Синдром на припокриване астма/ХОББ (ACOS) – стъпка на място или в правилната посока?

Идентичността на основните обструктивни белодробни болести е предмет на дебати още от тяхното формулиране, като съществуващите хипотези имат противоречия и общи черти. Класическото протичане на бронхиалната астма (БА) и ХОББ позволява сравнително лесното разграничаване на двете болести при отделните пациенти, но за съжаление в реалната практика при немалък брой болни ходът на болестта, клиничната симптоматика и функционалните характеристики не позволяват акуратното поставяне на диагнозата. Още с формирането им като отделни нозологични единици започват опитите ХОББ и БА да бъдат разчленени на отделни фенотипи, отразяващи тяхната хетерогенност. Този процес е особено актуален в последните години. Смисълът на това подразделяне е индивидуализиране на терапията, като първите стъпки в тази посока се наблюдават в последните редакции на международните документи. За съжаление този процес се развива доста бавно, като обективните причини включват дизайна на рандомизираните контролирани проучвания, използващи „чисти кохорти от болни“, които обхващат не повече от 10% от реалната популация, несъвършенствата и цената на методите за рутинна оценка на малките дихателни пътища, променливата (индивидуална и във времето) биологична природа на явления като бронхиалната хиперреактивност (БХР), бронходилататорен отговор и многофакторното повлияване на отворената респираторна система от физико-химични и биологични нокси. Като опит за отговор на част от загатнатите по-горе въпроси и да приближат основните препоръки до клиничната практика, през тази година международните комитети по БА и ХОББ публикуваха общ документ, разглеждащ синдрома на припокриване на астма и ХОББ (Asthma-COPD overlap syndrome, ACOS).

Значителна част от пациентите (15-55%) с обструктивна болест на дихателните пътища се представят със симптоми, характерни както за БА, така и за ХОББ. Те се характеризират с чести екзацербации, по-лошо качество на живот, ускорен спад на белодробната функция и по-висока смъртност. Лечението им консумира непропорционално много финансови средства, сравнено с пациентите със само БА или ХОББ. Публикуваният документ предлага по-скоро практически модел за разпознаване на пациентите с ACOS, отколкото строга дефиниция. ACOS се определя като персистираща обструкция и едновременно наличие на типични за БА и ХОББ черти.

Основните харакеристики на ХОББ, астма и ACOS са представени в табл. 1¹. Отличителна функционална характеристика на пациентите с ACOS e наличието на трайно понижено съотношение ФЕО₁/ФВК<0,7 в съчетание с добър бронходилататорен или терапевтичен отговор, обикновено > 12% и 200 мл, но нерядко > 15% и 400 мл подобрение на ФЕО₁.

Терапевтичните насоки, резюмирани в документа, са изведени от посочените основни характеристики. При несигурна диагноза и подозиран ACOS се препоръчва пациентът да бъде лекуван в началото като такъв с астма, за да се избегнат потенциално животозастрашаващи усложнения при прилагане на монотерапия с БД (особено дългодействащи β₂-агонисти, ДДБА). Логично в този случай лечението се състои от комбинация ИКС/ДДБА в ниски до умерени дози на стероидите. При насочване към по-вероятна диагноза ХОББ, пациентът трябва да получи БД, но не и самостоятелно ИКС. Може да се обобщи, че при липса на сигурност в диагнозата и съмнение за ACOS, е необходимо избягване на монотерапията с ДДБА и монотерпията с ИКС до окончателно поставяне на диагнозата¹.

Табл. 1. Основни характеристики на астма, ХОББ и ACOS. Двете крайни десни колонки посочват белезите, по които най-добре се разграничават астма и ХОББ. За конкретен пациент се определя броят на характерните за него белези от всяка колонка. При сходен брой в двете колонки, се подозира ACOS. При ≥ 3 в една колонка, диагнозата се насочва към астма или ХОББ¹.

