Синдром на Goodpasture

Синдромът на Гудпасчър (Goodpasture) (СГ) е епоним, който се използва, за да се опише триадата от дифузен белодробен кръвоизлив, гломерулонефрит и циркулиращи антитела (АТ) срещу гломерулната базална мембрана. През 1919 г. Ернест Гудпасчър за първи път описва случай на белодробен кръвоизлив и гломерулонефрит по време на грипна епидемия.²

Синдромът на Гудпасчър е пулмо-ренален синдром, който се причислява към групата на системните васкулити с образуване на антинеутрофилно-цитоплазмени АТ (ANCA). При СГ се образуват и антибазално-мембранни АТ (anti-GBM)¹. Болестта на Гудпасчър (БГ) е термин, който се използва, за да се опише комбинацията от гломерулонефрит и наличието на циркулиращи антибазално-мебранни АТ, без белодробен кръвоизлив. По-добрият термин, който би трябвало да се използва, когато се споменава коя да е от двете клинични изяви на нарушението, е антибазално-мембранна болест (АБМБ)².

Таблица 1. Пулмо-ренални васкулитни синдроми.

Необходимо е първоначално увреждане на белодробното съдово русло, за да станат достъпни алвеоларните капиляри на anti-GBM. Следните фактори могат да се считат като предразполагащи за развитието на болест­та: (1) асоциация с HLA-DR2; (2) експозиция на органични разтворители или въглеводороди; (3) тютюнопушене; (4) инфекциозни болести (напр. грип А2); (5) инхалация на кокаин; (6) експозиция на метални прахове ².

Болестта има два пика в протичането си – първият е между 3-то и 6-о десетилетие, а вторият – през 6-о и 7-о десетилетие от живота, по-често срещана е при бялата, отколкото при черната раса. При по-млади пациенти, по-често при мъже и тютюнопушачи протича предимно с белодробни хеморагии, докато при по-възрастни пациенти (предимно жени) преобладават предимно нефритни прояви¹. Приблизително 1%-2% от всички случаи на бързо прогресиращ гломерулонефрит са следствие на това нарушение. Понастоящем смъртността е около 10%. Повечето оцелели пациенти развиват крайна степен на бъбречна недостатъчност².

Антибазално-мембранната болест е автоимунно нарушение. Автоантителата медиират тъканното увреждане чрез свързването си с реактивните епитопи на базалните мембрани. Това е класически II тип реакция по класификацията на Gell и Coombs. Свързването на АТ може да се визуализира чрез директни имунофлуоресцентни техники, като линеарно отлагане на имуноглобулини по хода на гломерулната базална мембрана и по-рядко – на алвеоларните базални мембрани².

През 50-е години на ХХ век Krakower и Greenspun идентифицират базалната мембрана като търсения антиген. По-късно Lerner, Glassock и Dixon последователно потвърждават, че АТ, взети от заболели бъбреци, причиняват нефрит при експериментални животни². Anti-GBM обикновено се откриват в серума на болните от СГ. При някои пациенти тези АТ могат да реагират с алвеоларната базална мембрана и да причинят алвеоларен кръвоизлив. Базалните мембрани са комплексни структури, които поддържат слоевете ендотел и епител. Циркулиращите anti-GBM АТ обикновено реагират с епитоп, съдържащ се в базалните мембрани. Въпреки че базалните мембрани са еднакви навсякъде, само алвеоларната и гломерулната се засягат клинично. Преференциалното свързване към алвеоларната и гломерулната базални мембрани се дължи на по-голямата достъпност на епитопите и по-широкото разпространение на α₃-колагеновата единица. Освен това α₃-колагеновите вериги на гломерулната и алвеоларната мембрани структурно са интегрирани по такъв начин, че стават по-достъпни за циркулиращите АТ².

Забавеният тип свръхчувствителност, подобно на клетъчно медиирания имунитет, може би играе роля в патогенезата на антибазално-мембранната болест. Непреодолими експериментални данни предполагат, че Т-клетките могат да играят индиректна роля в улесняването на производството на anti-GBM от В-клетките и че също могат да предизвикат разрушение на гломерулите и алвеолите. Обратно на това CD25+ Т-клетки могат да отслабят гломерулното увреждане⁷. Някои наблюдения при хора много сериозно предполагат, че Т-клетъчно-медиираните механизми могат да играят подобна роля и при АБМБ при хора. Тези наблюдения показват, че развитието на „самоимунорегулация” и повторното развитие на толеранс във възстановителната фаза на болестта съвпада с появата на регулаторни CD25+ Т-клетки. Освен това намалението на регулаторните CD25+ Т-клетки при възстановяващи се пациенти увеличава броя на Гудпасчър-антиген специсфичните γ-интерферон произвеждащи клетки ⁵.

