Различават ли се функционални фенотипи при ХОББ и астма?

Фенотипът представлява съвкупност от видими структурни и функционални характеристики (или поведение) на един организъм, детерминирани от неговия генотип и модулирани от околната среда¹. Конкретно при ХОББ под фенотипизиране се разбира: един или комбинация от признаци на болестта, които описват различията между индивидите с ХОББ. При пациентите с еднакъв фенотип би трябвало да има едни и същи подлежащи биологични механизми, което би позволило изработването на диференциран терапевтичен подход към тях².

Функционалното изследване на дишането (ФИД) представлява интегрална “снимка” на белодробните функции, отразяваща механичните качества и динамичното съпротивление на дихателните пътища и белодробната еластичност. Спирометрията и регистрирането на отклоненията в белодробната функция имат неотменно място във всички диагностични алгоритми при астма и ХОББ. В същото време спирометричното изследване притежава висока чувствителност за функционални нарушения, но е неспецифично по отношение на причините и в този аспект за „функционални фенотипи“ не е много коректно да се говори³. Бронхиалният тонус може да бъде повлиян в хода на някои болести, дори незасягащи пряко дихателната система. Белодробният застой при левостранна систолна дисфункция клинично се характеризира и с релативна периферна бронхиална обструкция. Друго заболяване, при което има повишен бронхиален тонус, е гастроезофагеалната рефлуксна болест (ГЕРБ). В голям процент от тези пациенти се наблюдава кашлица с пароксизмален характер и бронхиална обструкция, която намира своето отражение във влошените функционални параметри.

Разработени са системи, в които спирометричните параметри участват в модели за прогнозиране на общата и оперативна смъртност, както и продължителността на живота. FEV1 и FVC са смятани за фенотипни маркери за здраве още от времето на „изобретателя” на спирометрията John Hutchinson. Той е подтикнат да направи такъв апарат за нуждите на застрахователните компании. Поради тясната интеграция на дихателната система в кислородния транспорт в организма чрез спирометрията може да се получи прогностична информация и за сърдечно-съдовите заболявания, захарния диабет и др. Диагностичната стойност на спирометрията е без алтернатива при:

• Скрининг и проследяване в динамика на белодробната функция.
• Поставяне на ранна диагноза.
• Количествена оценка на нарушенията.
• Отчитане на ефекта от различни терапевтични интервенции.
• Прогностична оценка.
• Периоперативна оценка (оценка на риска).

ХОББ се дефинира като наличие на ограничение на въздушния поток, което не е напълно обратимо. В стадирането на болестта с голяма относителна тежест присъства степента на обструкция. Още в първите издания на GOLD се прави опит за „функционална“ фенотипизация (Фиг. 1). В досегашните ревизии на GOLD намалението на FEV1 беше отправна точка за стратифициране на пациентите според нивото на обструкция и разделянето на болестта на отделни стадии. Така се стигна до ревизията от 2011 г., когато беше създадена системата, обединяваща спирометричните параметри, симптомите и бъдещ риск от екзацербации. В GOLD 2013 авторите посочват, че използването единствено на FEV1 не е надеждно за цялостната оценка на болния. Функционалните параметри намират място в комплексното фенотипизиране предимно на ХОББ, но е трудно да се прави разделение, базиращо се изцяло на тях.

Фиг. 1. Стадирането на ХОББ спрямо тежестта на обструкцията представлява един от първите опити за функционално фенотипизиране на болестта.

Редица автори, използвайки модерни статистически методики, правят опити да формулират дефинитивни фенотипи на хроничните обструктивни болести. Клъстерният анализ групира индивиди въз основа на измерими техни характеристики (показатели). Индивидите в един клъстер, обикновено, демонстрират силни връзки помежду си и слаби връзки с индивидите от другите клъстери.

Burgel et al. включват в анализа 8 показателя при 322 бол­ни с ХОББ: възраст (години), тютюнопушене (пакет/години), тежест на ограничението на въздушния поток (FEV1% pred.), екзацербации (брой на пациент за една година), индекс на телесната маса (BMI kg.m^-2), диспнея (mMRC скала), качество на живот (SGRQ), тревожност и депресивност (HAD скала)⁴.

Фенотип 1 (изразени симптоми и тегло, по-ниско от нормалното) и фенотип 4 (наднормено тегло и умерена до тежка обструкция), които до голяма степен съответстват на класическите описания при т.нар. pink puffers (PP) или пациенти с емфиземна форма на ХОББ и blue bloaters (BB), т.е. пациенти с бронхитна форма – Фиг. 2. Фенотип 2 се състои от възрастни пациенти, при които леката обструкция се съпровожда с незначително изразени симптоми, малко екзацербации. Фенотип 3 включва млади болни с умерена до тежка обструкция и малко на брой коморбидни състояния. Налице са все повече данни, че ХОББ е комплексен синдром с редица белодробни и извънбелодробни компоненти. Само FEV1 не е достатъчен адекватно да  опише хетерогенността на ХОББ. FEV1 не може самостоятелно да бъде използван в диагностиката и оценката на риска. Въпреки това все още не е дефинирана по-приемлива алтернатива.

