Ранна диагноза на идиопатична белодробна фиброза

Идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ) представ­лява рядка (4,6-16,3 случая на 100 000 човекогодини) специфична форма на хронична, прогресивна, фиброзираща, интерстициална пневмония с неизвестен произход, развиваща се при възрастни лица^1-4. ИБФ спада към групата на интерстициалните белодробни болести (ИББ), които са хетерогенна група дифузни паренхимни белодробни нарушения със сходни клинични, рентгенологични, физиологични и хистологични характеристики⁵. ИБФ е най-често срещаната и най-смъртоносната^6,7. Смъртността от ИБФ е сравнима с тази от злокачествените болес­ти в краен стадий⁸. Рентгенологично и хистологично тя съответства на обикновената интерстициална пневмония (ОИП)⁹. По същество ИБФ е хетерогенна болест с разнородно протичане и със среден период на преживяемост след поставяне на диагнозата между 2.5-3.5, до 5 г. и представлява диагноза на изключването^10-12.

Според проведени в САЩ популационни проучвания заболеваемостта от ИБФ варира между 6.8-8.8 и 16.3-17.4 случая на 100 000 човекогодини в зависимост от обхвата на определението за болестта. Според тези проучвания болестността от ИБФ се движи между 14-27.9 (тясна дефиниция) и 42.7-63 (широка дефиниция) на 100 000 души^13,14. Епидемиологични проучвания, проведени в Обединеното кралство, показват нарастване на заболеваемостта от ИБФ през последното десетилетие – всяка година 5 000 души се диагностицират с ИБФ^2,14. Честотата на болест­та е около 15-25 на 100 000 души и нараства с възрастта. По-рядко се среща при лицата под 45 г., а средната възраст на изява на болестта е 70 г.^14,15. ИБФ засяга по-често мъже от всички етнически групи, независимо дали живеят в селски или градски условия, като честотата ѝ нараства с възрастта^13,14,16,17.

Патогенезата на ИБФ е сложен процес. В нея участие вземат много фактори – генетични, увреждащи фактори от околната среда, коагулационната каскада, процесите на стареене. Някои от тях, като вирусните инфекции и гастро-езофагеалния рефлукс (ГЕР), могат  да се определят като етиологични и в тези случаи белодробната фиброза не може да бъде наречена „идиопатична“, но събраните доказателства в литературата за патогенетичната им роля не са достатъчно категорични, поради което ролята им стои в сферата на хипотезата, макар и частично доказана, поради което се запазва идиопатичният характер на белодробната фиброза¹⁸.

ИБФ се характеризира с нарушение на възстановителните процеси в белодробната тъкан, водещо до фатално натрупване на фибробласти и екстрацелуларен матрикс в белия дроб, което нарушава тъканната му архитектура и функционален капацитет¹⁹.

Хистологично ИБФ се характеризира с хетерогенност – зони на нормален паренхим, примесени със зони на парасептална и суб­плеврална фиброза и образуване на изменения тип пчелна пита^20,21. На клетъчно ниво се установява увреда на алвеоларните епителни клетки (АЕК), отключване на възпалителната каскада, усилена експресия на стимулиращи фиброзата цитокини, повишено отлагане на екстрацелуларен матрикс и развитие на фиброзни лезии, известни като „фибробластни фокуси“²².

Клинично ИБФ се характеризира с два основни, но не­специфични симптома, на което се дължи забавеното ѝ диагностициране:

• необясним задух при физически усилия, започващ постепенно и прогресиращ с времето – наблюдава се при около 50% от пациентите²³;
• кашлица, обикновено непродуктивна, инвалидизираща пациентите и неподатлива на лечение с антитусивни медикаменти – наблюдава се при над 80% от пациентите ^24-26.

Други симптоми като гръдна болка, обриви, повишение на телесната температура, болки по мускулите и ставите са нехарактерни за ИБФ и наличието им насочва диагностичното търсене към други нозологични единици¹².

