QUORUM SENSING: БАКТЕРИАЛНА ПАРАКРИННА И ЕНДОКРИННА СИГНАЛИЗАЦИЯ или цивилизация на микробите

Брой № 2 (45) / април 2018, Белодробен микробиом и обоснована антибиотична терапия

Георги Чалдъков

 

Д-р Георги Чалдъков, Катедра по анатомия и клетъчна биология, Медицински университет, Варна – chaldakov@yahoo.com

 

Съвременното развитие на информационните технологии е много бързо. Днес Декартовото cogito ergo sum вече е comminicare ergo sum – чрез Facebook, Twitter, Google, Yahoo и Youtube светът се превърна в глобална интерактивна аудитория.

 

През 2000 г. бе публикувана книгата „Пет епохи на цивилизацията” от William McGaughey – според начина на комуникация цивилизациите се базират на: а) пикторалното писане по стените на пещерите, б) буквеното, алфабетно писане, в) печатното писане, г) електронното записване и разпространение, д) компютрите и интернета.

 

Авторът обаче пропуска епохата на микроорганизмите – микробите са най-архаичната цивилизация на Земята.

 

Small but mighty се отнася и за тях. Тялото на човека е територия на богата и разнообразна микробна екосистема, наричана микробиота. Клетъчната биология на микробите има съществено значение за човешкото здраве и болести. Бактериите са навсякъде, защото са изключително адаптиращи се в средата, където живеят. Например, в един грам от почвата има около 40 милиона, в един милилитър прясна вода – около един милион бактерии.

 

Най-старите биологични същества – археи, доскоро наричани архибактерии, се появяват на Земята преди около 4 милиарда години. Следват бактериите (гръцки, bacterion – пръчка, защото първите, които са открити са пръчковидни на форма). Бактериите са наблюдавани за първи път през 1676 г. от Антони ван Льовенхук с направения от него микроскоп. Тогава той ги нарича аnimalcules (латински – малки животни). За около 3 милиарда години бактериите и едноклетъчните еукариотни клетки (протозоа) са преобладаващите биосъщества на планетата Земя. След това, преминали „всички перипетии” на еволюцията, се появяват многоклетъчните еукариотни организми (метазоа, анималия) – риби, влечуги, птици… След тях – Homo sapiens.

 

Археите, бактериите и мравките (особено червените огнени мравки в Америка) съставляват около половината биомаса на Земята – бактериите са около 5 нонилиона (5 x 1030). За човека се пада само 0.000000026 % от общата биомаса.

 

Днес в биомедицината има много -omics науки и технологии – геном/геномика изследва общия брой на гени на даден организъм, траскриптом/траскриптомика – общия брой на транскрипциони фактори, протеом/протеомика – общия брой на протеини, интерактом/интерактомика – общия брой на взаимодействията на протеини, конектом/конектомика – общия брой на контакти на нервите, микробиом – общия брой на бактерии и техните гени, които са в човешкото тяло.

 

Установи се, че чревните микроби (gut microbiome) на затлъстели мишки и хора преработват повече въглехидрати и липиди, които се натрупват в организма. Пренасянето на тези бактерии в червата (fecal microbial transplantation) на слаби мишки води до тяхното затлъствяване1 За терминологична справка, вижте табл. 1.

 

Табл. 1. Съвременна терминология за микроби*

 

Microbiota

An ecological community of symbiotic and pathogenic microorganisms found in and on all multicellular organisms studied to date from plants to animals. A microbiota includes bacteria, archaea, protists, fungi and viruses. Microbiota have been found to be crucial for immunologic, hormonal and metabolic homeostasis of their host.

Microbiome

A collection of different microbes and their functions or genes found in a habitat.  For example, skin microbiome, gut microbiome etc.

Metagenomics

A method which allows us to create catalogues of what the microbiome can do as a single unit based on the collective genes they have.

Metagenome

A complete set of microbial genes.

Dysbiosis

A disturbance or imbalance in a biological system, for example, changes in the types and numbers of bacteria in the gut which may lead to developing different diseases.

Pathobiont

A commensal organism that can cause disease when specific genetic or environmental conditions are altered in the host.

