Ирен Цочева, дм, Отделение по педиатрия, УМБАЛСМ „Н.И. Пирогов“
Кореспонденция: д-р Ирен Цочева, дм, педиатър и детски пулмолог, Началник на Отделение по педиатрия, УМБАЛСМ „Н.И.Пирогов“ ЕАД, 1606 София, бул. Тотлебен № 21, e-mail: irenmd@yahoo.com
Какво се е случвало в главата на един млад докторант преди 20 години, който прилежно е учил по време на следването си, че бронхиалната астма(БА) е алергично заболяване, а установява, че при почти всички деца, хоспитализирани с астматичен пристъп, са налице симптоми на респираторна инфекция? Опитва се да установи причината за това несъответствие. А търсенето на истината в науката започва с литературна справка. В действителност връзката между екзацербациите на БА и инфекциите на ДП е наблюдавана много отдавна, но едва с развитието на високочувствителни диагностични молекулярно-генетични методи (RCR) тя се обективизира. Проучвания при амбулаторни и хоспитализирани деца идентифицират респираторни вируси при до 95% от „свиркащите“ пациенти1. Най-често това са риновирус (RV) и респираторно-синцитиален вирус (RSV), но също така ентеровирус, бокавирус, параинфлуенцавирус, коронавирус, метапневмовирус, грипен вирус и аденовирус2. От друга страна практически всички деца до 3-годишна възраст се инфектират с RSV, но далеч не всички развиват „свиркащо“ дишане. Тези данни показват, че връзката между респираторните вируси и възникването и персистирането на БА е сложен многокомпонентен процес, с потенциални възможности за модификация3. Какво е известно до момента?
RSVе най-честият причинител на бронхиолит в кърмаческа възраст. Това е критичен период в развитието на белите дробове и инфекцията може да има дългосрочно влияние. Множество епидемиологични проучвания показват, че RSV-бронхиолит е значим и независим рисков фактор за последващи епизоди на „свиркане“ поне през първото десетилетие от живота, за намаление на белодробната функция, но не и за развитие на атопия4. Тази зависимост е в сила при тежък първи бронхиолит (наложил хоспитализация) в много ранна възраст (под 6 мес.). Натрупването на много, често противоречиви резултати от лонгитудунални кохортни проучвания, подтиква учените към създаването на invivo животински модели, с помощта на които да се проучи имунният отговор при RSV инфекция. Те показват, че RSV инфекция в неонатална възраст води до имуномодулация с променен Т-регулаторен клетъчен фенотип, така че повторна инфекция или експозиция на алергени причинява Th тип 2 алергичен отговор5. Така взаимодействието между възрастта при първоначална инфекция, генетичната предиспозиция (наличие на определени полиморфизми) и RSV щамът, модулират последващия ефект от прекараната респираторна вирусна инфекция и подчертават дългосрочното значение на RSV-профилактиката чрез моноклонални антитела6.
Роля на RV инфекция за развитието на бронхиална астма
Последни данни показват, че „свиркането“ в следствие на RVинфекция в ранна възраст е важен рисков фактор за последващо развитие на персистираща БА, дори повече от RSV-бронхиолитът (Фиг. 1). Има данни, че 60% от децата със „свиркащо“ дишане до 2-годишна възраст в резултат на RV, ще развият астма7. Тази зависимост е повлияна от наличието на съпътстваща атопия.
Въпреки че не е ясно установено дали сенсибилизацията или вирусната инфекция са първопричината, най-вероятно алергичната сенсибилизация сама по себе си е рисков фактор за RV-индуцирано „свиркане“8. Много са възможните връзки между инфекцията с RV и алергичното възпаление, което потенциално води до повишен риск от астма. RV инфекцията е свързана с производство на IL-25 и IL-33, с последващо Th тип 2 възпаление на ДП и ремоделиране. Установено е също така наличието на функционален полиморфизъм в гена, кодиращ рецепторa за риновирус тип C (CDHR3), който води до по-голямата му плътност върху повърхността на респираторния епител и прави тези деца (особено кърмачета) 2-5 пъти по-застрашени от тежки вирусни-индуцирани астма екзацербации9. Като цяло, „свиркане“в резултат на RV инфекция, отговаря на лечение с орални стероиди, докато индуцираните от RSV бронхиолити с по-малка вероятност реагират на стероидна терапия10.