Изложената по-горе концепция в никакъв случай не може да се нарече принципно нова и практически тя върви ръка за ръка с „раждането“ на обструктивните белодробни болести. БА е била известна още на древните народи, но основите на съвременното разбиране за болестта са поставени в края на 19-ти век и началото на 20-ти век, когато за първи път термини като алергия, анафилаксия, хиперреактивност и имунен отговор са били свързани с нейната патогенеза². Първото описание на емфизематозни бели дробове датира от края на 17‑ти век, като повече данни за патологията на болестта са събрани през следващия век, докато хроничният бронхит (ХБ) е описан за първи път като катар от Badham през 1814 г. Създаването на стетоскопа (Laenec, 1816 г.) и спирометъра (Hutchinson, 1846 г.) позволява да се разкрият физикалните и функционалните характеристики на тези заболявания³.

През 1959 се промотира понятието хронично неспецифично белодробно заболяване (ХНБЗ) като обобщаващо за ХБ, белодробен емфизем (БЕ), БА и протичаща с персистираща и необратима обструкция хронична белодробна болест⁴. American Thoracic Sosiety (ATS) през 1962 г. дефинира понятията за ХБ и БЕ, които почти напълно припокриват съвременните, терминът ХОББ за първи път е използван три години по-късно от Briscoe⁵. Още през 1961 г. Orie разработва добилата популярност „холандска хипотеза“, в чиято концепция отделните обструктивни белодробни състояния се разглеждат като единно ХНБЗ с общ генетичен субстрат и припокриване между отделните компоненти. Доминиращата клинична проява под формата на БА или ХОББ зависи от индивидуални характеристики като възраст и пол и екзогенна експозиция на тютюнев дим, инфекции, алергени и др., като една форма, например БА, може да премине в друга – ХОББ⁶. Популярната непропорционална диаграма на Venn (фиг. 1) онагледява това срещано в практиката припокриване. На нея са показани 11-те синдрома, определени от ATS през 1995 г., които дълго време бяха използвани в старата класификация на ХОББ, подразделяща я на бронхитна, емфиземна, смесена и астматична форма⁷.

Контрапункт на „холандската хипотеза“ е концепцията на британските автори, според които, независимо че БА и ХОББ (ХБ и БЕ) споделят общи черти, тяхната патогенеза и протичане е коренно различна и двете болести имат отделни характерни патоморфологични промени, тип на възпалителен отговор в дихателните пътища (ДП), функционални характеристики и усложнения. В основата на оригиналната хипотеза стоят рецидивиращите инфекции при пушачи и хиперсекреция на мукус, които са свързани със спада на ФЕО₁. Ранните мащабни проучвания върху проблема от автора на тази хипотеза – Fletcher, практически не я потвърждават, но данните, събрани години по-късно, показват известни основания за нея^8-11. Независимо от принципните различия, „британците“ приемат, че при около 10% от случаите пациентите с ХОББ изявяват и някои симптоми на астма¹². От гледната точка на съвременните схващания за ACOS, може да се възприеме, че според „холандците“ ACOS e обичайният синдром с негови крайни прояви „чистите“ БА и ХОББ, докато според „британците“ БА и ХОББ са напълно отделни болести, които при част от пациентите съществуват едновременно. Въпреки немалкото изминало време от създаването им, трябва да се подчертае, че и двете хипотези не са били категорично отхвърлени и зад тях стоят авторитетни имена. По-детайлно различията и припокриването между БА и ХОББ на отделните нива ще бъдат разгледани по-надолу.

Фиг. 1. Непропорционална Venn диаграма (ATS, 1995 г.). В сиво са фенотипите на ХОББ – бронхитен, емфиземен или смесен (3, 4 и 5 съответно). Пациентите от групи 6, 7, 8 са или с астма, с не напълно обратима обструкция, или с хроничен бронхит и емфизем с БХР и значителна обратимост⁷. Практически двете групи са трудно отличими една от друга и много добре могат да бъдат описани от съвременното становище за ACOS.