Фиг. 2. Характеристики на експираторната част на дебит-обемната крива, получена при форсирана експирация, илюстрираща разликите в обструкцията между емфиземния и бронхитния тип на ХОББ.

Бодиплетизмографското изследване е много по-трудоемко от спирометрията, но дава по-категорични данни за типа на обструкцията – Фиг. 3. Резистансът (Raw) и кондуктансът (Gaw),  реципрочната на Raw величина, осигуряват определяне на състоянието на дихателните пътища, независимо от усилието. Те са по-чувствителни и долавят признаци на белодробно заболяване много по-рано, отколкото форсираната спирометрия.

Фиг. 3. Морфология на бримките от бодиплетиз­мографското изследване при различни варианти на обструктивен тип вентилаторно нарушение.

Weatherall et al. прилагат клъстерен анализ при 175 болни с FEV1/FVC<70% и анамнеза за хриптене в последните 12 месеца⁵. В анализа е обърнато специално внимание на патогенетичните характеристики на болестта, като 6 от включените 9 показателя са функционални: пре-бронходилататорно отношение FEV1/FVC, пре-бронходилататорно FEV1% pred., обратимост на обструкцията след приложение на бронходилататор (% на промяна на FEV1 спрямо изходната стойност), функционален остатъчен капацитет (FRC%), дифузионен капацитет (D_L,CO/VA), Ig E в серума, фракцията на азотния оксид в издишания въздух (FeNO), продуктивна експекторация на храчки и тютюнопушене (пакет/години). При идентифициране на клъстерите и съпоставяне с клиничните характеристики се установява известено припокриване на функционалните прояви при пациенти с ХОББ и такива с бронхиална астма. Пациентите в два от така оформените фенотипи (фенотип 1 и фенотип 2) се характеризират с тежка обструкция и хиперинфлация, намален дифузионен капацитет, значително изразен емфизем (КТ данни) и тежка експозиция на тютюнев дим. Тези два фенотипа обаче имат значителни различия. Фенотип 2 е с класическите характеристики на емфизем, без експекторация, минимална бронходилататорна обратимост и ниски нива на серумните IgE и FeNO. Точно обратното: пациентите от фенотип 1 са с по-висока степен на бронходилататорна обратимост и вариабилност на PЕF и са атопични.

Wardlaw et al. изследва контингент с астма и ХОББ, като включва в клъстерния анализ 8 показателя: възраст (години), бронходилататорна обратимост, FEV1/FVC, FEV1% pred., тютюнопушене (пакет/години), серумни Ig E, пол и % на Ео в индуцирана храчка⁶. Изведени са 4 фенотипа:

Фенотип 1: Класически ХОББ.

Фенотип 2: Астма/ХОББ overlap.

Фенотип 3: Астма с високи нива на Ео в храчки и Ig E в серум.

Фенотип 4: Астма с ниски нива на Ео в храчки и Ig E в серум.

Прави впечатление, че в работите на Weatherall et al. и на Wardlaw et al. се вземат под внимание достатъчно функционални параметри, но въпреки това се идентифицира група пациенти с бронхиална астма/ХОББ overlap^5,6. Това още веднъж потвърждава схващането, че понякога на базата на ФИД е невъзможно да се направи  разграничаване между различните бронхообструктивни състояния.

В разширените дефиниции на понятието фенотип се включва и моделът (pattern) на промяна на определена характеристика. В частност при ХОББ и астма такъв фенотипен „дескриптор“ може да бъде и постбронходилататорната обратимост на обструкцията. Спирометричните параметри, които обикновено се взимат предвид, са FEV1, FVC, а в определени случаи и FEF25-75% (въпреки голямата му вариабилност). FVC и IC (инспираторен капацитет) се имат предвид предимно при оценка на обратимостта на обструкцията при болни с ХОББ. Въпреки че астматиците показват по-голям процент прираст след инхалиране на бронходилататор в сравнение с пациентите с ХОББ, бронходилататорният тест не е в състояние еднозначно да разграничи двете групи болни^{7, 8}. Освен това има наблюдения, че несигнификантно увеличение на динамичните показатели може да се съчетае с подобрение на симптомите и функционалния капацитет на пациентите⁹. В проучването на Marsh et al. се изтъква, че е възможно разграничаване единствено на субфенотипи на ХОББ, но не и разграничаване между ХОББ и астма². Някои автори обаче изказват и противоположно мнение. В своето изследване върху 133 астматици и 116 пациенти с ХОББ, Chhabra et al. описват три модела на постбронходилататорна реверзибилност: промяна само на FVC, промяна на FEV1 и промяна едновременно и на двата параметъра¹⁰. Пациентите с астма по-често имат увеличение на FEV1 с повече от 200 mL. Средният прираст на FEV1 при астма е 307 mL, а при ХОББ – 120 mL. При астматиците по-често се наблюдава изолирано покачване на FEV1 или едновременно на FEV1 и FVC. При пациентите с ХОББ е документирано и изолираното постбронходилататорно увеличение на FVC¹¹. Следователно, не само че не може да се направи „функционално“ фенотипизиране, а въпреки многобройните проучвания, все още няма критерий с достатъчно висока чувствителност и специфичност, който да разграничи надеждно астма от ХОББ.

