища

EКЦ – екзацербация

 

 

Развитието на пулмологията през последните години се характеризира с интензивен прогрес в разбирането на молекулярните и клетъчните механизми, лежащи в основата на ключови белодробни болести. Това дава възможност за създаване на иновативни терапии, надграждащи, а в някои случаи напълно алтернативни на класическите подходи. Особен интерес представляват новите биологични средства, таргетиращи алармините при бронхиална астма, както и напредъкът в антибактериалната терапия чрез нови класове антибиотици и молекули, активни срещу мултирезистентни патогени. Паралелно с това, белодробната артериална хипертония остава област с висока терапевтична неудовлетвореност, но с обещаващи нови стратегии, базирани на таргетиране на TGFβ/BMPR2 сигналния път, серотонинергичната система и епигенетичната регулация. Настоящият обзор представя съвременни данни за някои от тези иновативни подходи и терапевтични модалности, представляващи интерес за клиничната пулмология.

 

 

Алармините като нова фармакологична мишена за биологично лечение при бронхиална астма

 

Белодробният епител е най-голямата епителна повърхност в контакт с околната среда, функционираща като имунологична бариера1. Нарушаването на тази бариера е свързано с развитието на бронхиална астма (БА) – болест, характеризираща се с Th2-възпаление, еозинофилия, повишено IgE и ремоделиране на дихателните пътища (ДП)1.

 

При бронхиална астма епителните клетки секретират алармини -TSLP, IL-33 и IL-25 – в отговор на алергени и вируси2-7. TSLP, IL-33 и IL-25 активират вродените лимфоидни клетки тип 2 (ILC2), мастоцити, еозинофили и Th2-клетки, водещи до продукция на IL-4, IL-5 и IL-138-11. TSLP стимулира миелоидни дендритни клетки, индуцира Th2-отговор и експресия на OX40L, докато IL-33 активира дендритни клетки, мастоцити и макрофаги за синтез на IL-5, IL-1312.

 

Повишената експресия на TSLP и IL-33 се свързва с: тежестта на астмата, честотата на екзацербациите (ЕКЦ), намалена белодробна функция (БФ), глюкокортикоидната резистентност, абнорменTh2-отговор към вирусни инфекции, ремоделирането на ДП13-21. Това обуславя интереса към фармакологично модулиране на тези сигнални каскади при БА.

 

Tezepelumab (Tezspire®) е моноклонално антитяло срещу TSLP, което блокира възпалителната каскада при БА. Лечението води до намаляване на еозинофилите, IgE, FeNO, IL-5, IL-13 и честотата на ЕКЦ, особено при пациенти с еозинофилия и повишено FeNO9,12. Tezepelumab подобрява БФ и симптоматичния контрол независимо от клиничен фенотип, възраст, наличие на назални полипи или повишен боди-мас индекс (BMI). Препаратът е разрешен за употреба в ЕС и в България за приложение при тежка БА (210 mg подкожно на всеки 4 седмици).

 

 

 

Нови антибактериални лекарства

 

Плеуромотилини

 

Lefamulin е представител на нов клас антибиотици – плеуромутилини, показващ активност срещу грам-положителни бактерии, включително MRSA и атипични причинители на пневмония. Механизмът му на действие е аналогичен на този на хлорамфеникола и е свързан с блокиране на белтъчния синтез22. Одобрен е за лечение на придобита в обществото бактериална пневмония.

 

 

Нови тетрациклинови деривати

 

Omadacycline е модифициран тетрациклин с разширен спектър на действие срещу грам-положителни, грам-отрицателни и няои атипични патогени.

 

Ervacycline е предназначен за лечение на усложнени интраабдоминални инфекции, особено при случаи с резистентни щамове микроорганизми23.

 

 

Delfabancin

 

Делфабанцин е липогликопептид, инхибиращ синтеза на пептидогликан с удължен полуживот, което позволява еднократно или двукратно приложение при кожни и мекотъканни инфекции, причинени от грам-положителни патогени, включително MRSA24.

 

 

Нови бета лактами и нови бета-лактамазни инхибитори

 

Cefiderocol е ново цефалоспориново производно с уникален механизъм на транспортиране през бактериалната клетъчна стена чрез свързване с желязо (сидерофор). Активен е срещу грам-отрицателни бактерии, включително мултирезистентни щамове като Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii и Enterobacteriaceae25.

