Ранен проксимален белодробен рак: диагноза и лечение

А. McWilliams¹, B. Lam²and T. Sutedja³

¹Агенция по карциномите на Британска Колумбия, Департамент по респираторна медицина, Общопрофилна болница – Ванкувър,, Британска Колумбия, Канада.

²Департамент по медицина, Хонг – Конг университет, Хонг Конг, Китай

³Департамент по белодробна медицина, Академичен медицински център, Амстердам, Холандия

 

Eur Respir J 2009; 33: 656–665; DOI: 10.1183/09031936.00124608

От сериите “БЕЛОДРОБЕН КАРЦИНОМ”, издадени от C. Brambilla. Настоящата статия е номер 3 в сериите. Предишните статии от тези серии са: № 1 “Интегрираните позитрон-емисионна томография/компютърна томография в стадирането на недребноклетъчния белодробен карцином: технически аспекти и клинично приложение”, автори De Wever W, Stroobants S, Coolen J, Verschakelen JA, Eur Respir J 2009; 33: 201–212 и № 2 “Сублобарна резекция при белодробен карцином”, автори Rami-Porta R, Tsuboi M, Eur Respir J 2009; 33: 426–435.

 

Белодробният рак остава главната причина за смърт от рак по света. Причината за това е, че мнозинството от случаите на белодробен рак се диагностицират в късен стадий и крайният резултат от лечението е незадоволителен. Преживяемостта на пациентите с проксимален рак в ранен стадий е отлична и в момента разполагаме с много напреднали технологии за диа­гностицирането и стадирането му. Заедно с прилагането на локални  бронхоскопски терапевтични методи, които могат да излекуват интралуменални лезии в ранен стадий, съществува нарастващ интерес към изследване на нови средства за ранно откриване, локализиране, стадиране, лечение и внимателно наблюдение на високорисковите пациенти, страдащи от карциногенеза, развиваща се на фона на хронични процеси. Настоящата статия представя различни публикации, които имат отношение към ранното откриване, стадирането и лечението на централно локализиран, предимно сквамозен тип белодробен рак в ранен стадий.

Белодробният рак остава главната причина за смърт от рак по света, като 5-годишната преживяемост е само 15%, въпреки големият напредък в технологиите на образната диагностика и онкологичните грижи през последните няколко десетилетия¹. Най–голям напредък в очакваната продължителност на живота при пациентите с белодробен рак е постигнат при тези с локализирана болест спрямо тези с регионални или далечни метастази². Все пак само 19% от пациентите са с локализиран рак към момента на диагнозата².

Ракът на белия дроб се състои от многобройни хистологични подтипове, които са преференциално лока­ли­зирани в различни части на трахеобронхиалното дърво. Така например централният бронхиален рак е предимно сквамозен (плоскоклетъчен) или тип дребно­клетъчен карцином, докато периферният е предимно аденокарцином или невроендокринен клетъчен тип. Плоскоклетъчният карцином представлява 40-50% от белодробния рак при мъжете и 20-30% при жените³. Ранният централен сквамозен карцином in situ (стадий 0) е труден за откриване и крие допълнителен риск за развитие на синхронни или късни лезии в до 30% от пациентите^4-15. Все пак преживяемостта на пациентите с малък централен белодробен рак е отлична – 90% петгодишна преживяемост^6-10.

Съществува отчетливо противоречие между инвазивния потенциал на сквамозно клетъчния карцином in situ и необходимостта от лечение ^9,11. Ретроспективен анализ на нелекувани пациенти с рентгенологично скрит централен белодробен рак е показал много по–ниски нива на петгодишна преживяемост, в сравнение с хирургично лекувани болни, при които е постигната 90% петгодишна преживяемост⁴. Тъй като сквамозният карцином in situ е труден за откриване и често се диагностицира по случайност, разполагаме с ограничени данни, разкриващи естествената история на тези лезии⁵. Освен това повечето центрове лекуват лезии­те в момента на откриването им, а не изчакват развитието на инвазия^7-11. Съобщаваните нива на прогресиране към инвазивен рак варират от 20 до 67%, въпреки провежданата в някои институции бронхоскопска терапия^16-19. В проведено изследване с наблюдение без интервенция общата прогресия на карцинома in situ към инвазивен рак е била 21% за период от 4 до 17 месеца²⁰. Ако се пресметнат само лезиите със завършено развитие, то наблюдаваното ниво на прогресиране ще е 33% (данните включват тежките дисплазии), като половината от прогресиралите лезии са нелечими²⁰. Забавянето в лечението на тези лезии е вредно, особено при пациенти с приемлива продължителност на живота.

Ранният проксимален белодробен рак представлява малка част от белодробния рак, диагностициран в клинични условия²¹. Ако можеха да се диагностицират повече случаи на белодробен рак в този стадий, прогнозата на белодробният рак щеше да се подобри. Затова ранното откриване, стадирането и лечението на централно локализиран, предимно сквамозен тип белодробен рак в ранен стадий е особено важно.

Цитологично изследване на храчките

Храчките съдържат ексфолиирани епителни клетки от дихателните пътища и морфологичният им цитологичен анализ се използва за ранно диагностициране на белодробния рак, особено при тумори на централните дихателни пътища, какъвто е сквамозно клетъчният карцином²². Поради ниския процент бронхиални епителни клетки в храчките или незадоволителните подготвителни техники, чувствителността на метода обикновено е ниска²³. Изследването на индуцирана храчка е по-резултатно от това на спонтанно получената, а използването на техниката ThinPrep подобрява диагностичната точност чрез намаляване на незадоволителните и фалшиво негативните резултати с 30%^24,25. Друг лимитиращ фактор е умението, изисквано за идентифициране на едва доловими морфологични нарушения в клетките. То е причина за значителни вариации в мненията на изследователите, определящи раковите клетки²⁶. В допълнение на споменатите ограничения, наскоро публикуван документ показа, че въпреки клетъчният атипизъм на храчките, предсказващ заболеваемост от белодробен рак, това е късен резултат²⁷.