Ограниченото засягане на тъканите от антибазално-мембранната болест е резултат на тъканно-специфичното разпределение на α₃-веригата на колаген тип IV, специфичността на anti-GBM и достъпността на Гудпасчър-епитопите в гломерулните и алвеоларните капиляри. α₃-веригата на колаген тип IV се експресира в базалните мембрани на гломерулите, алвеолите, plexus choroideius, окото, кохлеата и тестисите. Преобладаването на бъбречното засягане при АБМБ може би се дължи на уникалната структура на гломерулните капиляри, които позволяват на циркулиращите антитела да имат достъп до базалната мембрана⁵. Разпределението помага да се обясни специфичното органно засягане (напр. гломерулонефрит и белодробен кръвоизлив) при болните с антибазалномембранен нефрит. Когато се свържат със специфичните антигени в бъбреците и белите дробове, АТ предизвикват възпалително разрушение на тъканите чрез активация на комплимента и натрупване на провъзпалителни клетки, което води до развитие на бързопрогресиращ гломерулонефрит, често съпътстван с белодробен кръвоизлив⁴. След като антибазално-мембранните АТ се свържат със специфичния антиген, в базалната мембрана се активира комплимента. Провъзпалителни клетки, CD4+ и CD8+ клетки се натрупват на мястото и последователно се освобождават провъзпалителни цитокини, хемокини и протеолитични ензими. Това води до ендотелна увреда, откъсване на ендотелни клетки от подлежащата базална мембрана и акумулиране на фибрин под разрушените ендотелни клетки. В базалната мембрана се образуват пори, в Баумановото пространство изтичат плазмени протеини и клетки и накрая се развиват полулунния⁴.

Болестните прояви зависят от степента на образуване на АТ срещу NC1alpha3IV¹. При нормални обстоятелства алвеоларният ендотел представлява бариера срещу anti-GBM. При повишена съдова пропускливост в алвеолите се наблюдава свързване на АТ с базалната мембрана. Следователно за отлагането на АТ е необходимо допълнително неспецифично белодробно увреждане, което да увеличава алвеоларно-капилярния пермеабилитет. Такива фактори могат да са повишеното капилярно хидростатично налягане, високи концентрации вдишан кислород, бектериемия, ендотоксинемия, експозиция на летливи въглеводороди, инфекции на горни дихателни пътища, тютюнопушене².

Съществуват силни доказателства, че генетиката играе важна роля при СГ. Пациенти, носители на определини типове специфичен човешки левкоцитен антиген (HLA), са по-поддатливи на болестта и са с по-лоша прогноза. Пациенти с БГ имат повишено носителство на HLA-DR2, сравнено с контролната популация. Асоциацията се причинява от излишък на хаплотип DR_w15. При по-тежкия антибазално-мембранен нефрит се среща по-често HLA-DR7, който е и асоцииран с него².

Сложни имунологични и молекулярни техники са показали, че имунният отговор срещу автоантигена на Гудпасчър и образуването на автоантитела зависят не само от асоциацията на антигена с молекулите на HLA системата, но също и от това как частиците от антигена се обработват от антиген-представящите клетки като В-лимфоцити, моноцити, макрофаги и дендритни клетки. Скорошни съобщения показаха, че представянето на автоантигена на Гудпасчър на CD4 T-лимфоцитите, което е строго асоциирано с HLA-DR15 алоантигена, зависи в много голяма степен от възможността на антиген-антигенните епитопи да бъдат обработени и в по-малка степен от свързващия афинитет към HLA-DR15 молекулата².

В клиничната картина на СГ основно място заемат два синдрома – нефритен и белодробно-хеморагичен.

Белодробните хеморагии се срещат по-често от нефритните прояви – средно при две трети от пациентите, по-чести са при пушачи и в ранния стадий на болестта (преди развитие на олигурия) (Фиг. 1). Протичат с диспнея и/или хемоптое, изразено в различна степен, тахикардия, цианоза, при по-тежките случаи – инспираторни хрипове и бронхиално дишане над засегнатите белодробни полета. Кръвно-газовият анализ показва развитие на хипоксемия. В зависимост от степента на кървенето може да се стигне до развитието на желязодефицитна анемия¹.

Фигура 1. В ляво – нормален бял дроб с много въздушни пространства. В дясно – бял дроб на пациент с белодробен кръвоизлив с еритроцити в алвеолите.