Фенотипизирането заляга още в началните дефиниции на ХОББ, която се определя като ограничаване на въздушния поток следствие на ХБ или БЕ. Известни са двата описани класически типа пациенти „сини подути“ и „розови пухтящи“, отговарящи на двете състояния. Масовото навлизане на рандомизираните контролирани проучвания (РКТ) и принципите на медицината на доказателствата в клиничната практика в началото на 90-те години на 20-ти век изглежда наложиха необходимостта от опростяване на данните с цел практикуващите лекари да получават ясни препоръки¹³. Фенотипните различия, усложняващи този процес, бяха оставени на заден план, което личи от първите документи на новосъздадените международни комитети за астма (GINA през 1993 г.) и за ХОББ (GOLD през 1997 г.). Терапевтичното поведение при ХОББ изцяло се базираше на степента на понижаване на белодробната функция, оценена по ФЕО₁,докато при БА – на симптомите и отговора на терапията^14,15. Оказа се, че този опростен подход не покрива адекватно нуждите на отделния пациент. В своя публикация от 2008 г. Rennard и Vestbo оприличават ХОББ по-скоро на състояние, подобно на треската, отколкото на отделна болест и подчертават нуждата от нейното разбиване в множество малки групи¹⁶. Данните от ЕCLIPSE потвърдиха хетерогенността на популацията с ХОББ. Установени бяха група пациенти с чести екзацербации и този фенотип остава устойчив във времето. Част от пациентите с ХОББ не показват прогресия на спада на ФЕО_1, а при една малка група дори се наблюдава подобрение в белодробната функция за период от три години, за разлика от трета група пациенти с извънредно бърз спад. Оказва се, че ФЕО₁ корелира лошо със симптомите, здравния статус, коморбидните състояния и бъдещия риск¹⁷. Miravitles et al. публикуват обзор на проучванията върху отделни фенотипи на ХОББ, като акцентират върху онези, които имат значение за прогнозата и терапевтичното повлияване на болестта и препоръчват намиране на баланса между свръхопростяване на ХОББ и прекомерното ѝ раздробяване. Авторите извеждат три основни фенотипа с клинично значение –смесен фенотип ХОББ-БА (ACOS), чест екзацербатор и емфизем с хиперинфлация, които намират приложение и в испанските препоръки за лечение на ХОББ¹⁸. В Чехия вече се използва документ с шест фиксирани отделни фенотипа, за които се препоръчва специфична терапевтична стратегия – бронхитен, емфиземен, ACOS, чест екзацербатор, overlapХОББ с бронхиектазии и дихателна кахексия с нисък БМИ¹⁹.

Начало на подобно фенотипно насочено лечение се открива и в последната ревизия на GOLD, която предлага различен подход при пациентите с повече симптоми и висок риск от екзацербации²⁰. Внимание на отделните фенотипи при астма е обърнато и в последната редакция на GINA, като при пациентите с по-тежка астма се препоръчва и специфично лечение за определени групи. Така например астмата с късно начало, свързана със затлъстяване или развитие на фиксирана обструкция, би могла да наподобява функционално ХОББ, да има малко еозинофилно възпаление и лош терапевтичен отговор към ИКС²¹. Разграничаването от пациентите с ХОББ би могло да бъде още по-трудно при експозиция на допълнителни рискови фактори като тютюнев дим или други вредни нокси.

Обратимостта на бронхиалната обструкция отдавна се разглежда като основен критерий при диференциалната диагноза на ХОББ и БА. За съжаление често еднократното изследване не е достатъчно информативно за поведението на дихателните пътища на отделния пациент, което понижава практическата стойността на спирометрията и бронходилататорния тест (БДТ) в рутинната практика. Известни са големи индивидуални вариации във времето на реактивността на дихателните пътища, като при някои пациенти в определен момент може да се наблюдава силен БД отговор и дори пълна обратимост, а в други моменти да е налице слаб или липсващ отговор²². Приложението на съвременните медикаменти нерядко води до изразена бронходилатация (300-400 мл подобрение на ФЕО₁), надхвърляща досегашните ни представи за ХОББ²³. От друга страна, значителна част от пациентите с БА (30%) демонстрират фиксирана или непълно обратима във времето обструкция, която изпълнява функционалните критерии за ХОББ²⁴. С въвеждането на ACOS опасността от неточно тълкуване на функционалните характеристики са засилва и по тази причина в следващите редове ще бъдат коментирани част от използваните термини.