Цитометрия на храчките

Свързана с малигнеността промяна (СМП) е промяната в разпределението на ДНК в ядрата на цитологично нормалните клетки в близост до пре-инвазивния или инвазивния рак^28,29. Честотата, с която бронхиалните епителни клетки експресират СМП, може да се изпол­зва за разграничаване на нормалния от раково изменения бял дроб³⁰. Компютърният анализ на ДНК от храчките е методът, използван за откриване на СМП в ексфолиираните клетки в храчките. Чрез използване на спонтанно получена или индуцирана храчка Palcic и сътрудници доказаха, че цитометрията на храчките не е за предпочитане пред конвенционалното цитологично изследване за откриване на сквамозно клетъчен белодробен рак в ранен стадий³¹. В европейско проучване чрез използване на индуцирана храчка е доказано, че чувствителността на цитометрията на храчките е била 100% за всички стадии на сквамозно клетъчния рак на белия дроб, докато чувствителността на конвеционалното изследване на храчки е била само 10%³². Обаче в последното изследване за бронхоскопия са били извикани само пациентите с тежка дисплазия или с по-висока степен на промени в цитологичното изследване или с II степен на образната ДНК цитометрия. Истинската чувствителност на метода не може да бъде определена. Наскоро публикувано проучване установи, че цитометрията на храчките е била два пъти по-чувствителна от цитологичното изследване при откриването както на сквамозно клетъчен белодробен рак, така и на централен тип рак на белия дроб³³.

Откриването на флексибилната фиброоптична брон­хоскопия с бяла светлина преди 40 години доведе до възможността за преценяване на лигавицата на централните дихателни пътища с по-сложни методи^35-37. Технологичният напредък значително подобри качеството и резолюцията на образа, но е трудно да се открие ранен централен белодробен рак с бронхоскопия с бяла светлина, дори ако това се сравни с подобрените образи на видео бронхоскопията³⁵. Понастоящем се обсъждат множество подобрения на образната диагностика с бяла светлина, в т.ч. използването на оптичен зуум или увеличителни лещи за подобряване изследването на бронхиалната лигавица и откриването на ранни съдови промени, които могат да бъдат асоциирани с ранни малигнени промени³⁶.

Усъвършенствания, използващи светлина извън видимия спектър, които могат да се използват за локализация на пре-неопластични лезии и ранен белодробен рак, са автофлуоресцентно-отразителното изобразяване (АФОИ), тесновълново изобразяване (narrow band imaging) и оптична кохерентна томография. Ендо­брон­хи­алното ултразвуково изследване е друга нова технология, която може да подпомогне оценката на ранния централен белодробен рак.

Бронхоскопия с АФОИ

Откриването на пре-неопластични лезии и карцинома in situ се подобри значително с използването на автофлуоресцентно изобразяване с бронхоскопия с бяла светлина^35-57.

Бронхоскопията с АФОИ също оказва важно влияние върху стадирането на потенциално лечим централен белодробен рак с предимство към ендобронхиалната терапия, като позволява на бронхоскописта да добие по-точна оценка на размерите и краищата на лезията^57-59.

Автофлуоресцентното изобразяване използва разликите във флуоресценцията и възможностите за абсорбция на нормалния и диспластичния бронхиален епител. Тези разлики са използвани за основа на проектирането на няколко автофлуоресцентни образни устройства^40, 43, 47. По-новите устройства използват комбинацията от отразяване и флуоресценция за изобразяване^{42, 54, 59, 60}.

Бронхоскопията с АФОИ за първи път е била развита в Центъра по изследвания на раковите болести на Британска Колумбия (Ванкувър, Британска Колумбия, Канада) и е на пазара от 1998 г.⁴⁶. Оригиналната система LIFE-Lung1 (Ксиликс Технолоджис, Ванкувър, Британска Колумбия, Канада) използва хелиево-кадмиев лазер за осветяване (442 nm) и открива излъчената червена и зелена светлина с две камери с двойно заредено устройство за увеличаване на образа. Нормалните зони се осветяват в зелено, а променените – в червено–кафяво, което се дължи на намалената зелена автофлуоресценция в пре-неопластичните и неопластични лезии.

 

Таблица 1: Мултицентрови изпитания и рандомизирани проучвания на автофлуоресцентната бронхоскопия

 

Проучване	Система	Пациенти n	Чувствителност		Специфичност
			WLB	AFB	WLB	AFB
Lam [38]	LIFE-Lung	173	9	66	90	66
Ernst [39]	D-Light	293	11	66	95	73
Edell [40]	Onco-LIFE	170	10	44	94	75
Hirsch [41]	LIFE-Lung	55	18	73	78	46
Häusinger [42]	D-Light	1173	58	82	62	58

 

 

Легенда:

WLB – бронхоскопия с бяла светлина;

AFB – бронхоскопия с АФОИ.

Системата LIFE-Lung1 е произведена от Xillix Technologies, Ванкувър, Британска Колумбия, Канада;

Системата D-Light1 е произведена от Karl Storz Endoscopy of America, Кълвър сити; Калифорния, САЩ;

Системата Onco-LIFE1 е произведена от Novadaq Technologies, Ричмънд, Британска Колумбия, Канада.

 

Следващите технологични подобрения позволиха да се използват камери с двойно заредено устройство неувеличаващо образа, а по-нататъшните подобрения включиха комбинацията от флуоресцентно и отразително изобразяване, за да се подсили контрастът между нормалните и променените тъкани. Системата Pinpoint (по-рано назовавана Onco-LIFE1; Новадак Технолоджис, Ричмънд, Британска Колумбия, Канада) използва комбинация от отразително и флуоресцентно изобразяване. За осветяване се използва синя светлина (395–445 nm) и малко количество червена светлина (675–720 nm), излъчена чрез волтова дъга от филтрирана живачна лампа. Червен отразителен образ се прихваща в комбинация с образ от зелена автофлуоресценция ⁴⁰.

Друга система, която използва комбинацията от флуо­ресцентното и отразителното изобразяване, е D-Light1 (Американска ендоскопия Карл Щорц, Кълвър сити, Калифорния, САЩ), която се състои от RGB камера с двойно заредено устройство и филтрирана ксенонова лампа (380–460 nm). То комбинира автофлуоресцентния образ, получен от вълни с дължина 480 nm със син отразителен образ⁴². За усилване на слабия автофлуоресцентен сигнал се използва рамково осредняване.

Тези по-ранни автофлуоресцентни системи са били конструирани да работят с фиброоптичните бронхоскопи. Сега са разработени системи, които работят с видеобронхоскопите. Системата Pentax SAFE-30001 (Корпорация Пентакс, Токио, Япония) използва полу­проводников лазерен диод, който излъчва за осветяване светлина с дължина на вълната 408 nm и засича авто­флуоресценцията с единичен високочувствителен цветен сензор с двойно заредено устройство в спектъра на флуоресценцията (430–700 nm). Отразената синя светлина се използва за създаване на флуоресцентно-отразителен образ. Образите, получени чрез бяла светлина и флуоресценция, могат да се показват едновременно⁵⁹.