Друга методика от белодробната функционална диагностика – дозираното физическо натоварване (както и параметрите, отчитани при нейното прилагане) също може да бъде използвана в процеса на фенотипизиране. Тъй като ХОББ е хетерогенно заболяване, с множество белодробни и извънбелодробни прояви, промените, наблюдавани по време на такава високо интегрирана дейност като физическото усилие, сами по себе си не могат да бъдат показателни. Определени феномени, като например десатурацията, се среща със значителна честота и определя по-лошата прогноза на  заболяването при тази група пациенти. Той има важно място при фенотипното диференциране на ХОББ и вероятно ще изиграе съществена роля при определяне на терапевтичното поведение за в бъдеще. Десатурацията при пациентите с ХОББ се асоциира с нарушенията на белодробната функция, но не и с тежестта на симптомите и броя на екзацербациите от предходната година. Това ни дава основание да предполагаме, че пациентите, десатуриращи  по време на 6-минутния тест с натоварване (6MWT), представляват отделен фенотип на ХОББ.

При пациентите с бронхиална астма се наблюдават функционални разлики по отношение на тежестта на редукцията на белодробна функция и отговора към бронходилататори¹². При едни от тях има тежка обструкция, но 40%  успяват да я нормализират след инхалации със Salbutamol. При други пък тежките нарушения в белодробната функция в над 90% не може да бъде нормализирана след бронходилататор, т.е. съществува известно фенотипно различие по отношение на бронхомоторния тонус. Въпреки големият брой от показатели, включени в  клъстерния анализ на Moore et al., за да бъдат класифицирани 80% от пациентите са достатъчни само три: пребронходилататорно FEV1%, постбронходилататорно FEV1% и възраст при откриване на заболяването – Фиг. 4¹².

Фиг. 4. Алгоритъм на Moore et al. за фенотипизиране на бронхиална астма

В повечето проучвания с клъстеризация върху бронхиална астма фенотипизирането се прави не толкова въз основа на тежестта, а на базата на типа на възпалителния процес. Функционалните параметри, макар и да запазват своето място, нямат такава относителна тежест, както при ХОББ.

И при бронхиална астма, и при ХОББ се наблюдават едни и същи, но изявени в различна степен  и с различна динамика морфологични промени – кашлица, слузна хиперсекреция, ремоделиране на бронхите, обструкция срещу въздушния поток и структурни нарушения на проводната и газообменна част на белия дроб. Всички те имат функционално отражение, но то не е специфично и функционалните белодробни параметри не могат да бъдат използвани за самостоятелна фенотипизация.

Литература

1. Rice JP, Saccone NL, Rasmussen E. Definition of the phenotype. Adv Genet 2001;42:69-76.
2. Marsh SE, Travers J, Weatherall M, Williams MV, Aldington S, Shirtcliffe PM, Hansell AL, Nowitz MR, McNaughton AA, Soriano JB, Beasley RW. Proportional classifications of COPD phenotypes.Thorax. 2008 Sep;63(9):761-7.
3. Richter DC, Joubert JR, Nell H, Schuurmans MM, Irusen EM.Diagnostic value of post-bronchodilator pulmonary function testing to distinguish between stable, moderate to severe COPD and asthma.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008;3(4):693-9.
4. Burgel P-R, Paillasseur J-L, Caillaud D et al. Clinical COPD phenotypes: a novel approach using principal component and cluster analysis. Eur Respir J 2010;36:531-539.
5. Weatherall M, Shirtcliffe PM, Travers J et al. Use of cluster analysis to define COPD phenotypes. Eur Respir J 2010;36:472-474.
6. Wardlaw AJ, Silverman M, Siva R et al. Multi-dimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy 2005;35:1254-1262.
7. Dales RE, Spitzer WO, Tousignant P, Schechter M, Suissa S. Clinical interpretation of airway response to a bronchodilator: epidemiologic considerations. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 317–320.
8. Eliasson O, Degraff AC Jr. The use of criteria for reversibility and obstruction to define patient groups for bronchodilator trials: influence of clinical diagnosis, spirometric and anthropometric values. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 858–864.
9. Redelmeier DA, Goldstein RS, Min ST, Hyland RH. Spirometry and dyspnea in patients with COPD. When small differences mean little. Chest 1996; 109: 1163–1168.
10. Chhabra SK. Acute bronchodilator response has limited value in differentiating bronchial asthma from COPD. J Asthma. 2005 Jun;42(5):367-72.
11. O’Donnell DE, Forkert L, Webb KA. Evaluation of bronchodilator responses in patients with “irreversible” emphysema. Eur Respir J. 2001;18(6):914-20.

12. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE et al. Identification of asthmaphenotypes using cluster analysis in the severe asthma research program.Am J Respir Crit Care Med 2010;181:315-323.