 

Петото поколение цефалоспорини, в т.ч. ceftaroline и ceftobiprole, се отличават със своята активност срещу метицилин-резистентен Staphylococcus aureus (MRSA) – нехарактерно за предишните поколения цефалоспорини и за по-старите бета-лактами изобщо. Структурните модификации на тези лекарства позволяват свързване с изменените пеницилин-свързващи протеини (PBP), характерни за MRSA. Цефтаролин е одобрен за лечение на кожни и мекотъканни инфекции и придобита в обществото пневмония, докато цефтобипрол, с допълнителна активност срещу някои грам-отрицателни бактерии, се използва при усложнени инфекции и тежки пневмонии26.

 

Imipenem-cilastatin-relebactam е нова комбинация, която съчетава добре познатия карбапенем имипенем + циластатин (инхибитор на бъбречната дехидропептидаза, която бързо метаболизира карбапенемите) и релебактам – нов инхибитор на бета-лактамазите от клас А и С. Тази комбинация възстановява активността на имипенем срещу карбапенем-резистентни Enterobacterales и Pseudomonas aeruginosa27. Лекарственият продукт е одобрен за лечение на усложнени уринарни, интраабдоминални и белодробни инфекции.

 

 

Нови терапевтични стратегии и модалности при белодробна артериална хипертония

 

Белодробната артериална хипертония (БАХ) е рядка, но прогресираща болест, характеризираща се с повишено белодробно съдово съпротивление и белодробно артериално налягане, което води до десностранна сърдечна недостатъчност и висока смъртност. Настоящите вазодилататорни терапии, основани на повлияване на NO-ергични и простаноид-зависими сигнални пътища, подобряват симптомите и преживяемостта, но не коригират основните молекулярни и клетъчни механизми на болестта. Новите терапевтични стратегии при БАХ се насочват към молекулярните и клетъчните патогенетични механизми, с потенциал да променят хода на заболяването.

Изследваните медикаменти и подходи отразяват тенденцията към персонализирана и патогенетично обоснована терапия28.

 

 

Таргетиране на TGFβ/ BMPR2 сигналния път

 

Генетичните изследвания установяват мутации в BMPR2 (Bone morphogenetic protein receptor type II) при значителна част от пациентите с идиопатична БАХ. Sotatercept е нов медикамент, действащ като лиганд-капацитор в TGFβ семейството, с цел възстановяване на нарушената съдова хомеостаза. Резултати от фаза III проучвания показват значимо подобрение на белодробната хемодинамика и функционален капацитет28. Лекарственият продукт е разрешен за употреба в ЕС през 2024 г.

 

 

Модулация на серотонинергични сигнални пътища

 

Серотонинът участва в белодробното съдово ремоделиране чрез стимулиране на гладкомускулната пролиферация. Rodatristat ethyl е инхибитор на ензима, отговорен за синтеза на серотонин в периферните тъкани. Независимо от теоретичните очаквания, че медикаментът ще ограничи съдовото ремоделиране и прогресия на БАХ28, клиничната оценка показва негативни резултати по отношение на белодробната хемодинамика и сърдечната функция29.

 

 

Други възможни подходи

 

Аберациите в хистонната ацетилация и метилация са свързани с пролиферацията на белодробните съдови клетки. Gavinostat (HDAC-инхибитор) показва антипролиферативен и противовъзпалителен ефект в предклинични модели28. На базата на данни за ролята на дисбаланса в естрогеновия метаболизъм има патогенетично значение, при БАХ се проучват иновативни анти-естрогенни терапии и модулатори на естрогеновите рецептори за ограничаване на съдовите увреждания, особено при жени28.

 

Обект на интензивни студии са и някои генно- и клетъчно-базирани терапии. Най-общо те са насочени към възстановяване на BMPR2 сигнализацията, модулация на митохондриалната функция, както и проучване на възможностите за приложение на стволови клетки, за да се подобри съдовата регенерация и белодробната съдова архитектура28.