Обратимост би трябвало да се използва в случаите, когато спонтанно в хода на болестта или след лечение, съотношението ФЕО₁/ФВК достигне >70% и отделните параметри са нормални. Обратимостта е характерна за БА, наличието не изключва диагноза ХОББ и може да се срещне при ACOS, но само ако са налице други функционални параметри за обструкция¹. Известно е, че фиксираното съотношение подценява обструкцията в млада възраст и съществено я надценява в напреднала, но засега повечето международни експерти се въздържат от въвеждането на долна граница на нормата за ФЕО₁/ФВК като гранична точка за поставяне на диагноза ХОББ в рутинната практика²⁵.

БД отговор или позитивният БДТ представляват покачване на ФЕО₁ или ФВК с 12% и 200 мл след прилагане на стандартна доза БД медикамент, независимо дали е постигната или не обратимост²⁰. Позитивен БДТ e обичаен при пациентите с БА (не винаги) и ACOS, но нерядко се среща при ХОББ (до 54%)^1,26. Усилване на специфичността на БД отговор се постига чрез прeдложените нови, по-високи постбронходилататорни стойности на промяна на ФЕО₁– повече от 15 % и 400 мл. Толкова значима реакция се счита за изключително нехарактерна при пациенти с ХОББ и насочва към астма или ACOS¹. Последните стойности се използват и като един от главните критерии за диагноза на ACOS в испанските препоръки.

БХР е свръхвисок отговор към стимули, потенциално предизвикващи бронхоспазъм, като прах, полени, студен въздух, силни миризми, животински продукти, химичес­ки вещества, силни емоции и др. БХР увеличава честотата си с напредването на възрастта и добавянето на допълнителни рискови фактори като пушене, като се наблюдава в около 17 % от общата популация и в половината случаи остава безсимптомна²⁷. Безсимптомната БХР е рисков фактор за развитие на БА и ХОББ и се свързва с последваща поява на свирене в гърдите, хронична кашлица, по-бърз годишен спад на ФЕО₁ и поставяне на диагноза ХОББ в рамките на 11 години²⁸. От друга страна БХР е по-силно изразена при пушачи, което дава основание на привържениците на британската хипотеза да твърдят, че тя е вторичен феномен, провокиран от хроничното възпаление в ДП и тяхната геометрична промяна при ХОББ²⁹. От тези данни става ясно, че БХР не може да се използва за надежден метод за диференциране на отделните обструктивни болести, макар че високостепенната БХР е по-характерна за БА и ACOS¹.

Оценката на малките дихателни пътища (МДП) е трудно осъществима със съвременните рутинни диагностични методи. Класическите представи за астмата като болест на по-големите ДП, а ХОББ – като болест на малките, претърпяха еволюция в последните години и структурните промени в МДП при астма, особено при форми с тежко протичане като нощната и фатална астма са добре установени³⁰.

Допълнителни параметри като изследване на дифузионния капацитет или нивата на издишания NO биха могли да послужат за разграничаване на ХОББ (намален DLco, нормален или нисък при пушачи NO) и БА (нормален или леко увеличен DL_co, повишен NO, маркер за еозинофилно възпаление), но изследването им изисква специална апаратура и е трудно приложимо в ежедневната практика¹.

ХОББ и БА отдавна са разпознати като възпалителни болести и това е отразено в актуалните им дефиниции^20,21. Алергичното възпаление при БА представлява променен имунен отговор спрямо широко разпространени алергени при генетично предразположени индивиди, като ключова роля се пада на цитокините, отделени от Th2 лимфоцитите (IL-4, IL-5 и IL-13), които регулират растежа и активирането на еозинофилните левкоцити (Ео) и мастоцити, синтезата на IgE, последващото освобождаване на специфични антиген-свързани хемокини като еотаксин, RANTES и др., както и експресията на ендотелни адхезионни молекули³¹. Основните бронхоконстрикторни медиатори, освобождавани при астматиците, са хистамин, цистеинил левкотриените и простагландин D₂.