Автофлуоресцентният видеобронхоскоп на Olympus (система AFI-Lucera1; Корпорация Олимпус, Токио, Япония) използва синя светлина (395–445 nm) за осветяване. Автофлуоресцентният образ (490–700 nm), а така също и два отразени образа, единият зелен (550 nm), а другият червен (610 nm) се засичат едновременно и се интегрират чрез видео процесор, за да се получи общ образ⁶⁰.

Налице е намаление на специфичността, свързано с повишената чувствителност при откриването на ранни лезии чрез автофлуоресцентното изобразяване.

Това повишение на фалшиво положителните биопсии влияе върху съотношението цена-ефективност на този метод. Въпреки това съществуват някои наскоро получени данни, насочващи към мисълта, че зони с ненормална автофлуоресценция, но с доброкачествена хистопатология съдържат повече хромозомни аберации и че присъствието на много зони с ненормална автофлуоресценция може да е индиактор за повишен риск за белодробен рак^61, 62. Наскоро бе показано подобрение на специфичността чрез използването на количествен сбор (скор, точкова система) по време на автофлуоресцентното изследване⁶³.

Оптична кохерентна томография

Оптичната кохерентна томография (ОКТ) е обещаващ ендоскопски образен метод, който позволява да се види бронхиалният епител в резолюция от порядъка на микрони. Тя може да се превърне в образен метод, подпомагащ решаването на проблема с относително високото ниво на фалшиво-положителните резултати от автофлуоресцентното изобразяване. ОКТ е неконтактен метод, при който през малка тръбичка на бронхоскопа до ендобронхиалната тъкан се довежда близка до инфрачервената светлина. Тя позволява да се получат образи на клетъчни и извънклетъчни структури чрез анализ на разсеяна отзад светлина с пространствена резолюция от 3 до 15 mm и дълбочина на проникването ~2 mm, което осигурява почти хистологични образи на бронхиалната стена^64-75. Ранни проучвания показват, че дисплазията може да се отграничи от метаплазията, хиперплазията или нормалната тъкан и че карциномът in situ може да се разграничи от инвазивния рак^68, 69. При инвазивен карцином базалната мембрана се разкъсва и изчезва⁶⁹.

ОКТ не може да разграничи високостепенната дис­плазия от карцинома in situ. Необходими са системи с по-висока резолюция и възможност за Доплерово изследване, като по този начин ще се измерват тъканните микроструктури по-детайлно, за което ще може да е полезен микросъдовия кръвен ток ^68,70,71.

 

Фигура 1. Карцинома in situ на десен главен бронх при а). бронхоскопия с бяла светлина и b). автофлуоресцентно изобразяване със системата Pinpoint1 (Novadaq Technologies, Мисисауга, Онтарио, Канада).

 

Силно увеличителна видеобронхоскопия

Силно увеличителната бронхоскопия (Exera1; Корпорация Олимпус, Токио, Япония) комбинира фиброоптичните и видеобронхоскопски технологии, за да се прозведе 100 до 110 пъти увеличен образ на бронхиалната стена, сравнено със стандартните видеобронхоскопи⁷². Тази техника позволява визуализацията на микросъдовите мрежи в бронхиалната мукоза. Повишената съдова плътност в бронхиалната субмукоза присъства често при сквамозната дисплазия и може да играе роля в ранната патогенеза на рака ^72,73.

 

Фигура 2. Автофлуоре­сцен­т­на бронхоскопска система Pentax SAFE 30001 (Pentax Corp., Токио, Япония)

 

 

Тесновълново изобразяване

Тесновълновото изобразяване (narrow band imaging; NBI1; Корпорация Олимпус) е нова система, която също използва видимите промени в микросъдовата мрежа. Тази технология се опира на по-тесновълнов филтър, отколкото широкия RGB филтър, използван при стандартните видеобронхоскопи. Конвенционалният RGB филтър използва вълни с дължина 400–500 nm (синя), 500–600 nm (зелена) и 600–700 nm (червена). При тесновълновото изо­бразяване се използват три тесни спектъра: 400–430 nm (синьо, покрива хемоглобиновата абсорбция при 410 nm), 420–470 nm (синьо) и 560–590 nm (зелено). Синята светлина има къса дължина на вълната, достига до бронхиалната субмукоза и се абсорбира от хемоглобина. Тази технология осигурява по-точни образи на микросъдовете при оценка на лезиите на дихателните пътища, които изглеждат анормални при автофлуоресцентно изобразяване, сравнено със силно увеличителната видеобронхоскопия, използваща широкоспектърната RGB технология. В едно малко проучване е установено, че тясновълновото изобразяване, сравнено със стандартната видеобронхоскопия с бяла светлина, подобрява откриването на зони с диплазия/малигненост, когато се използва като допълнение към изследването с бяла светлина⁷⁴. Високорискови пациенти, насочвани за по-нататъшно клинично уточняване, са тези с атипизъм на храчките или с предишен, подозиран или известен белодробен рак, в частност сквамозно клетъчен карцином^9, 62, 75. Понастоящем присъствието на автофлуоресцентни анормалности само по себе си е маркер за карциногенеза и най-общо – риск за белодробен рак^20, 62. Присъствието на хромозомна анеузомия или множество имунохистохимични маркери в пре-инвазивните лезии може също да е полезно в предвиждането за прогресията и за риска от белодробен рак ^76-80.

В заключение, в момента съществуват минимално инвазивни, базирани на бронхоскопията технологии, които са доразвити с цел подобряване на точността в ранното откриване на минимални лигавични лезии, които са потенциално канцерозни^{5,9,18,69,73,81,82}. Новите технологии ще разширят нашата способност да наблюдаваме болестните процеси, които са все още в бронхоскопския обхват чрез напредъка на еднонишковата ендоскопия, комбинирана с по-точната четиридименсионална навигация извън видимия спектър, насочена дистално към белодробния паренхим^83,84.

 

Фигура 3. Зона с карцинома in situ в карината на горния ляв лоб, видяна чрез системата Pentax SAFE 3000 (Pentax Corp., Токио, Япония). a). изобразяване с бяла светлина, b). автофлуоресцентно изобразяване, c). двойно изобразяване.

 

Лезии, инвазирали бронхиалния хрущял или стена, са нелечими чрез бронхоскопска интралуменна терапия^7,11,57. Хирургично проследяване и клинични опити с фотодинамична терапия са полезни за идентифицирането на лезии, податливи на лечебна бронхоскопия^7,8,11,85. За оценка на лезиите и подпомагане на избора за оптимално лечение трябва да се приложат комбинираните образни и диагностични технологии ⁸⁵.