Prebiotics

A selectively fermented ingredient that results in specific changes in the composition and/or activity of the GI microbiota, thus conferring benefits upon host health.

Probiotics

Live microorganisms that, when administered in adequate amounts, confer a health benefit on the host. Examples include strains of the genera Bifid bacterium and Lactobacillus.

Faecal microbiota transplantation

The introduction of gut bacteria from a healthy donor into a patient, through transfer of an infusion of a faecal sample through nose, mouth or rectum.

 

*От: Pradhan B, Datzkiw D, Aich P. Biomed Rev 2016; 27: 1-17.

 

Въпреки че са едноклетъчни, бактериите са впечатляващо интерактивни същества, които общуват помежду си и изграждат колективно поведение в микробиота - обществото, в което живеят2 (фиг. 1).

 

 

Фиг. 1. Картина, показваща разнообразието на чревни бактерии при мишки. Това е причина някои колеги да предупредят: Mouse microbes may make scientific studies harder to replicate. От: Wikipedia

 

Mикробиота е наличието на гъбички (фунги), като Candida albicans, в човешкия организъм3. Обърнете внимание, че това, което е Forgotten fungi на цитираните ирландски автори, е отпреди 25 години, концептуализирано като фунгалбионика от италианския американец Антонио Вито Костантини (1924-2008)4. (През 1990 г. задно с д-р Тони Костантини посетихме Христо Фотев Константинов – тогава, заради приликата на фамилните им имена, д-р Костантини каза, че са братовчеди с поета.)

 

Организмът на възрастен човек има около 40 трилиона еукариотни клетки и 10 пъти (?) повече бактерии – прокариоти, колонизирани по повърхността на устата, зъбите, ушите, бронхите и най-много – по червата и кожата. Нови преброявания показват, че съотношението на броя на еукариоти към този на бактерии е 1:1, а не „класическото“ 1:10. Чревният метагеном обаче е около 150 пъти по-голям от човешкия геном5.

 

Двете клетъчни популации – еукариоти и бактерии – си приличат и по съвършената си способност да комуникират – юкста- и паракринно помежду си, и ендокринно с мозъка6, сърцето и кръвоносните съдове7.

 

И разбира се – с белия дроб, където бактериални колонии са „мигрирали“ по вътрешната повърхност на бронхите.8,9

 

Преди десетина години Майкъл Гершон от Колумбийския университет в Ню Йорк написа книгата The Second Brain – червата са нашият втори мозък, който говори на същия молекулен език като „първия“, този в главата (encephalon). В червата има повече от 100 милиона нервни клетки – те съобщават на мозъка вкуса на храната и пиенето и мозъкът отговаря на тези сигнали с удоволствие или възмущение. Проблемът „съзнание и тяло“ се насочи и към червата – през един 70-годишен живот червата декодират информацията на десетки тонове храна и хиляди литри течност, които преминават през тях. В тази информационна битка участват и трилиони чревни микроби – чревен микробиом. Много голяма част от тях не можеха да бъдат изследвани с познатите „класически“ методи  на клетъчни култури. Съвременните молекулни технологии обаче позволяват проучването на бактериалните гени и с тях се определя човешкия микробиом – общият брой на бактерии и техните гени в човешкия организъм. Изследвания в Human Microbiome Project, преключипи през 2012 г., установиха, че в червата живеят около 40 000 различни вида бактерии – приятели и врагове на човека. Суперорганизъм – сбор от човешки и бактериални клетки – това означава да си човек?

 

Взаимодействието между бактериите, колонизирали човешкия организъм, се контролира главно от размера на бактериалната популация. Една бактериална клетка усеща съседните клетки и започва да разговаря с тях чрез секреция на сигнални молекули (табл. 2). От тях семейството на N-acylhomoserine lactone (AHL) в Gramнегативните бактерии е засега най-интензивно проучвано. Тази юкста- и паракринна бактериална комуникация, водеща до експресия на гени по cell-density-dependent manner, се нарича quorum sensing (QS). Припомнете си важния еукариотен феномен, наричан cell density-dependent inhibition of proliferation или contact inhibition of cell growth10.