При ХОББ възпалението в ДП представлява патологично усилен отговор срещу прекомерния оксидативен стрес, който се развива при персистиращото действие на увреждащата външна нокса. Доминиращият клетъчен тип се състои от макрофаги, неутрофилни левкоцити (НТР) и цитотоксични CD8+ лимфоцити от типа Tс1. Основните активни цитокини са неутрофилните хемотактични месиатори – IL-8, левкотриен В₄³².Действително описаните разлики са налице, когато се съпоставят непушач с астма и пушач с ХОББ, намиращи се в двата крайни спектъра по отношение обратимост на обструкцията. С прогресиране и засилване на тежестта на болестта възпалението при ХОББ и БА придобива сходни характеристики – увеличаване броя на НТР, нуждите от КС и относителна стероидна резистентност³³. При част от пациентите с ХОББ се регистрира увеличаване на броя на Ео в ДП по време на екзацербации, като лечението с ИКС редуцира сигнификантно тяхната честота³⁴. При друга подгрупа с ХОББ и ХБ е установено задебеляване на ретикуларната базална мембрана и повишен брой Ео в БАЛ, промени, които се считат за типични за БА³³. От друга страна, броят на НТР в индуцирана храчка при астматици е в пряка връзка с тежестта на обструкцията, но без да има такава с БХР. В друго изследване е установено, че повишеният брой Ео и НТР е свързан с ниско пре-БД ФЕО₁, но само високият брой НТР се свързва с лош БД отговор³⁵. От тези данни може да се заключи, че пациентите с ACOS могат да се разглеждат като такива с ХОББ, Ео възпаление и по-изразен БД отговор или пациенти с БА, но със сигнификантно НТР възпаление и непълна обратимост.

Възпалението при БА засяга целия респираторен тракт, като при тежките форми на болестта значително се засягат МДП, докато белодробният паренхим остава интактен и липсва емфизем. ХОББ първично е болест на МДП и белодробния паренхим с фиброза в малките бронхиоли и паренхимна деструкция. Обструкцията при астма се дължи главно на констрикторното действие на медиаторите върху гладката бронхиална мускулатура, докато при ХОББ ограничението на въздушния поток е следствие на структурни промени в МДП и разкъсване на поддържащия алвеоларните и бронхиоларните единици апарат, следствие на което се развива колапс на ДП, хиперинфлация и диспнея¹¹. Ремоделирането на ДП се наблюдава както при ХОББ, така и при астма, като се отчитат някои съществени различия (Табл. 2)³⁶.

От таблицата се вижда, че някои критерии, свързвани с тежестта на БА, я приближат патоморфологично към ХОББ.

Табл. 2. Основни патоморфологични разлики при ремоделиране на ДП при БА и ХОББ³⁶.

Изложените до момента кратки данни позволяват да се отличат някои от предпоставките, оформящи ACOS. С напредване на възрастта се задълбочават БХР, ремоделирането на ДП, усилва се и се видоизменя възпалителният процес, влошава се белодробната функция и отговорът на медикаментозното лечение, потенциално се добавят и нови екзогенни нокси. Допълнително значение за развитието на болест в зряла възраст има ниската белодробна функция в детството и още при раждането вследствие на непълно развитие на белите дробове. В тази насока са необходими още проучвания. Изброените фактори влияят поотделно или синхронно в определени етапи и сякаш накланят везните в посока на „холандската хипотеза“ на фенотипно ниво.