Бронхоскопски оглед

Потенциалните кандидати за бронхоскопска терапия са бронхоскопски достъпните плоски повърхностни лезии с чисти ръбове и диаметър ≤10 mm. Най–добрият образен метод за оценка на тези характеристики е фиброоптичната бронхоскопия с АФОИ, тъй като не се постига добра оценка само чрез изобразяване с бяла светлина^57,58. Допълнително предимство на бронхоскопията с АФОИ е, че чрез нея се откриват синхронно съществуващи лезии, които са относително чести при пациенти с централно локализиран сквамозно клетъчен карцином. До 20% от пациентите могат да имат синхронно съществуващ карцином, а до 45% имат и други лезии от умерена до тежка дисплазия^{12-15, 38,86}.

Дълбочина на инвазията и оценка на лимфните възли

По-рано предвижданията за дълбочината на инвазията и засягането на лимфните възли зависеха от бронхоскопския оглед и от сканиране с по-старо поколение компютърни томографи (КТ). Ендобронхиалното ултразвуково изследване (ЕБУИ) с радиален трансдюсер, излъчващ ултразвук с честота 20 MHz, който се въвежда в работния канал на флексибилния бронхоскоп, може да подпомогне оценката за дълбочината на туморната инвазия в допълнение към съществуващите сега сложни мултидетекторни КТ сканиращи устройства. Така може да се очертаят слоевете на бронхиалната стена от туморната инвазия^87-89. ЕБУИ води до промяна в лечението на 36% от туморите, които са били считани за лечими чрез бронхоскопска терапия след изследване с бронхоскопия с бяла светлина и КТ сканиране на гръдния кош и то може да се използва като допълнение към бронхоскопията с АФОИ, за да се подобрят предвижданията за малигнеността на лезиите със сигнификантно анормална автофлуоресценция⁹⁰.

 

Фигура 4. Образ от оптична кохерентна томография на a). зона с карцинома in situ и b). кореспондиращ хистологичен срез, оцветен с хематоксилин – еозин. (Препечатано от [69] с разрешението на издателя).

 

КТ сканиране на гръдния кош открива задебеляване на бронхиалната стена, перибронхиално разрастване и увеличение на лимфните възли и е доказано, че променя клиничния подход в 22 до 35% от случаите, считани за лечими чрез ендобронхиална терапия. Полезно е също така да се изключи наличието на периферни паренхимни ракови лезии, които също могат да променят лечението⁹¹. Чувствителността и специфичността на КТ сканиране на гръдния кош за откриване на метастази в лимфните възли са ограничени съответно до 50–70% и 66–89%^92,93. Сканирането с ПЕТ-ФДГ за търсене на мета­стази в лимфните възли е доказано по-добро от това с КТ с чувствителност 67–91% и специфичност 82–96% ^92,93.

Ясно е, че за стадирането на ранния проксимален белодробен рак преди избора на оптимална терапевтична стратегия е необходимо комбинираното използване на не- и минимално инвазивни образни технологии.

Понастоящем се счита, че хирургията е приемлив подход за лечението на карцинома in situ и води до 80–90% ниво на 5-годишна преживяемост^6-10. Тя, обаче, остава относително разточителна, тъй като се премахва значително количество нормален белодробен паренхим. За да се постигне излекуване при до 30% от пациентите с ранен проксимален белодробен рак, се изисква билобектомия или пулмонектомия, а при останалите 70% – лобектомия⁸. Сегментектомията е била използвана при малки групи с добри нива на 5-годишна преживяемост (до 90%)⁷. Синхронни лезии могат да се открият при до 20% от пациентите, а по-късно възникнали лезии могат да се открият при 14 до 30% от пациентите с централен сквамозно клетъчен карцином^4-15. Хирургията не е непременно единственият и първи избор на лечение. Налице е значим интерес от употребата на различни бронхоскопски методи за лечение на централния белодробен рак, а хирургичната резекция трябва да се запази за лезии, считани за локално много напреднали или за такива, при които има провал на първоначалния опит за бронхоскопско лечение^{11, 57}. Бронхоскопското лечение е проста процедура, която не ограничава хирургичната резекция в случай на неуспех от лечението⁵⁷. Окуражаващи са данните за резултатите от лечението на ранния проксимален белодробен карцином с бронхоскопски метод^{9,10,57,95,96}. Цената на лечението и последващото проследяване на бронхоскопски лекувани малки тумори в стадий 1А при неоперабилни пациенти е била 30% от цената на стандартното хирургично лечение. Хирургичните процедури са свързани с по-голяма заболеваемост⁹⁷.

 

Таблица 2. Ранен проксимален рак в централните дихателни пътища, лекуван чрез различни интралуминални бронхоскопски методи.

 

Проучване	Техника	Стадий	Размери, cm	Лезии n	Окончателен резултат
Токийски медицински университет [96, 99–102]	PDT (HpD/Photofrin)	Стадий e 0 (n=185) Стадий 1 (n=79)	<2	264	84.8% 93% ≤1 cm 45% >1 cm
Sutedja [103]	PDT (Photofrin)	Стадий 0 (n=17) Стадий 1A/1B (n=22)	NA	39	72% Стадий 0 100% Стадий 1A/1B 50%
Cortese [104]	PDT (HpD)	Ендобронхиален	<2	23	65% 88% ≤ 1 cm 33% > 1 cm
Kato [105]	PDT (NPe-6)	Стадий 0 (n=23) Стадий 1 (n=22)	<2	45	84.6%
Usuda [106]	PDT (NPe-6)	Стадий 0 (n=37) Стадий 1A (n=1)	<2	38	94% ≤  1 cm 80% > 1 cm
Deygas [107]	Криотерапия	Стадий 0/1A	NA	41	91%
Van Boxem [108]	EC	Стадий 0 (n=2) Стадий 1A (n=13)	≤1	15	80%
Vonk Noordegraaf [109]	EC/PDT/YAG лазер	Стадий 1A	≤1	32 26 (EC) 5 (PDT) 1 (YAG)	97%
Pérol [110]	HDR брахитерапия	Ендобронхиален	≤1	21	75%
Marsiglia [111]	HDR брахитерапия	Ендобронхиален	NA	34	85%
Cavaliere [112]	Nd:YAG лазер	Стадий 0	NA	38	63%

 

 

Легенда: PDT – фотодинамична терапия; HpD – хематопрофиринов дериват; NPe-6 – N-аспартил хлирин e6; EC – електрокаутеризация; YAG – итрий-алуминий-червен; HDR – високодозов; NA – няма информация. Фотофрин се произвежда от Axcan Pharma, Мон – Сен – Илер, Квебек, Канада.