 

 

*  Чревните бактерии секретират trimethylamine (TMA) от карнитин или холин. Повечето от TMA се абсорбира от чревния епител и чрез кръвната циркулация постъпва в черния дроб, където flavin-dependent monooxygenases охидира TMA в TMAO. Днес се знае, че повишените кръвни нива на TMAO са рисков фактор за атеросклероза и хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) [Zeisel SH, Warrier M. Trimethylamine N-oxide, the microbiome, and heart and kidney disease. Annu Rev Nutr 2017;37:157181. DOI: 10.1146/annurev-nutr-071816-064732; Ufnal M, Zadlo A, Ostaszewski R. TMAO: A small molecule of great expectations. Nutrition 2015;31(11-12):1317-1323. DOI: 10.1016/j.nut.2015.05.006; Ottiger M, Nickler M, Steuer C, Bernasconi L, Huber A, Christ-Crain M, et al. Gut, microbiota-dependent trimethylamine-N-oxide is associated with long-term all-cause mortality in patients with exacerbated chronic obstructive pulmonary disease. Nutrition 2018; 45:135-141.e1. DOI: 10.1016/j.nut.2017.07.001].

 

** За структурата и фунцията на T6SS [Zoued A, Brunet YR, Durand E, Aschtgen MS, Logger       L, Douzi B, et al. Architecture and assembly of the Type VI secretion system. Biochim Biophys Acta 2014;1843(8):1664-73. DOI:   10.1016/j.bbamcr.2014.03.018; Basler M. Type VI secretion system: secretion by a contractile nanomachine. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2015;370(1679). pii: 20150021. DOI: 10.1098/rstb.2015.0021].

 

 

Системата на QS се използва и от патогенните бактерии, например, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Съответно инхибитори на QS, тоест на молекулите, медииращи QS, могат да бъдат фармакологичен и нутрицептивен прицел за нови терапевтични и профилактични стратегии при инфекциозни и други болести, свързани с микробиома.

 

Където и да са – в почвата, по дървета, в морета, океани или червата, кожата, белия дроб и адипозната тъкан на човек, всички бактерии трябва да се аклиматизират спрямо заобикалящата ги среда. За целта те са екипирани със секреторни „органели“ за сигнални молекули, медииращи формирането на колонии – биофилм, съставен от бактерии и екстрацелуларен матрикс – „тъкан“ от прокариотни клетки. Gram-негативните бактерии продуцират множество сигнални молекули чрез type I-VI secretion system (T1-6SS), от които T6SS e най-динамичният „органел“, секретиращ протеини11,12 (табл. 2).

 

Накратко, сигнализацията между микробите, подобно на тази при еукаритните клетки на мултицелуларните организми, се осъществява от „малки“ молекули, обобщено наричани autoinducers (табл. 2). При наличието на antibiotic-resistant bacteria, например, methicillin-resistant Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa, нови терапевтични подходи са много необходими. Инхибирането на сигналната система на QS води до намаляване на вирулентността, а не до директното убиване на патогенните бактерии. Инхибиторите на QS потискат бактериалната патогенност, а не бактериалния растеж – и правят бактериалните колонии (биофилми) по-сензитивни към антибиотици. Това са така наречените quorumquenching strategies и съответно химическите вещества, способни да правят това – anti-pathogenic drugs13,14,15,16,17,18,19.

 

Last but not least, чревната микробиота участва в метаболизма на лекарства. Например: а) липса на терапевтичен ефект от интравенозно приложен метформин в сравнение с оралния прием, б) инактивация на digoxin от Eggerthella lenta в червата. Следователно, микробиомът и човешкият геном трябва да се изследват холистично. Ризобактериите (Rhizobacteria – гръцки, rhiza – корен) – колонизиращи корените на посевите и другите растения – живеят взаимно с ползи за двете. Затова ризобактериите са наречени plant growth-promoting rhizobacteria (PGPR). (Напомня за клетъчните растежни фактори, например, nerve growth factor, NGF.)

 

Подобен реципрочен алтруизъм (mutualism) е жизнено необходим и на Homo sapiens recens.