Функционалното изследване на белия дроб обикновено показва рестриктивен вентилаторен синдром, определен като намаление на тоталния белодробен капацитет (ТБК). При повечето пациенти с ИБФ се установява намаление на форсирания витален капацитет (ФВК) и нормално или повишено съотношение форсиран експираторен обем за 1 секунда (ФЕО₁)/ФВК, както и намален дифузионен капацитет на белия дроб за въглероден оксид (DL_CO)^16,27. Нормална стойност на ФВК не изключва ИБФ, тъй като това се наблюдава в ранните стадии на болест­та²⁸. Пациентите с емфизем могат да са с нормални белодробни обеми и спирометрия, но с намален DL_CO^29,30. Ниската стойност на ФВК, спада на ФВК, ниският DL_CO и намалението на резултата от 6-минутния тест с ходене (6МТХ) се свързват с намалена преживяемост на пациентите с ИБФ^31-35.

Рентгенологичното изследване на гръдния кош показва асиметрични периферни, разположени предимно в основите, ретикуларни засенчвания и загуба на обем на дол­ните дялове^36-38. При някои пациенти рентгенографията на гръдния кош може да е нормална, което се дължи на ниската чувствителност на метода за болестта^39,40.

Изследването с компютърен томограф с висока резолюция (ВРКТ) на гръдния кош е с много добра специфичност за ИБФ и може да се използва за диагнозата. Характерните белези са тeзи на ОИП – субплеврални, предимно базални, ретикуларни засенчвания, изменения тип „пчелна пита“ и тракционни бронхиектазии^41-45 (табл. 1) (сн. 1, 2).

Табл. 1. ИБФ – ВРКТ белези

Легенда: ИБФ – идиопатична белодробна фиброза; ОИП – обикновена интерстициална пневмония. Адаптирано по ¹².

Сн. 1 a,b,c: ВРКТ на мъж на 70 г. с ИБФ. a – върховите отдели на белия дроб са пощадени от фиброзата; b – суб­плеврални ретикуларни изменения и ограничени зони тип „пчелна пита“; c – силно засягане на базалните белодробни сегменти от фиб­розните промени, измененията тип „пчелна пита“ и тракционни бронхиектазии. Архив на д-р Д. Маринова, СБАЛББ „Св. София“.

Сн. 2 a,b,c: ВРКТ на мъж на 66 г. с напреднала ИБФ. a – върховите отдели на белия дроб са засегнати от фиброзата; b – субплеврални ретикуларни изменения и зони тип „пчелна пита“; c – силно засягане на базалните белодробни сегменти от фиброзните промени, тракционни бронхиектазии, нарушена архитектоника на белия дроб. Архив на д-р Д. Маринова, СБАЛББ „Св. София“.

Бронхоскопското изследване не подпомага диагнозата¹². Хирургичната белодробна биопсия (ХББ) предоставя хистологичната диагноза, характеризираща се със зони на фиброза и възстановяване и изменения тип „пчелна пита“, редувани със зони на слабо засегнат или нормален паренхим¹² (сн. 3). ХББ обаче е рискова процедура и провеждането ѝ изисква внимателна преценка на рисковете и ползите за пациента. По-безопасна процедура е видео-асистираната торакоскопия (ВАТС)^46-48.

Сн. 3: ИБФ – хистологична картина: a. – Оформяне на кистични пространства; b. – Наличие на гранулационна тъкан. Снимките са предоставени от проф. Я. Славова, СБАЛББ „Св. София“.

Еволюцията на диагностичните критерии за ИБФ доведе до изоставяне на големите  и малките критерии, установени в съвместния Консенсус от 2000 г. на Американската торакална асоциация (American Thoracis Society, ATS) и Европейската респираторна асоциация (European Respiratory Society, ERS)⁴⁹. Най-новите международни ръководства изискват изключването на други известни причини за ИББ и наличието на белези на ОИП на ВРКТ при пациенти, при които не е проведена ХББ. При пациентите, които не показват белези на ОИП на ВРКТ, ИБФ може да бъде диагностицирана въз основа на специфични комбинации от образи, получени чрез ВРКТ и ХББ⁴⁹. Сложният диагностичен процес е причина за грешните диагнози и забавеното поставяне на диагнозата⁵⁰. Проучване на Lamas et al., проведено през 2011 г., показва, че средното време между началото на симптомите (задух) и поставянето на диагнозата е 2,2 години, а по-голямото забавяне се свързва с повишен риск за смъртен изход, независимо от тежестта на болестта⁵¹.