 

 

Литература

 

  1. Lambrecht BN, et al. The Cytokines of Asthma. Immunity. 2019; 50(4):975-991.
  2. Holgate ST. The sentinel role of the airway epithelium in asthma pathogenesis. Immunol Rev. 2011;242:205–219.
  3. Lambrecht BN, Hammad H. The airway epithelium in asthma. Nat Med. 2012;18:684–692.
  4. Ritz SA, et al. On the generation of allergic airway diseases: from GM-CSF to Kyoto. Trends Immunol. 2002;23:396–402.
  5. Hammad H, Lambrecht B. Dendritic cells and epithelial cells: linking innate and adaptive immunity in asthma. Nat Rev Immunol. 2008;8:193–204.
  6. Broide DH, Firestein GS. Endobronchial Allergen Challenge in Asthma. J Clin Invest. 1991;88:1048–1053.
  7. Wang W, et al. Bronchial Allergen Challenge of Patients with Atopic Asthma Triggers an Alarmin (IL-33, TSLP, and IL-25) Response in the Airways Epithelium and Submucosa. J Immunol. 2018;201:2221–2231.
  8. Roan F, et al. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. 2019;129(4):1441-1451.
  9. Gauvreau GM, et al. Thymic stromal lymphopoietin: its role and potential as a therapeutic target in asthma. Expert Opin Ther Targets. 2020;24(8):777-792.
  10. Brusselle GG, et al. Eosinophils in the spotlight: Eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma. Nat Med. 2013;19(8):977-9.
  11. Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol. 2015;16(1):45-56.
  12. Gauvreau G, et al. Sounding the alarmins-The role of alarmin cytokines in asthma. Allergy. 2023;78(2):402-417.
  13. Shikotra A, et al. Increased expression of immunoreactive thymic stromal lymphopoietin in patients with severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(1):104-11.e1-9.
  14. Li Y, et al. Elevated Expression of IL-33 and TSLP in the Airways of Human Asthmatics In Vivo: A Potential Biomarker of Severe Refractory Disease J Immunol. 2018;200(7):2253-2262.
  15. Ko HK, et al. Blood tryptase and thymic stromal lymphopoietin levels predict the risk of exacerbation in severe asthma. Sci Rep. 2021;11(1):8425.
  16. Liu S, et al. Steroid resistance of airway type 2 innate lymphoid cells from patients with severe asthma: The role of thymic stromal lymphopoietin J Allergy Clin Immunol. 2018;141(1):257-268.e6.
  17. Lee HC, et al. Thymic stromal lymphopoietin is induced by respiratory syncytial virus-infected airway epithelial cells and promotes a type 2 response to infection. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1187-1196.e5.
  18. Uller L, et al. Double-stranded RNA induces disproportionate expression of thymic stromal lymphopoietin versus interferon-beta in bronchial epithelial cells from donors with asthma. Thorax. 2010;65(7):626-32.
  19. Cao L, et al. TSLP promotes asthmatic airway remodeling via p38-STAT3 signaling pathway in human lung fibroblast. Exp Lung Res. 2018;44(6):288-301.
  20. Wu J, et al. Thymic stromal lymphopoietin promotes asthmatic airway remodelling in human lung fibroblast cells through STAT3 signalling pathway. Cell Biochem Funct. 2013;31(6):496-503.
  21. Guo Z, et al. J Asthma. IL-33 promotes airway remodeling and is a marker of asthma disease severity. 2014;51(8):863-9.
  22. File TM Jr, et al. Lefamulin in community-acquired bacterial pneumonia: clinical perspectives. Infect Dis Ther. 2019.
  23. Zhanel GG, et al. Omadacycline and eravacycline: two novel tetracycline derivatives for multidrug-resistant infections. Drugs. 2018.
  24. Dunne MW, et al. Dalbavancin: novel lipoglycopeptide for the treatment of acute bacterial skin and skin structure infections. Clin Infect Dis. 2014.
  25. Bassetti M, et al. Cefiderocol: a novel siderophore cephalosporin for multidrug-resistant Gram-negative infections. JAC. 2019.
  26. Corey GR, et al. Ceftaroline fosamil for treatment of complicated skin and skin-structure infections and community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 2010.
  27. Motsch J, et al. RESTORE-IMI 1: A Multicenter, Randomized Study of Imipenem-Cilastatin Plus Relebactam vs Colistin Plus Imipenem in Imipenem-Non-susceptible Bacterial Infections. Clin Infect Dis. 2020.
  28. Shah, AJ et al. New Drugs and Therapies in Pulmonary Arterial Hypertension. Int J Mol Sci. 2023. 24(6), 5850. https://doi.org/10.3390/ijms24065850
  29. Sitbon O et al. Safety and efficacy of rodatristat ethyl for the treatment of pulmonary arterial hypertension (ELEVATE-2): a dose-ranging, randomised, multicentre, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2024 Nov;12(11):865-876. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00226-1. Epub 2024 Sep 19. PMID: 39307144.

 

Вашият коментар