 

Методи на бронхоскопско лечение

Успехът на бронхоскопското лечение силно зависи от точното стадиране. Избраните лезии трябва да бъдат предимно плоски лезии от сквамозно клетъчен карцином in situ или микроинвазивен карцином с големина до 1 cm, с ясно видими дистални ръбове, установено чрез бронхоскопия с АФОИ, докато туморната инвазия може да бъде най-добре изключена чрез ЕБУИ. Явно е, че лезиите със засягане на лимфните възли не могат да бъдат считани за ранен стадий на проксимален белодробен рак.

В полето на интервенционалната пулмология сега се прилагат много бронхоскопски терапевтични алтернативи, които използват различни влакна и апликатори през работния канал на флексибилния бронхоскоп. По темата са публикувани консенсусни гайдлайни (ръководства)^9,22,98. Лечебните техники включват фотодинамична терапия (ФДТ), използваща фотосензитайзери в комбинация с лазерно възбуждане, термична коагулация, използваща електрокаутеризация, аргон–плазмена коагулация или Nd:YAG (неодим-итрий-алуминий-червен) лазер, криотерапия, изоползваща повтарящи се серии от замразяване и бавно разтопяване и интралуменно облъчване или брахитерапия (предимно високодозова). Като цяло нивото на излекуване след прилагането на тези бронхоскопски техники е между 43–97%.

Значителен брой от лезиите могат да се появят повторно и изискват повторно лечение, за да се получи излекуване^{19, 86, 104}. Неуспехите се дължат на по-екстензивното ниво на болестта, отколкото е било при първоначалното оценяване^86, 108. Успехът силно зависи от строгото прилагане на критерии за подбор за това дали лезиите са подходящи, като по-добър отговор от лечението е наблюдаван при по-малките лезии¹¹³.

В сравнение с терапията с ФДТ и YAG–лазер при електрокаутеризацията е наблюдавано по-малко цикатризиране и стеноза на дихателните пътища⁹⁵. Алтернативните бронхоскопски методи на лечение ни подсигуриха безопасни, бързи и ефективни терапевтични алтернативи за интралуменно локализирания ранен проксимален белодробен рак^57,98.

Бронхоскопските стратегии са по-малко болезнени и по-малко токсични, сравнени дори с радиотерапията^9, 114. При избрани случаи на ранен централен белодробен рак могат да се приложат под местна анестезия в условията на заведения за извънболнична помощ прости техники като електрокаутеризацията, аргон плазмената коагулация и криотерапията, които имат добро съотношение цена-ефективност⁹⁷.

Превод: Пламен Титоренков

Редакция и съкращения: Коста Костов

 

Литература:

1.   Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics 2006. CA Cancer J Clin 2006; 56: 106–130.

2.   Woodward RM, Martin ML, Cronin KA, Cutler DM. The value of medical interventions for lung cancer in the elderly. Results from SEER-CMHSF. Cancer 2007; 110: 2511–2518.

3.   Janssen-Heijnen ML, Coeburgh JW. Trends in incidence and prognosis of the histological subtypes of lung cancer in North America, Australia, New Zealand and Europe. Lung Cancer 2001; 31: 123–137.

4.   Sato M, Saito Y, Endo C, et al. The natural history of radiographically occult bronchogenic squamous cell carcinoma: a retrospective study of overdiagnosis bias. Chest 2004; 126: 108–113.

5.   Breuer RH, Pasic A, Smit EF, et al. The natural course of preneoplastic lesions in bronchial epithelium. Clin Cancer Res 2005; 11: 537–543.

6.   Cortese D, Pairolero P, Bergstralh E, et al. Roentgenographically occult lung cancer. A ten-year experience. J Thorac Cardiovasc Surg 1983; 86: 373–380.

7.   Fujimura S, Sagawa M, Saito Y, et al. A therapeutic approach to roentgenographically occult squamous cell carcinoma of the lung. Cancer 2000; 89: Suppl. 11, 2445–2448.

8.   Nakamura H, Kawasaki N, Hagiwara M, et al. Early hilar lung cancer – risk for multiple lung cancers and clinical outcome. Lung Cancer 2001; 33: 51–57.

9.   Kennedy TC, McWilliams A, Edell E, et al. American College of Chest Physicians. Bronchial intraepithelial neoplasia/early central airways lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132: Suppl. 3, 221S–233S.

10.  Woolner L, Fontana R, Cortese D, et al. Roentgenographically occult lung cancer; pathologic findings and frequency of multicentricity during a 10-year period. Mayo Clin Proc 1984; 59: 453–466.

11.  Vonk-Noordegraaf A, Postmus P, Sutedja T. Bronchoscopic treatment of patients with intraluminal microinvasive radiographically occult lung cancer not eligible for surgical resection: a follow-up study. Lung Cancer 2003; 39: 49–53.

12   Lam S, MacAulay C, Hung J, LeRiche J, Profio A, Palcic B. Detection of dysplasia and carcinoma in situ with a lung imaging fluorescence endoscope device. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105: 1035–1040.

13   Pierard P, Vermylen P, Bosschaerts T, et al. Synchronous roentgenographically occult lung carcinoma in patients with resectable primary lung cancer. Chest 2000; 117: 779–785.

14   Pierard P, Faber J, Hutsebaut J, et al. Synchronous lesions detected by autofluorescence bronchoscopy in patients with high-grade preinvasive lesions and occult invasive squamous cell carcinoma of the proximal airways. Lung Cancer 2004; 46: 341–347.

15   van Rens M, Schramel F, Elbers J, Lammers J. The clinical value of lung imaging fluorescence endoscopy for detecting synchronous lung cancer. Lung Cancer 2001; 32: 13–18.

16   Venmans B, van Boxem T, Smit E, Postmus P, Sutedja T. Outcome of bronchial carcinoma in situ. Chest 2000; 117: 1572–1576.

17   Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, Vergnon JM. Cryotherapy in early superficial bronchogenic carcinoma. Chest 2001; 120: 26–31.

18   Bota S, Auliac J, Paris C, et al. Follow-up of bronchial precancerous lesions and carcinoma in situ using fluorescence endoscopy. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1688–1693.

19   Moro-Sibilot D, Fievet F, Jeanmart M, et al. Clinical prognostic indicators of high-grade pre-invasive bronchial lesions. Eur Respir J 2004; 24: 24–29.

20   George P, Banerjee A, Read C, et al. Surveillance for the detection of early lung cancer in patients with bronchial dysplasia. Thorax 2007; 62: 43–50.