 

Литература:

 

1. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006; 444: 1027-1031; Pradhan B, Datzkiw D, Aich P. Gut microbiota and health: A review with focus on metabolic and immunological disorders and microbial remediation. Biomed Rev 2016; 27: 1-17.

2. Williamd P. Quorum sensing, communication and cross-kingdom signalling in the bacterial world. Microbiology 2007;153(Pt 12):3923-38; Pradhan B, Datzkiw D, Aich  P. Gut microbiota and health: a review with focus on metabolic and immunological disorders and microbial remediation. Biomed Rev 2016; 27: 1-17

3. Huseyin CE, O‘Toole PW, Cotter PD, Scanlan PD. Forgotten fungi – the gut mycobiome in human health and disease. FEMS Microbiol Rev 2017;41(4):479-511. DOI: 10.1093/femsre/fuw047

4. Costantini AV. The fungal etiology of gout and hyperuricemia: the antifungal mode of action of colchicine. Biomed Rev 1992; 1: 47-52. DOI: 10.14748/bmr.v1.221

5. Qin J, Li R, JRaes J, Arumugam M, Burgdorf KS, Man ichanh C, et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010; 464: 59-65. DOI: 10.1038/nature08821

6. Sharon G, Sampson TR, Geschwind DH, Mazmanian SK. The central nervous system and the gut microbiome. Cell 2016;167:915-932. DOI: 10.1016/j. cell.2016.10.027

7. Brown JM, Hazen SL. The gut microbial endocrine organ: Bacteriallyderived signals driving cardiometabolic diseases. Annu Rev Med 2015; 66: 343–359. DOI: 10.1146/annurev-med-060513-093205

8. [Marc A, Sze MA, James C Hogg JC, Sin DD. Bacterial microbiome of lungs in COPD. Int J COPD 2014;9:229–238.

9. Leopoldo N. Segal LN, William N. Rom WN, Weiden MD. Lung microbiome for clinicians. New discoveries about bugs in healthy and diseased lungs. Ann Am Thorac Soc 2014; 11(1):108-116, DOI: 10.1513/AnnalsATS.201310339FR.

10. Gradl G, Faust D, Oesch F, Wieser RJ. Density-dependent regulation of cell growth by contactinhibin and the contactinhibin receptor. Curr Biol 1995, 5:526-535

11. Records AR. The type VI secretion system: a multipurpose delivery system with a phage-like machinery. Mol Plant Microbe Interact 2011;24(7):751-7. DOI: 10.1094/MPMI-11-10-0262.

12. Cianciotto NP. Type II secretion: a protein secretion system for all seasons. Trends Microbiol 2005;13(12):581-588

13. Kaufmann GF, Park J, Janda KD. Bacterial quorum sensing: a new target for anti-infective immunotherapy. Expert Opin Biol Ther 2008;8(6):719-24. DOI: 10.1517/14712598.8.6.719.

14. Rasmussen TB, Givskov M. Quorum-sensing inhibitors as anti-pathogenic drugs. Int J Med Microbiol 2006;296(2-3):149-61.

15. Williams P. Quorum sensing: an emerging target for antibacterial chemotherapy? Expert Opin Ther Targets 2002;6(3):257-74.

16. Sharma IM, Petchiappan A, Chatterji D. Quorum sensing and biofilm formation in mycobacteria: role of c-di-GMP and methods to study this second messenger. IUBMB Life 2014;66(12):823-34. DOI: 10.1002/iub.1339.

17. Du Y, Li T, Wan Y, Long Q, Liao P. Signal molecule-dependent quorumsensing and quorum-quenching enzymes in bacteria. Crit Rev Eukaryot Gene Expr.2014;24(2):117-32.

18. Dong YH, Zhang LH. Quorum sensing and quorum-quenching enzymes. J Microbiol. 2005;43:101-109.

19. Struss AK, Nunes A, Waalen J, Lowery CA, Pullanikat P, Judith R, Denery J, et al. Towards implementation of quorum sensing autoinducers as biomarkers for infectious disease states. Anal Chem 2013; 85(6): 3355–3362. DOI:10.1021/ac400032a].


 

Вашият коментар