Въпреки нарастващия брой изследвания, доказващи връзката между „свиркащо“ дишане, индуцирано от RSVи RV, и БА, остава неизяснено дали вирусната инфекция в детска възраст допринася за развитието на астма или е просто маркер за предразположение към астма.
Бактериални инфекции и астма екзацербации
Инфекции, причинени от атипични бактерии, т.е. M. pneumoniae и C. pneumoniae, се асоциират както с астма екзацербации, така и с персистирането и тежестта на заболяването. М. pneumoniae се установява при 20% от астма екзацербациите при деца, налагащи хоспитализация, но и при 50% от децата с първи астматичен пристъп11. Тези резултати обаче не се потвърждават от други изследвания и ролята на атипичните бактерии при остра астма остава противоречива. От друга страна, вирусните инфекции могат да увеличат бактериалната колонизация и инфекция в ДП. Проспективни проучвания са установили, че RV инфекциите увеличават честотата и количеството на Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis и Haemophilus influenzae в секрети от ДП12. Така възниква хипотезата, че бактериите вероятно са „същественият ко-фактор“, който определя появата и екзацербациите на БА13. Доказано е също така, че асимптомните едномесечни деца, чиито горни ДП са колонизирани със S. pneumoniae, М. catarrhalis и/или с H. influenzae, имат почти 5 пъти по-голям шанс да развият БА на 5-годишна възраст, в сравнение с неколонизирани бебета13. Тези факти са възможно обяснение защо ранното лечение с макролиден антибиотик в едно проучване води до редукция с 63% на продължителността на респираторните симптоми при деца със „свиркане“ в гърдите до 39-годишна възраст14. Две други клинични проучвания, изследващи ефекта на терапията с азитромицин при възрастни с астма обаче дават противоречиви резултати. От натрупания голям експериментален и епидемиологичен материал става ясно, че различните микроорганизми, които обитават ДП (вируси, бактерии и гъбички), не действат изолирано, а взаимодействията помежду им влияят върху отговора към респираторната вирусна инфекция в кърмаческа възраст и последващото развитие на БА13.
Модифицираща роля на сенсибилизацията към аероалергени
Приема се, че комбинация от взаимодействащи фактори участва в патогенезата на астма екзацербациите (Фиг. 2). Проучвания, проведени през последното десетилетие, подчертават значението на атопията и алергичното възпаление за отключване и персистиране на вирус-индуцираните пристъпи на астма. Рискът от БА нараства девет пъти при деца с атопия на 6-годишна възраст и с повече от два епизода на вирус-индуцирано „свиркане“ през първата година от живота си15. Алергените и вирусите могат да действат по синергичен начин при увреждане на епитела на ДП. Вирусните инфекции, от една страна, увреждат бариерната функция на епитела на ДП, което води до повишена пропускливост за аероалергени. От друга страна, in vitro репликацията на RV е по-голяма при увреден епител, наподобяващ този на болните от астма, което води до по-тежка клинична картина16.
Есенната „епидемия“ от астма екзацербации, възможен ли е контрол?
Цикличното увеличение на епизодите на бронхиална обструкция е добре известно и описано още през 12 век. Съпоставяйки данните между страни с различно начало на учебната година (от края на август до началото на октомври), се наблюдава много добро съвпадение на пика от екзацербации на астма. За учениците той е 15-18 дни след първия учебен звънец, следват децата от предучилищна възраст (1.7 дни по-късно), след което и възрастните. Тези резултати навеждат на мисълта, че учениците играят роля на вектор за факторите, предизвикващи „епидемиите“ от бронхиална астма. Най-често се доказва RV инфекция. Други причини обаче, като налична сенсибилизация и увеличаване на експозицията на алергени в околната среда, действат синергично с вирусните респираторни инфекции и предизвикат екзацербации на БА.Чрез анализ на голям брой пациенти са изведени индивидуалните характеристики, с които се идентифицират децата с повишен риск от остър астматичен пристъп17. Изследвани са 7 параметъра: възраст, общ IgE, алерген-специфична сенсибилизация, кръвна еозинофилия (%), екзацербация в предходния сезон (90 дни), FEV1/FVC %, азотен окис в издишан въздух (FeNО) и стъпалото на контролиращо лечение. Оказва се, че най-значимите рискови фактори са екзацербация в предходните 90 дни, сенсибилизация към аероалергени и повишен общ IgE. Идентифицирането на тази високорискова група позволява насочени мерки, целящи повишаване на комплаянса към контролиращия медикамент, избягване на вирусните инфекции чрез добра лична хигиена и намаляване на алергенната експозиция.