21   Terzi A, Pelosi G, Falezza G, Lonardoni A, Pasini F, Calabro` F. Early hilar lung cancer – clinical aspects and long term survival. Identification of a subgroup of stage IA patients with more favorable prognosis. Lung Cancer 2000; 27: 119–124.

22   Bolliger CT, Sutedja TG, Strausz J, Freitag L. Therapeutic bronchoscopy with immediate effect: laser, electrocautery, argon plasma coagulation and stents. Eur Respir J 2006; 27: 1258–1271.

23   Motherby H, Nicklaus S, Berg A, et al. Semiautomated monolayer preparation of bronchial secretions using AutoCyte PREP. Acta Cytol 1999; 43: 47–57.

24   Agusti C, Xaubet A, Monton C, et al. Induced sputum in the diagnosis of peripheral lung cancer not visible endoscopically. Respir Med 2001; 95: 822–828.

25   Choi YD, Han CW, Kim JH, et al. Effectiveness of sputum cytology using ThinPrep method for evaluation of lung cancer. Diagn Cytopathol 2008; 36: 167–171.

26   Holiday DB, McLarty JW, Farley ML, et al. Sputum cytology within and across laboratories. A reliability study. Acta Cytol 1995; 39: 195–206.

27   Byers T, Wolf HJ, Franklin WA, et al. Sputum cytologic atypia predicts incident lung cancer: defining latency and histologic specificity. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17: 158–162.

28   van Oppen Toth, Meisels A, St-Pierre S. Malignancy associated changes in sputum: a correlated study of 315 patients. Acta Cytol 1975; 19: 573–576.

29   MacAulay C, Lam S, Payne P, LeRiche J, Palcic B. Malignancy associated changes in bronchial epithelial cells in biopsies. Anal Quant Cytol Histol 1995; 17: 55–61.

30   Ikeda N, MacAulay C, Lam S, et al. Malignancy associated changes in bronchial epithelial cells and clinical application as a biomarker. Lung Cancer 1998; 19: 161–166.

31   Palcic B, Garner DM, Beveridge J, et al. Increase of sensitivity of sputum cytology using high-resolution image cytometry: field study results. Cytometry 2002; 50: 168–176.

32   Xing S, Khanavkar B, Nakhosteen JA, et al. Predictive value of image cytometry for diagnosis of lung cancer in heavy smokers. Eur Respir J 2005; 25: 956–963.

33   Kemp RA, Reinders DM, Turic B. Detection of lung cancer by automated sputum cytometry. J Thorac Oncol 2007; 2: 993–1000.

34   Marek W, Richartz G, Philippou S, Marek L, Kotschy- Lang N. Sputum screening for lung cancer in radon exposed uranium miners: a comparison of semi-automated sputum cytometry and conventional cytology. J Physiol Pharmacol 2007; 58: Suppl. 5, 349–361.

35   Chhajed PN, Shibuya K, Hoshino H, et al. A comparison of video and autofluorescence bronchoscopy in patients at high risk of lung cancer. Eur Respir J 2005; 25: 951–955.

36   Shibuya K, Hoshino H, Chiyo M, et al. Subepithelial vascular patterns in bronchial dysplasias using a high magnification bronchovideoscope. Thorax 2002; 57: 902–907.

37   Wagnieres G, McWilliams A, Lam S. Lung cancer imaging with fluorescence endoscopy. In: Mycek M, Pogue B, eds. Handbook of Biomedical Fluorescence. New York, Marcel Dekker, 2003; pp. 361–396.

38   Lam S, Kennedy T, Unger M, et al. Localization of bronchial intraepithelial neoplastic lesions by fluorescence bronchoscopy. Chest 1998; 113: 696–702.

39   Ernst A, Simoff MJ, Mathur PN, Yung RC, Beamis Jr JF. D-light autofluorescence in the detection of premalignant airway changes: a multicenter trial. J Bronchol 2005; 12: 133–138.

40   Edell E, Lam S, Pass H, et al. Detection and localization of intraepithelial neoplasia and invasive carcinoma using fluorescence-reflectance bronchoscopy: an international, multicenter clinical trial. J Thorac Oncol 2009; 4: 49–54.

41   Hirsch FR, Prindiville SA, Miller YE, et al. Fluorescence versus white-light bronchoscopy for detection of preneoplastic lesions: a randomized study. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 1385–1391.

42   Ha¨ussinger K, Becker H, Stanzel F, et al. Autofluorescence bronchoscopy with white light bronchoscopy compared with white light bronchoscopy alone for the detection of precancerous lesions: a European randomized controlled multicentre trial. Thorax 2005; 60: 496–503.

43   Hung J, Lam S, leRiche J, Palcic B. Autofluorescence of normal and malignant bronchial tissue. Laser Surg Med 1991; 11: 99–105.

44   Qu J, MacAulay C, Lam S, Palcic B. Laser-induced fluorescence spectroscopy at endoscopy: tissue optics, monte carlo modeling, and in vivo measurements. Opt Eng 1995; 34: 3334–3343.

45   Qu J, MacAulay C, Lam S, Palcic B. Optical properties of normal and carcinoma bronchial tissue. Appl Optics 1994; 33: 7397–7405.

46   Lam S, MacAulay C, Leriche J, Ikeda N, Palcic B. Early localization of bronchogenic carcinoma. Diagn Ther Endosc 1994; 1: 75–78.

47   Lam S, MacAulay C, Leriche J, Palcic B. Detection and localization of early lung cancer by fluorescence bronchoscopy. Cancer 2000; 89: Suppl. 11, 2468–2473.

48   Venmans BJW, van Boxem AJM, Smit EF, et al. Early detection of preinvasive lesions in high-risk patients. A comparison of conventional flexible and fluorescence bronchoscopy. J Bronchology 1998; 5: 280–283.

49   Vermylen P, Pierard P, Roufosse C, et al. Detection of bronchial preneoplastic lesions and early lung cancer with fluorescence bronchoscopy: a study about its ambulatory feasibility under local anesthesis. Lung Cancer 1999; 25: 161–168.

50   Horvath T, Horvathova M, Salajka F, et al. Detection of bronchial neoplasia in uranium miners by autofluorescence bronchoscopy. Diagn Ther Endosc 1999; 5: 91–98.

51   Kusunoki Y, Imamura F, Uda H, Mano M, Horai T. Early detection of lung cancer with laser-induced fluorescence endoscopy and spectrofluorometry. Chest 2000; 118: 1776–1782.

52   Shibuya K, Fujisawa T, Hoshino H, et al. Fluorescence bronchoscopy in the detection of preinvasive bronchial lesions in patients with sputum cytology suspicious or positive for malignancy. Lung Cancer 2001; 32: 19–25.