Диагностицирането на ИБФ в ранен стадий на болест­та е значим за здравеопазването проблем⁵². Ранното разпознаване на ИБФ дава по-широки възможности за лечение и забавяне на болестния процес чрез прилагане на новите медикаменти нинтеданиб и пирфенидон^12,53. Ранната диагноза на ИБФ трябва да се основава на сбор от характерни белези, получени от внимателното снемане на анамнезата, от клиничните, функционалните и образните изследвания, както и от изследването на био­логичните маркери⁵⁴.

Ранната диагноза на ИБФ не е лесен процес поради редица причини. Първата трудност е свързана с липсата на специфичност на симптомите – непродуктивна кашлица и диспнея при усилие⁵⁵. Функционалните изследвания не подпомагат клиничното подозрение за ИБФ – рестриктивният вентилаторен синдром, намалението на белодробните обеми и промяната в DL_CO се наблюдават при различни ИББ, а когато пациентът е с емфизем, белодробните обеми могат да останат непроменени⁵⁶. Представени обобщено, причините за забавяне на диаг­нозата могат да бъдат:

• от страна на пациента – нежелание да признае, че симптомите предизвестяват за здравословен проб­лем;  заседналият начин на живот, който маскира диспнеята при физически усилия;
• от страна на болестта – продължително начало и бавно прогресиране, които правят болестта неразкриваема до настъпването на първата екзацербация;
• от страна на лекарите – непознаване на редките болести от страна на общопрактикуващите лекари и даже на пулмолозите⁵¹.

Определянето на специфични биомаркери за ИБФ представлява модерен и привлекателен метод за диагноза, предвиждане на прогресията на болестта и прогнозата ѝ⁵⁴. Под биомаркер се разбира измерима биологична характеристика (концентрация на протеин в биологична течност, специфичен функционален параметър, особена морфологична изява на ВРКТ) в определен период от време при дадена болест, който е свързан с клиничния ход, прогресията и/или терапевтичния отговор на болестта⁵⁷. Идеалният биомаркер трябва да е леснодостъпен, измерим и подходящ за употреба в лонгитудинални изследвания⁵⁸. Изхождайки от данните за патогенезата на болестта, търсенето на биомаркери е насочено към молекули, произхождащи от пневмоцити тип II и от алвеоларните макрофаги – нива на сърфактантните протеини А и D, на гликопротеин КL6, на хемокините CCL18 и CCL2, на гликопротеина YKL-40, на матриксните металопротеини ММР1 и ММР7 и др. в серума и/или БАЛ-течност на лицата, суспектни за ИБФ. Редица генетични фактори, както и взаимодействия на епигенетично ниво, също имат значение за патогенезата на ИБФ. В генетични изследвания са установени: разлика в  транскрипцията на гените между пациентите с „бавна“ и „прогресивна“ форма на ИБФ, разлика в експресията на гените между здрави и лица с ИБФ, както и между пациенти със стабилна и обострена форма на болестта, повишени нива на α-дефенсини при екзацербации на ИБФ, разлики в метилирането на ДНК между здрави и лица с ИБФ, както и променена активност на метилиращите ензими във фибробластните зони на засегнатия от ИБФ бял дроб⁵⁴. Тези изследвания обикновено са скъпи, изискват специално оборудвани лаборатории и макар някои от тях да разграничават здрави от болни лица, не са подходящи за ранна диагностика на ИБФ.

Според Putman et al. за ранното диагностициране на ИБФ е важно да се определи какъв е фенотипът на ранните стадии на болестта ⁸. Според тях тези ранни стадии могат да се означат с термина интерстициални белодробни нарушения (ИБН, interstitial lung abnormalities, ILA), което отговаря на определена рентгенологична картина – зони на усилен рисунък, без допълнителна клинична информация ^8,59,60. На КТ изследване тези зони се виждат като изменения тип матово стъкло – белег, който се открива на ВРКТ на пациентите с ИБФ, но при ИБН не се наблюдават характерните за ИБФ изменения тип пчелна пита^4,59-64. Други общи черти между ИБФ и ИБН включват напреднала възраст на пациентите, тютюнопушене, сходни респираторни симптоми и резултати от физикалния преглед и функционалните изследвания, като при ИБН нарушенията са по-слабо изразени^{4,59,60,62-68}. С времето рентгенологичните промени при ИБН прогресират^62,64,66 (фиг. 1).