Послания за клиничната практика
1. Вирусните инфекции в ранна детска възраст, особено с RV и RSV, са важни рискови фактори за рецидивиращо „свиркащо“ дишане, астма и астма екзацербации.
2. Алергичната сенсибилизация и вирус-индуцираното „свиркане“ са рискови фактори за възникване на детска астма, но последователността на развитие между тях остава неизвестна.
3. Децата с RV “свиркане“ и чувствителност към аероалергени в кърмаческа възраст са с най-голям риск за развитие на астма в училищна възраст.
4. Инфекцията с RSV е по-важен рисков фактор за развитието на неатопична астма, вероятно чрез различен механизъм от този при RV.
5. Най-значимият рисков фактор за екзацербация на астма през есента е наличието на такава в предходните 90 дни.
Литература:
1. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9–11 year old children. BMJ 1995; 310: 1225–1229.
2. Meissner HC. Viral Bronchiolitis in children. N Engl J Med. 2016;374:62e72.
3. Jartti T, Gern JE. Role of viral infections in the development and exacerbation of asthma in children. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140:895e906.
4. Saglani S. Viral infections and the development of asthma in children. TherAdv Infect Dis. 2013; 1(4): 139–150.
5. Krishnamoorthy N, Khare A, Oriss T, et al. Earlyinfection with respiratory syncytial virus impairsregulatory T cell function and increases susceptibilityto allergic asthma. Nat Med. 2012; 18: 15251530.
6. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Palivizumab prophylaxis in preterminfants and subsequent recurrent wheezing. six-year follow-up study. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 196:29e38.
7. Turunen R, Koistinen A, Vuorinen T, et al. The first wheezing episode: respiratoryvirus etiology, atopic characteristics, and illness severity. Pediatr Allergy Immunol. 2014; 25:796e803.
8. Jackson DJ, Evans MD, Gangnon RE, et al. Evidence for a causal relationshipbetween allergic sensitization and rhinovirus wheezing in early life. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185:281e285.
9. Palmenberg A. Rhinovirus C, Asthma, and Cell Surface Expression of Virus Receptor CDHR3. J Virol. 2017; 91(7): e00072-17.
10. Koistinen A, Lukkarinen M, Turunen R, et al. Prednisolone for the firstrhinovirus-induced wheezing and 4-year asthma risk: a randomized trial. Pediatr Allergy Immunol. 2017; 28:557e563.
11. Biscardi S, Lorrot M, Marc E, et al. Mycoplasma pneumoniae and asthma in children. Clin Infect Dis 2004; 38:1341–1346.
12. Olenec JP, Kim WK, Lee WM, et al. Weekly monitoring of children with asthmafor infections and illness during common cold seasons. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125:1001e1006.
13. Beigelman А, Rosas-SalazarCh, Hartert T. Childhood Asthma: Is it All About Bacteria and not About Viruses? A Pro/Con Debate. Allergy ClinImmunol Pract. 2018; 6(3): 719–725.
14. Stokholm J, Chawes BL, Vissing NH, et al. Azithromycin for episodes with asthma-like symptoms in young children aged 1-3 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2016; 4:19–26.
15. Sly PD, Boner AL, Bjorksten B, et al. Early identification of atopy in the prediction of persistent asthma inchildren. Lancet 2008; 372: 1100–1106.
16. Jakiela B, Brockman-Schneider R, Amineva S, et al. Basal cells of differentiated bronchial epithelium are moresusceptible to rhinovirus infection. Am J Respir Cell Mol Biol 2008; 38: 517–523.
17. TeachS, Gergen P, Szefler S. et al. Seasonal Risk Factors for Asthma Exacerbations among Inner City Children. J Allergy Clin Immunol. 2015 June ; 135: 1465–1473