53   Sato M, Sakurada A, Sagawa M, et al. Diagnostic results before and after introduction of autofluorescence bronchoscopy in patients suspected of having lung cancer detected by sputum cytology in lung cancer mass screening. Lung Cancer 2001; 32: 247–253.

54   Goujon D, Zellweger M, Radu A, et al. In vivo autofluorescence imaging of early cancers in the human tracheobronchial tree with a spectrally optimized system. Biomed Opt Journal 2003; 8: 17–25.

55   Fielding D. Practical issues in autofluorescence bronchoscopy with Storz D Light bronchoscope. Photodiagn Photodynam Ther 2004; 1: 247–251.

56   Kennedy TC, Franklin WA, Prindiville SA, et al. High prevalence of occult endobronchial malignancy in high risk patients with moderate sputum atypia. Lung Cancer 2005; 49: 187–191.

57   Sutedja TG, Codrington H, Risse EK, et al. Autofluorescence bronchoscopy improves staging of radiographically occult lung cancer and has an impact on therapeutic strategy. Chest 2001; 120: 1327–1332.

58   Ikeda N, Hiyoshi T, Kakihana M, et al. Histopathological evaluation of fluorescence bronchoscopy using resected lungs in cases of lung cancer. Lung Cancer 2003; 41: 303–309.

59   Ikeda N, Honda H, Hayashi A, et al. Early detection of bronchial lesions using newly developed videoendoscopybased autofluorescence bronchoscopy. Lung Cancer 2006; 52: 21–27.

60   Chiyo M, Shibuya K, Hoshino H, et al. Effective detection of bronchial preinvasive lesions by a new autofluorescence imaging bronchovideoscope system. Lung Cancer 2005; 48: 307–313.

61   Helfritzsch H, Junker K, Bartel M, Scheele J. Differentiation of positive autofluorescence bronchoscopy findings by comparative genomic hybridization. Oncol Rep 2002; 9: 697–701.

62   Pasic A, Vonk-Noordegraaf A, Risse EK, Postmus PE, Sutedja TG. Multiple suspicious lesions detected by autofluorescence bronchoscopy predictmalignant development in the bronchial mucosa in high risk patients. Lung Cancer 2003; 41: 295–301.

63   Lee P, McWilliams A, Lam S, Sutedja T. Quantitative image analysis for intra-epithelial neoplasia. J Thorac Oncol 2007; 2: Suppl. 4, S812.

64   Huang D, Swanson EA, Lin CP, Schuman JS, et al. Optical coherence tomography. Science 1991; 254: 1178–1181.

65   Fujimoto JG, Brezinski ME, Tearney GJ, et al. Biomedical imaging and optical biopsy using optical coherence tomography. Nat Med 1995; 1: 970–972.

66   Tearney GJ, Brezinski ME, Bouma BE, et al. In vivo endoscopic optical biopsy with optical coherence tomography. Science 1997; 276: 2037–2039.

67 Tsuboi M, Hayashi A, Ikeda N, et al. Optical coherence tomography in the diagnosis of bronchial lesions. Lung Cancer 2005; 49: 387–394.

68 Whiteman SC, Yang Y, van Pittius DG, Stephens M, Parmer J, Spiteri MA. Optical coherence tomography: real-time imaging of bronchial airways microstructure and detection of inflammatory/neoplastic morphological changes. Clin Cancer Res 2006; 12: 813–818.

69   Lam S, Standish B, Baldwin C, et al. In-vivo optical coherence tomography imaging of pre-invasive bronchial lesions. Clin Cancer Res 2008; 14: 2006–2011.

70   Yang VX, Vitkin IA. Principles of Doppler optical coherence tomography. In: Regar E, van Leeuwen T, Serruys P. Handbook of Optical Coherence Tomography in Cardiology. Oxford, Taylor and Francis Medical, 2006; pp. 305–318.

71   Li H, Standish BA, Mariampillai A, et al. Feasibility of interstitial Doppler optical coherence tomography for in vivo detection of microvascular changes during photodynamic therapy. Lasers Surg Med 2006; 38: 754–761.

72   Shibuya K, Hoshino H, Chiyo M, et al. High magnification bronchovideoscopy combined with narrow band imaging could detect capillary loos of angiogenic squamous dysplasia in heavy smokers at high risk for lung cancer. Thorax 2003; 58: 989–995.

73   Keith R, Miller Y, Gemmill R, et al. Angiogenic squamous dysplasia in bronchi of individuals at high risk for lung cancer. Clinic Cancer Res 2000; 6: 1616–1625.

74   Vincent B, Fraig M, Silvestri G. A pilot study of narrowband imaging compared to white light bronchoscopy for evaluaton of normal airways and premalignant and malignant airways disease. Chest 2007; 131: 1794–1799.

75   Moro-Sibilot D, Jeanmart M, Lantuejoul S, et al. Cigarette smoking, preinvasive bronchial lesions, and autofluorescence bronchoscopy. Chest 2002; 122: 1902–1908.

76   Jonsson S, Varella-Garcia M, Miller YE, et al. Chromosomal aneusomy in bronchial high-grade lesions is associated with invasive lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 342–347.

77   Jeanmart M, Lantuejoul S, Fievet F, et al. Value of immunohistochemical markers in preinvasive bronchial lesions in risk assessment of lung cancer. Clin Cancer Res 2003; 9: 2195–2203.

78   Breuer R, Snijders P, Sutedja T, et al. Suprabasal p53 immunostaining in premalignant endobronchial lesions in combination with histology is associated with bronchial cancer. Lung Cancer 2003; 40: 165–172.

79   Miyazu Y, Miyazawa T, Hiyama K, et al. Telomerase expression in noncancerous bronchial epithelia is a possible marker of early development of lung cancer. Cancer Res 2005; 65: 9623–9627.

80   Hoshino H, Shibuya K, Chiyo M, et al. Biological features of bronchial squamous dysplasia followed up by autofluorescence bronchoscopy. Lung Cancer 2004; 46: 187–196.

81   Thiberville L, Moreno-Swirc S, Vercauteren T, Peltier E, Cave´ C, Bourg Heckly G. In vivo imaging of the bronchial wall microstructure using fibered confocal fluorescence microscopy. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 22–31.

82   Huang Z, McWilliams A, Lui H, McLean DI, Lam S, Zeng H. Near-infrared Raman spectroscopy for optical diagnosis of lung cancer. Int J Cancer 2003; 107: 1047–1052.

83 Seibel EJ, Smithwick QY. Unique features of optical scanning, single fiber endoscopy. Lasers Surg Med 2002; 30: 177–183.