Фиг. 1. Схематично представяне на възможните крайни изходи при пациентите с ИБН. Легенда: ИБН – интерситицални белодробни нарушения; ИИП – идиопатични интерстициални пневмонии; ИБФ – идиопатична белодробна фиброза. Адаптирано по ⁸.

Cottin и Cordier предлагат като единствено реалистично средство за ранна диагностика на ИБФ оценката на velcro хриповете⁵². Те се долавят най-добре по време на бавно дълбоко вдишване и представляват непрекъснати, кратки експлозивни немузикални звуци, които се чуват предимно по време на инспириум и понякога са асоциирани с експираторни пукания^69-72. Счита се, че те се произвеждат при внезапното отваряне на патологично затворени малки дихателни пътища^70,72. Терминът „velcro“ произлиза от комбинацията на френските думи velours (кадифе) и crochet (кука) и се използва за обозначаване на материята, от която се изработват слепващите елементи на различни текстилни изделия като спортни обувки, якета, раници, портфейли. Тъй като аускултаторната находка при ИБФ наподобява на звука, получен при отлепване на слепващите елементи, хриповете се обозначават със същия термин^73,74. В проучване, обхванало 272 пациенти с дифузна паренхимна белодробна болест, потвърдена с белодробна биопсия, двустранни фини пукания са установени аускултаторно при 60% от пациентите с интерстициална пневмония, включително и при тези с патоанатомична диагноза ОИП (хистологичния белег на ИБФ) и при 20% от пациентите със саркоидоза и други грануломатози⁷⁵. Пуканията присъстват в ранните стадии на ИБФ, първоначално се чуват в основите на белите дробове, където започва болестния процес и в последствие прогресират към по-високостоящи зони⁵².

Според Националния институт за високи постижения в здравето и грижите  на Обединеното кралство (the National Institute for Health and Care Excellence, NICE) лекарите трябва да са особено подозрителни за ИБФ при пациенти с двустранни инспираторни пукания (Velcro хрипове) и пръсти тип барабанни палки. На тези пациенти трябва да се направи образно изследване и по-специално ВРКТ⁷⁶. Cottin и Richeldi считат, че освен чрез хриповете Velcro, ИБФ може да се диагностицира по-рано от обичайното и с помощта на скриниращите програми за белодробен карцином при настоящи и бивши пушачи, използващи тънкосрезова нискодозова компютърна томография на гръден кош⁵³. Cordier и Cottin дори препоръчват белодробна биопсия да се проведе при лица с хрипове velcro още преди на ВРКТ да се види характерния за ИБФ белег – измененията тип пчелна пита⁷⁷.

1. Пациенти на възраст над 50 г., с прогресивно нараст­ващ задух с постепенно начало и непродуктивна или слабопродуктивна кашлица и анамнеза за тютюнопушене и/или експозиция на вредни газове са с риск за развитие на ИБФ.

2. В ранните стадии на ИБФ функционалните изследвания и конвенционалната рентгенография на гръдния кош може да са без или с минимални отклонения от нормата.

3. При пациентите с риск за ИБФ пациенти, при които на аускултация се установят velcro хрипове, трябва да се проведе ВРКТ.

4. Характерните за ИБФ белези, видими на ВРКТ, са тeзи на ОИП – субплеврални, предимно базални, ретикуларни засенчвания, изменения тип ,пчелна пита“ и тракционни бронхиектазии.

5. Хистологично ИБФ се характеризира със зони на фиброза и възстановяване и изменения тип „пчелна пита“, редувани със зони на слабо засегнат или нормален паренхим.

Литература:

1. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline Am J Respir Crit Care Med 2015; 192 (2): 238–248
2. Gribbin J, Hubbard RB, Le Jeune I, et al. Incidence and mortality of idiopathicpulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK. Thorax 2006; 61:980–85
3. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, et al. Incidence and prevalence of idiopathicpulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:810–16
4. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathicpulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J RespirCritCare Med 2011; 183:788–824
5. King Jr TE. Clinical advances in the diagnosis and therapy of the interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:268e79
6. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277e304
7. Bjoraker JA, Ryu JH, Edwin MK, et al. Prognostic significance of histopathologic subsets in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:199-203
8. Putman RK, Rosas IO, Hunninghake GM. Genetics and Early Detection in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Resp Crit Care Med2014; 189 (7): 770-778
9. Luppi F, Spagnolo P, Cerri S, Richeldi L. The big clinical trials inidiopathic pulmonary fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2012;18:428–432
10. North I, Zhang Y, Ma S-F, et  al. Genetic variants associated with idiopathic pulmonary fibrosis susceptibility and mortality: a genome-wide association study. Lancet Respir Med 2013; 1(4): 309–317
11. KingTEJr,PardoA,SelmanM. Idiopathicpulmonaryfibrosis. Lancet2011; 378: 1949–1961
12. Oldham JM, Noth I. Idiopathic pulmonary fibrosis: Early detection and referral Resp Med 2014; 108: 819-829
13. Fernandez Perez ER, Daniels CE, Schroeder DR, et al. Incidence, prevalence, and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis: a population-based study. Chest 2010;137: 129-37
14. Navaratnam V, Fleming KM, West J, et al. The rising incidence of idiopathic pulmonary fibrosis in the U.K. Thorax 2011;66:462-7
15. Thickett DR, Kendall C, Spencer LG, et al. Improving care for patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) in the UK: a round table discussion. Thorax 2014; 0: 1–5. doi:10.1136/thoraxjnl-2014-206284
16. Nathan SD, Shlobin OA, Weir N, et al. Long-term course and prognosis of idiopathic pulmonary fibrosis in the new millennium. Chest 2011;140: 221-9
17. Mapel DW, Hunt WC, Utton R, Baumgartner KB, Samet JM, Coultas DB. Idiopathic pulmonary fibrosis: survival in population based and hospital based cohorts. Thorax 1998;53: 469-76
18. Титоренков П. “Патогенетични аспекти и новости в лечението на идиопатичната белодробна фиброза” InSpiro, 2016; 2(35): 50-55
19. Camelo A, Dunmore R, Sleeman MA, Clarke DL. Theepitheliuminidiopathicpulmonaryfibrosis:breakingthebarrierFrontPharmacol2014; 4:173 doi: 10.3389/fphar.2013.00173
20. The IdiopathicPulmonaryFibrosisClinicalResearchNetwork. Prednisone, azathioprine,and N-acetylcysteineforpulmonaryfibrosis. N EnglJMed 2012; 366: 1968–1977
21. Wuyts WA, Agostini C, Antoniou KM, et al. The pathogenesis of pulmonary fibrosis: a moving target. Eur Respir J 2013; 41: 1207–1218
22. WilsonMS,WynnTA.Pulmonaryfibrosis: pathogenesis, etiology and regu­la­tion. MucosalImmunol2009; 2: 103–121
23. American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS). Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:646e64
24. Crystal RG, Fulmer JD, Roberts WC, Moss ML, Line BR, Reynolds HY. Idiopathic pulmonary fibrosis. Clinical, histologic, radiographic, physiologic, scintigraphic, cytologic, and biochemical aspects. Ann Intern Med 1976; 85: 769-88
25. Fioret D, Perez RL, Roman J. Management of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Med Sci 2011;341: 450-3
26. Key AL, Holt K, Hamilton A, Smith JA, Earis JE. Objective cough frequency in idiopathic pulmonary fibrosis. Cough 2010;6:4
27. King Jr TE, Schwarz MI, Brown K, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: relationship between histopathologic features and mortality. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: 1025-32
28. Schmidt SL, Tayob N, Han MK, et al. Predicting pulmonary fibrosis disease course from past trends in pulmonary function. Chest 2014;145(3): 579-85