Установяването на болестно специфичен или общ генетичен субстрат е ключов момент за потвърждаване или отхвърляне на съществуващите основни хипотези. Това не е лека задача за полигенно детерминирани болести и на този етап очакваме нейното окончателно решение. Откриването на отделни генетични вариации би могло да обясни само част от генетично обусловения риск. Сложните биологични връзки и клетъчни и молекулни мрежи по-добре подчертават взаимовръзката генотип-фенотип. Може да се допусне, че отделните генетични варианти определят риска, като функционират заедно в единна мрежа и по-скоро функционалната единица, детерминираща болестта, е не един ген, а цялата формирана мрежа. Някои от асоциираните с ХОББ и БА гени включват ADRB2, GSTM1, GSTP1, IL13, TGFB1, TNF, ADAM33, CCL5 и IL17F. Те предопределят абнормен растеж на белите дробове, свързан с ниска белодробна функция, късно съзряване на имунната система, предпоставка за респираторни инфекции и ранна сенсибилизация и БХР.

Едно мащабно изследване на Kaneko et al. регистрира значително припокриване на локусите, свързани с БА и ХОББ, като общо установява 229 общи гени, 190 специфични за БА и 91 за ХОББ. Те били групирани в посочените по-горе специфични мрежи, след което отново сравнени. Арил хидрокарбон рецепторният сигнален път е свързан с припокриване на най-голям брой общи за двете болести гени³⁷. В друг подобен анализ върху голям брой единични нуклеотидни последователности не са били открити подобни сигнификантни прилики³⁸.

Пациентът с ACOS в ежедневната практика? Той често е изложен на рисковите фактори за ХОББ и БА едновременно, с променливи, но персистиращи във времето респираторни симптоми и чести обостряния. Спирометричните му показатели могат да варират в широки граници, но никога не се нормализира съотношението ФЕО₁/ФВК. Нуждае се от комбинирано инхалаторно лечение с БД (ДДБА) и ИКС. При съмнение за ACOS да не се прилага монотерапия, дори в самото начало!

1. Публикуваните препоръки за ACOS не коментират медикаменти със специфични показания при ХОББ и БА, от които пациентите с определен фенотип биха имали полза – roflumilast, omalizumab, mepolizumab и др., макар и да се прави препратка към основните документи (GOLD и GINA).
2. Отделянето на ACOS като отделен фенотип е стимул за търсенето на други такива и стъпка към индивидуализиране на лечението.
3. Натрупаната информация дава повод на всеки белодробен специалист да преосмисли и оцени критично някои постулати, най-вече в областта на функционалната диагностика на обструктивните белодробни болести. За съжаление тази информация не е последвана от достатъчно силни и специфични терапевтични препоръки.
4. Официалното завръщане на антихолинергичните средства в терапията за БА разкрива „уникалната“ възможност да лекуваме ХОББ, БА и ACOS с тройна инхалаторна терапия без риск да се допусне грешка. 100 години по-рано пациентите са получавали астма-цигара, инжекция с адреналин и екстракт от надбъбреци…

Литература:

1. Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS). Based on the Global Strategy for Asthma Management and Prevention and the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2014
2. Stolkind E. The History of Bronchial asthma and Allergy. Proc R Soc Med 1933; 26(9): 1120-1126
3. Petty T. The history of COPD. Int J COPD 2006:1(1) 3–14
4. Ciba Guest Symposium. Terminology, definitions andclassifications of chronic pulmonary emphysema and relatedconditions. Thorax, 1959; 14: 286-299.
5. American Thoracic Society. Definitions and classification of chronic bronchitis, asthma, and pulmonary emphysema. Am Rev Respir Dis 1962; 85:762-8.
6. Sluiter HJ, Koeter GH, de Monchy JGR, еt al. The Dutch Hypothesis (chronicnonspecific lung disease) revisited. Eur Respir J, 1991, 4, 479-489.
7. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152(5 Pt 2):S77–121.
8. Fletcher CM. Chronic bronchitis, its prevalence, nature and pathogenesis. Am Rev Respir Dis 1959; 80: 483–494
9. Anthonisen NR. The British Hypothesis Revisited. Eur Respir J 2004; 23: 657–658
10. Vermeire PA, Pride NB. A „splitting“ look at chronic nonspecific lung disease (CNSLD): common features but diverse pathogenesis. Eur Resplr J1991, 4, 490-496
11. Barnes P. Against the dutch hypothesis: asthma and chronic obstructive pulmonary disease are distinct diseases. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:240-243.
12. Barnes PJ. Mechanisms in COPD. Differences from asthma. Chest 2000; 117: 10s-14s
13. Eddy DM. „Guidelines for Policy Statements“. Journal of the American Medical Association 1990; 263: 2239–2243.
14. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2001.
15. Global Strategy forAsthma Management and Prevention. Revised 2002
16. Rennard S, Vestbo J. The many small “COPDs”. COPD should be an orphan disease.Chest 2008; 134:623–627.
17. Agusti A, et al. Characterisation of COPD heterogeneity in ECLIPSE cohort. Respir Res 2010, 11:122.
18. Miravitles M, et al. Clinical Phenotypes of COPD: Identification, Definition and Implications for Guidelines. Arch Bronconeumol 2012; 48:86-98.
19. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: official diagnosis and treatment guidelines of the Czech Pneumological and Phthisiological Society; a novel phenotypic approach to COPD with patient-oriented careл Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Jun; 157(2):189-201.
20. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2011. Revised 2014.
21. Global Strategy forAsthma Management and Prevention. Revised 2014.
22. Kerstjens HA et al. Variability of bronchodilator response and effects of inhaled corticosteroid treatment in obstructive airways disease. Thorax 1993;48:722-729.
23. Bateman ED et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study. Eur Respir J  2013 Dec;42(6):1484-94.
24. Kesten S, Rebuck AS. Is the short-term response to inhaled beta-adrenergicagonist sensitive or specific for distinguishing between asthma and COPD?Chest 1994;105:1042-1045.
25. Mohamed Hoesein FA, Zanen P, Lammers JW. Lower limit ofnormal or FEV1/FVC <0.70 in diagnosing COPD: an evidencebasedreview. Respir Med 2011;105:907e15.
26. Tashkin DP, Celli B, Decramer M et al. Bronchodilatator responsiveness inpatients with COPD. Eur Respir J 2008;31:742-750.
27. Brutsche MH, Downs SH, Schindler C, et al. Bronchial hyperresponsivenessand the development of asthma and COPD in asymptomatic individuals:SAPALDIA Cohort Study. Thorax 2006;61:671-7.
28. Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome of asthma and COPD:what are its features and how important is it? Thorax 2009;64:728-35.
29. Barnes PJ. Against the Dutch Hypothesis: Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease are Distinct Diseases. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 240-243
30. van der Berge M et al. Small Airway Disease in Asthma and COPD. Chest 2011;139;412-423.
31. Hogaboom CM et al. The Role of Chemokines in Asthmatic Airway Responses. In: Strieter R, Kunkel S, Standiford T (eds). Chemokines in the lung. Marcel Decker Ins. New York 2003;81-98.
32. Brown Z, Campbel EM. Chemokines in Chronic Obstructive Pulmonary Disease.In: Strieter R, Kunkel S, Standiford T (eds). Chemokines in the lung. Marcel Decker Ins. New York 2003;99-112.
33. Lenz PH, Panos RJ. Asthma and COPD – Overlapping Disorders or Distinct Processes?
34. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identificationof biologic clusters and their biomarkers. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 662–671.
35. Fahy J. Eosinophilic and Neutrophilic Inflammation in Asthma. Proc Am Thorac Soc2009; 6: 256–259.
36. Sk ld C. Remodeling in Asthma and COPD – differences and similarities.Clin Respir J 2010; 4:20-27.
37. Kaneko Y, et al. The search for common pathways underlying asthma and COPD. Int J COPD2013:8 65–78.
38. Smolonska J, Koppelman G, Wijmenga C, et al.Common genes underlying asthma and COPD? Genome-wide analysis on the Dutch hypothesis. Eur Respir J 2014; 44: 860–872.