84 Anantham D, Feller-Kopman D, Shanmugham LN, et al. Electromagnetic navigation bronchoscopy-guided fiducial placement for robotic stereotactic radiosurgery of lung tumors: a feasibility study. Chest 2007; 132: 930–935.

85   Konaka C, Hirano T, Kato H, et al. Comparison of endoscopic features of early-stage squamous cell lung cancer and histological findings. Br J Cancer 1999; 80: 1435–1439.

86   Furukawa K, Kato H, Konaka C, Okunaka T, Usuda J, Ebihara Y. Locally recurrent central-type early stage lung cancer ,1.0 cm in diameter after complete remission by photodynamic therapy. Chest 2005; 128: 3269–3275.

87   Kurimoto N, Murayama M, Yoshioka S, Nishisaka T, Inai K, Dohi K. Assessment of usefulness of endobronchial ultrasonography in determination of depth of tracheobronchial tumor invasion. Chest 1999; 115: 1500–1506.

88   Miyazu Y, Miyazawa T, Kurimoto N, Iwamoto Y, Kanoh K, Kohno N. Endobronchial ultrasonography in the assessment of centrally located early-stage lung cancer before photodynamic therapy. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 832–837.

89   Takahashi H, Sagawa M, Sato M, et al. A prospective evaluation of transbronchial ultrasonography for assessment of depth of invasion in early bronchogenic squamous cell carcinoma. Lung Cancer 2003; 42: 42–49.

90   Herth F, Becker H, LoCicero J, Ernst A. Endobronchial ultrasound improves classification of suspicious lesions detected by autofluorescence bronchoscopy. J Bronchol 2003; 10: 249–252.

91   Pasic A, Brokx HA, Comans EF, et al. Detection and staging of preinvasive lesions and occult lung cancer in the central airways with 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography: a pilot study. Clin Cancer Res 2005; 11: 6186–6189.

92   Gould M, Kuschner W, Rydzak C, et al. Test performance of positron emission tomography and computed tomography for mediastinal staging in patients with nonsmall- cell lung cancer: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003; 139: 879–992.

93   Toloza E, Harpole L, McCrory DC. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest 2003; 123: Suppl. 1, 137S–146S.

94   Yasufuku K, Nakajima T, Motoori K, et al. Comparison of endobronchial ultrasound, positron emission tomography, and CT for lymph node staging of lung cancer. Chest 2006; 130: 710–718.

95   van Boxem A, Westerga J, Venmans B, Postmus P, Sutedja G. Photodynamic therapy, Nd-YAG laser and electrocautery for treating early-stage intraluminal cancer: which to choose? Lung Cancer 2001; 31: 31–36.

96   Furuse K, Fukuoka M, Kato H, et al. A prospective phase- II study on photodynamic therapy for centrally located early-stage lung cancer. J Clin Oncol 1993; 11: 1852–1857.

97   Pasic A, Brokx HA, Vonk Noordegraaf A, Paul RM, Postmus PE, Sutedja TG. Cost-effectiveness of early intervention: comparison between intraluminal bronchoscopic treatment and surgical resection for T1N0 lung cancer patients. Respiration 2004; 71: 391–396.

98   Bolliger CT, Mathur PN, Beamis JF, et al. ERS/ATS statement on interventional pulmonology. European Respiratory Society/American Thoracic Society. Eur Respir J 2002; 19: 356–373.

99  Hayata Y, Kato H, Konaka C, Ono J, Takizawa N. Hematoporphyrin derivative and laser photoradiation in the treatment of lung cancer. Chest 1982; 81: 269–277.

100 Kato H. Photodynamic therapy for lung cancer – a review of 19 years’ experience. J Photochem Photobiol B 1998; 42: 96–99.

101 Kato H, Harada M, Usuda J, Tsuchida T, Okunaka T. Photodynamic therapy (PDT) of lung cancer: experience of the Tokyo Medical University. Photodiagn Photodynam Ther B 2004; 1: 49–55.

102 Usuda J, Kato H, Okunaka T, et al. Photodynamic therapy using Laserphyrin for centrally located early stage lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: Suppl. 18S, 7229.

103 Sutedja T, Lam S, LeRiche J, Postmus P. Response and pattern of failure after photodynamic therapy for intraluminal stage 1 lung cancer. J Bronchol 1994; 1: 295–298.

104 Cortese D, Edell E, Kinsey J. Photodynamic therapy for early stage squamous cell carcinoma of the lung. Mayo Clin Proc 1997; 72: 595–602.

105 Kato H, Furukawa K, Sato M, et al. Phase II clinical study of photodynamic therapy using mono-L-aspartyl chlorine e6 and diode laser for early superficial squamous cell carcinoma of the lung. Lung Cancer 2003; 42: 103–111.

106 Usuda J, Tsutsui H, Honda H, et al. Photodynamic therapy for lung cancers based on novel photodynamic diagnosis using talaporfin sodium (NPe6) and autofluorescence bronchoscopy. Lung Cancer 2007; 58: 317–323.

107 Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, Vergnon JM. Cryotherapy in early superficial bronchogenic carcinoma. Chest 2001; 120: 26–31.

108            Van Boxem T, Venmans B, Schramel F, et al. Radiographically occult lung cancer treated with fiberoptic bronchoscopic electrocautery: a pilot study of a simple and inexpensive technique. Eur Respir J 1998; 11: 169–172.

109 Vonk Noordegraaf A, Postmus PE, Sutedja TG. Bronchoscopic treatment of patients with intraluminal microinvasive radiographically occult lung cancer not eligible for surgical resection: a follow-up study. Lung Cancer 2003; 39: 49–53.

110 Pe´rol M, Caliandro R, Pommier P, et al. Curative irradiation of limited endobronchial carcinomas with high dose brachytherapy: results of a pilot study. Chest 1997; 111: 1417–1423.

111 Marsiglia H, Baldeyrou P, Lartigau E, et al. High-doserate brachytherapy as sole modality for early-stage endobronchial carcinoma. Int J Radiation Oncol Biol Phys 2000; 47: 665–672.

112 Cavaliere S, Foccoli P, Toninelli C. Curative bronchoscopic laser therapy for surgically resectable tracheobronchial tumors. J Bronchol 2002; 9: 90–95.

113 Sutedja G, van Boxem AJ, Postmus PE. The curative potential of intraluminal bronchoscopic treatment for early-stage non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2001; 2: 264–270.

114 Timmerman R, McGarry R, Yiannoutsos C, et al. Excessive toxicity when treating central tumors in a phase II study of stereotactic body radiation therapy for medically inoperable early-stage lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 4833–4839.

 

Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.