29. Akagi T, Matsumoto T, Harada T, et al. Coexistent emphysema delays the decrease of vital capacity in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2009;103: 1209-15
30. Aduen JF, Zisman DA, Mobin SI, et al. Retrospective study of pulmonary function tests in patients presenting with isolated reduction in single-breath diffusion capacity: implications for the diagnosis of combined obstructive and restrictive lung disease. Mayo Clin Proc 2007;82: 48-54
31. Latsi PI, du Bois RM, Nicholson AG, et al. Fibrotic idiopathic interstitial pneumonia: the prognostic value of longitudinal functional trends. Am J Respir Crit Care Med 2003;168: 531-7
32. Richeldi L, Ryerson CJ, Lee JS, et al. Relative versus absolute change in forced vital capacity in idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 2012;67:407-11
33. Zappala CJ, Latsi PI, Nicholson AG, et al. Marginal decline in forced vital capacity is associated with a poor outcome in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010;35: 830-6
34. Collard HR, King Jr TE, Bartelson BB, Vourlekis JS, Schwarz MI, Brown KK. Changes in clinical and physiologic variables predict survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;168: 538-42
35. du Bois RM, Weycker D, Albera C, et al. Six-minute-walk test in idiopathic pulmonary fibrosis: test validation and minimal clinically important difference. Am J Respir Crit Care Med 2011;183: 1231-7
36. Guerry-Force ML, Muller NL, Wright JL, et al. A comparison of bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia, usual interstitial pneumonia, and small airways disease. Am Rev Respir Dis 1987;135: 705-12
37. Muller NL, Guerry-Force ML, Staples CA, et al. Differential diagnosis of bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia and usual interstitial pneumonia: clinical, functional, and radiologic findings. Radiology 1987;162: 151-6
38. Mathieson JR, Mayo JR, Staples CA, Muller NL. Chronic diffuse infiltrative lung disease: comparison of diagnostic accuracy of CT and chest radiography. Radiology 1989;171: 111-6
39. Johnston ID, Prescott RJ, Chalmers JC, Rudd RM. British Thoracic Society study of cryptogenic fibrosing alveolitis: current presentation and initial management. Fibrosing Alveolitis Subcommittee of the Research Committee of the British Thoracic Society. Thorax 1997;52: 38-44
40. Epler GR, McLoud TC, Gaensler EA, Mikus JP, Carrington CB. Normal chest roentgenograms in chronic diffuse infiltrative lung disease. N Engl J Med 1978;298: 934-9
41. Sumikawa H, Johkoh T, Colby TV, et al. Computed tomography findings in pathological usual interstitial pneumonia: relationship to survival. Am J Respir Crit Care Med 2008;177: 433-9
42. Flaherty KR, Thwaite EL, Kazerooni EA, et al. Radiological versus histological diagnosis in UIP and NSIP: survival implications. Thorax 2003;58: 143-8
43. Raghu G, Mageto YN, Lockhart D, Schmidt RA, Wood DE, Godwin JD. The accuracy of the clinical diagnosis of newonset idiopathic pulmonary fibrosis and other interstitial lung disease: a prospective study. Chest 1999;116: 1168-74
44. Flaherty KR, Mumford JA, Murray S, et al. Prognostic implications of physiologic and radiographic changes in idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2003;168: 543-8
45. Hunninghake GW, Zimmerman MB, Schwartz DA, et al. Utility of a lung biopsy for the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: 193-6
46. Park JH, Kim DK, Kim DS, et al. Mortality and risk factors for surgical lung biopsy in patients with idiopathic interstitial pneumonia. Eur J Cardiothorac Surg 2007;31: 1115-9
47. Utz JP, Ryu JH, Douglas WW, et al. High short-term mortality following lung biopsy for usual interstitial pneumonia. Eur Respir J 2001;17: 175-9
48. Luo Q, Han Q, Chen X, Xie J, Wu L, Chen R. The diagnosis efficacy and safety of video-assisted thoracoscopy surgery (VATS) in undefined interstitial lung diseases: a retrospective study. J Thorac Dis 2013;5: 283-8
49. Raghu G. Idiopathic pulmonary fibrosis: guidelines for diagnosis and clinical management have advanced from consensus-based in 2000 to evidence-based in 2011. Eur Respir J 2011;37: 743-6
50. Schoenheit G, Becattelli I, Cohen AH. Living with idiopathic pulmonary fibrosis: an in-depth qualitative survey of European patients. Chron Respir Dis 2011;8: 225-31