Бъбречното засягане е свързано преди всичко с увреждане на гломерулите (филтриращите единици). То се разпознава обикновено, когато има експлозивно ускоряване на болестния процес, в резултат на което бъбречната функция може да се загуби в рамките на няколко дни (бързопрогресиращ гломерулонефрит, известен още като полулунен гломерулонефрит). В урината преминава кръв, намалява количеството отделена урина и в организма се задържат течности, урея и други отпадни продукти. Това е картината на бъбречната недостатъчност. Нейните симптоми се явяват само когато 80% и повече от бъбречната функция е загубена. Първите й симптоми могат да бъдат много неясни – загуба на апетит, водеща до усещане за болест, а при напреднало увреждане на бъбречната функция – задух, високо кръвно налягане, отоци от задръжката на течности³.

Нефритните прояви са свързани с хематурия, нискостепенна протеинурия (< 5g/24 h), промени в седимента на урината – наличие на еритроцитни цилиндри и дисморфни еритроцити в резултат на директно кървене от гломерулите. Внезапното повишаване на стойностите на уреята и креатинина е показател за рязко влошаване на бъбречната функция¹.

Общи прояви на болестта: треска се среща при приблизително 25% от пациентите, гадене и повръщане – при 41%, загуба на тегло – при 14%, болки в гърдите – при 40%. Някои пациенти съобщават за артралгии².

Фигура 2. Базални мембрани на гломерул, ярко осветени в жълто от anti-GBM, свързани с нея.

Рентгенографията на гръдния кош показва паренхимни консолидации, които са предимно двустранни, симетрични, перихилерни и базални. Върховете и костодиафрагмалните синуси обикновено са незасеганати. При 18% от пациентите може да няма изменения на рентгенографията. Консолидациите се резорбират за около 2-3 дни, като постепенно преминават в картина на интерстициални засенчвания, тъй като пациентите имат повтарящи се епизоди на кръвоизлив (Фиг. 3). Плевралните изливи са редки².

Фигура 3. Рентгенограма на бял дроб при 35-годишен мъж, тютюнопушач, развил масивна хемоптиза; кръвните изследвания са показали наличие на anti-GBM.

Изследване на белодробната функция (спирометрия) показва белези на рестрикция. Дифузионният капацитет за въглероден окис (D_LCO) е повишен следствие на свързването на въглеродния оксид за интраалвеоларния хемоглобин. Повтарящите се белодробни кръвоизливи могат да се диагностицират по засенчванията на рентгенографиите и по 30% повишение на D_LCO². Пулмоангиографски се виждат петнисти или дифузни инфилтрати в централните белодробни полета, като не винаги промените са симетрични¹. Белодробната бипосия показва обширни кръвоизливи с натрупване на хемосидерин-съдържащи макрофаги в алвеоларните пространства. Могат да се видят и неутрофилен капилярит, хиалинни мембрани и дифузно алвеоларно увреждане. Васкулитите на голямо- и среднокалибрените съдове не са характерен белег. Имунофлуоресцентното оцветяване поставя диагнозата, но изпълнението му на белодробна тъкан е технически трудно². Ехографски бъбреците са с нормални размери и структура¹. На бъбречната бипосия светлинната микроскопия показва неспецифични белези на пролиферативен или некротизиращ гломерулонефрит с клетъчни полулуния². Те се срещат при повече от 90% от пациентите и приблизително 80% имат полулуния, засягащи повече от 50% от гломерулите (Фиг. 4)⁴.

Фигура 4. Светлинна микроскопия на пациент с антигломерулнобазалномембранен нефрит, показваща голямо количество образувани полулуния и колапс на гломерулите.

В ранните стадии полулунията са изградени от клетки и са свързани с гломерулна склероза. Те постепенно еволюират във фиброзна гломерулна склероза. Обикновено се наблюдават фокални разкъсвания на базалната мембрана и фибриноидна некроза на гломерулите. При тежките случаи следва разкъсване на Баумановата капсула. Тубуло-интерстициални промени, включващи интерстициален оток, възпаление и тубулно увреждане, се наблюдават обикновено заедно с гломерулното увреждане. Ако в артериите и артериолите се наблюдава некротизиращо възпаление, би трябвало да се обсъди ANCA-асоцииран гломерулонефрит⁴.

Перкутанната бъбречна биопсия е предпочитаната инвазивна процедура за доказване на диагнозата АБМБ. При пациенти с данни за дифузен алвеоларен кръвоизлив и бъбречно засягане трябва да се обсъди извършването й, за да се идентифицира причината и да се подпомогне терапията. В случаите, когато не може да се извърши бъбречна биопсия, се извършва белодробна трансбронхиална или отворена биопсия². Имунофлуресцентното оцветяване потвърждава диагнозата, като показва ярки линерани отлагания от IgG по базалните мембрани на гломерулите и алвеолите (Фиг. 5)^{1, 2}. В две трети от случаите се открива и С₃ съставката на комплемента. Преобладава подклас IgG-1².