51. Lamas DJ, Kawut SM, Bagiella E, Philip N, Arcasoy SM, Lederer DJ. Delayed access and survival in idiopathic pulmonary fibrosis: a cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:842-7
52. Cottin V, Cordier J-F. Velcro crackles: the key for early diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis? Eur Respir J 2012; 40: 519–521
53. Cottin V, Richeldi L. Neglected evidence in idiopathic pulmonary fibrosis and the importance of early diagnosis and treatment. Eur Respir Rev 2014; 23: 106–110
54. Cicchitto G, Sanguinetti C. Idiopathic pulmonary fibrosis: the need for early diagnosis. Multidiscipl Resp Med 2013; 8: 53
55. Kim DS, Collard HR, King TE Jr. Classification and natural history of theidiopathic interstitial pneumonias. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:285–292
56. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, et al. The Grouped’Etude et deRecherchesur les Maladies “Orpheline” Pulmonaires (GERM”O”P): Combinedpulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity.Eur Respir J 2005; 26:586–593
57. Thomeer M, Grutters JC, Wuyts WA, Willems S, Demedts MG. Clinical use ofbiomarkers of survival in pulmonary fibrosis. Respir Res 2010; 11:89
58. Vij R, Noth I. Peripheral blood biomarkers in idiopathic pulmonaryfibrosis. Transl Res 2012; 159:218–227
59. Washko GR, Hunninghake GM, Fernandez IE, et al.COPDGene Investigators. Lung volumes and emphysema in smokerswith interstitial lung abnormalities. N Engl J Med 2011;364:897–906
60. Hunninghake GM, Hatabu H, Okajima Y, et al. MUC5Bpromoter polymorphism and interstitial lung abnormalities. N EnglJ Med 2013;368:2192–2200
61. Lederer DJ, Enright PL, Kawut SM, et al. Cigarette smokingis associated with subclinical parenchymal lung disease: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)-lung study. Am J Respir CritCare Med 2009;180:407–414
62. Tsushima K, Sone S, Yoshikawa S, et al. Theradiological patterns of interstitial change at an early phase: overa 4-year follow-up. Respir Med 2010;104:1712–1721
63. Sverzellati N, Guerci L, Randi G, et al. Interstitial lung diseases in a lungcancer screening trial. Eur Respir J 2011;38:392–400
64. Jin GY, Lynch D, Chawla A, et al. Interstitial lung abnormalities in a CT lung cancerscreening population: prevalence and progression rate. Radiology2013;268:563–571
65. Baumgartner KB, Samet JM, Stidley CA, et al.Cigarette smoking: a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. AmJ Respir Crit Care Med 1997;155:242–248
66. Schwartz DA, Helmers RA, Galvin JR, et al. Determinants ofsurvival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med1994;149:450–454.
67. Doyle TJ, Washko GR, Fernandez IE, et al. COPDGeneInvestigators. Interstitial lung abnormalities and reduced exercisecapacity. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:756–762
68. Martinez FJ, Flaherty K. Pulmonary function testing in idiopathicinterstitial pneumonias. Proc Am Thorac Soc 2006;3:315–321
69. Kiyokawa H, Greenberg M, Shirota K, et al. Auditory detection ofsimulated crackles in breath sounds. Chest 2001; 119: 1886–1892
70. Forgacs P. Crackles and wheezes. Lancet 1967; 22(2): 203–205
71. Schraufnagel DE, Murray JF. History and physical examination.In: Mason RJ, Broaddus VC, Martin TR, et al., eds. Murray andNadel’s Textbook of Respiratory Medicine. 5th Edn. ElsevierSaunders, 2010; pp. 349–367
72. Vyshedskiy A, Alhashem RM, Paciej R, et al. Mechanism ofinspiratory and expiratory crackles. Chest 2009; 135: 156–164
73. Dines DE, DeRemee RA. Meaningful clues and physical signs inchest disease. Mod Treat 1970; 7: 821–839
74. DeRemee RA. Clinical Profiles of Diffuse Interstitial PulmonaryDisease. New York, Futura Publishing Company, Inc, 1990
75. Epler GR, Carrington CB, Gaensler EA. Crackles (rales) in theinterstitial pulmonary diseases. Chest 1978; 73: 333–339
76. National Institute for Health and Care Excellence. Idiopathic pulmonary fibrosis. The diagnosis and management of suspected idiopathic pulmonary fibrosis. 2013. www.nice.org.uk/nicemedia/live/14183/64124/64124.pdf Date last accessed: October 25, 2013
77. Cordier JF, Cottin V. Neglected evidence in idiopathic pulmonary fibrosis: from history to earlier diagnosis. Eur Respir J 2013; 42: 916–923