Фигура 5. Директна имунофлуоресценция, показваща линерано отлагане по базалната мембрана на IgG.

Окончателната диагноза се поставя имунофлуоресцентно чрез доказване на отлагане на IgG по базалната мембрана на гломерулите и алвеолите или чрез доказване на циркулиращи anti-GBM в серума чрез ELISA-методи¹. Понякога в хода на болестта при около една трета от пациентите със СГ се наблюдават циркулиращи ANCA в допълнение към anti-GBM, като цитоплазмените (с-ANCA) и перинуклеарните (р-ANCA) ANCA са представени еднакво².

При СГ се прави със саркоидоза, бъбречни емболии, инфекциозни заболявания, засягащи бъбреците и белия дроб, карциноми при пациенти с различни видове гломерулонефрити¹. Вегенеровата грануломатоза (ВГ) трябва особено да се отдиференцира от изброените болести и най-вече от СГ, тъй като при него някои пациенти могат да имат предоминантно срещащите се при ВГ ANCA².

Антибазално-мембранната болест е агресивна, с бързо прогресиране. В по-ранни години нивото на смъртност е било изключително високо (90-95%). След въвеждането на имуносупресията и плазмаферезата прогнозата се е подобрила значително, като нивата на преживяемост на пациентите и бъбреците са съответно 85% и 60%. Преживяемостта на бъбреците и пациентите зависи от тежестта на болестта към момента на изявата й. Следните фактори за преживяемост подчертават важността на бързата диагноза и насочват към започване на агресивна имуносупресивна терапия при пациенти със СГ и тежка бъбречна недостатъчност: (1) пациенти с ниво на серумния креатинин < 500 µmol/L имат едногодишна преживяемост на пациента и бъбреците съответно 100% и 95%; (2) пациенти с ниво на серумния креатинин > 500 µmol/L, които се нуждаят от диализа, имат едногодишна преживяемост на пациента и бъбреците съответно 83% и 82%; (3) пациенти със зависима от диализа бъбречна недостатъчност имат едногодишна преживяемост на пациента и бъбреците съответно 65% и 8%⁴.

Важно е да се отбележи, че пациентите с напреднала бъбречна болест към момента на изявата й (с олигурия или зависими от диализа) обикновено не отговарят на терапия с плазмафереза, methylprednisolon или друга имуносупресивна терапия⁴. Други лоши прогностични фактори включват образуване на полулуния над 50%, наличие на сигнификантна тубулна  атрофия, интерстициална фиброза или гломерулосклероза, олигурия или анурия и ниво на серумен креатинин над 526 µmol/L. Пациенти, носители на HLA-DR_W2 и HLA-B7, имат по-злокачествен ход на болестта⁴.

Трите принципа на терапията са: (1) бързо да премахне циркулиращите АТ, предимно чрез плазмафереза; (2) да спре по-нататъшното образуване на АТ чрез използване на имуносупресиращи медикаменти и (3) да премахне увреждащите агенти, които са причинили образуването на АТ².

Използват се следните терапевтични протоколи: (1) prednisolon – 1-2 mg/kg/24 h р.о. до максимална доза 80 mg. След това дозата се намалява постепенно ежеседмично до достигане на доза 20 mg и пациентът се оставя на поддържаща терапия за 1-2 години; (2) cyclophosphamid – 2.5 mg/kg/24 h р.о. до максимална доза 150 mg за 4 месеца, като се извършва редовен контрол на броя на левкоцитите; след 4-и месец се преминава на azathioprin за 1-2 години; (3) плазмафереза – ежедневна замяна на 4 L плазма с 4 L 5% разтвор на албумин за 14 дни или селективна имуноабсорбция, която трае докато се откриват anti-GBM¹.

Литература

1. Клиника и терапия на вътрешните болести, Медицински университет – Пловдив, I изд., 2006; стр. 96-99
2. Sharma S, Verrelli M. Goodpasture Syndrome. www.emedicine.com
3. Turner N. Goodpasture‘s disease. http://renux.dmed.ed.ac.uk/edren/EdRenINFObits/ GoodpastureLong.html
4. Saxena R. Antiglomerular Basement Membrane Disease. www.emedicine.com
5. Swiatecka-Urban A, Devarajan P, Williams LM. Anti-GBM Antibody Disease. www.emedicine.com
6. Zou J, Hannier S, Cairns LS, et al. Healthy individuals have Goodpasture autoantigen-reactive T cells. J Am Soc Nephrol. 2008;19(2): 396-404

7. Wilson CB, Dixon FJ. Anti-glomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis. Kidney Int. 1973; 3(2): 74-89