Пулмонална артериална хипертония: какво ново през 2007

Скрининг програми

Известно е, че пулмоналната артериална хипертония (ПАХ) е трудна за диагноза. В ранните стадии на болестта пациентите общо взето са безсимптомни. Началните признаци, включващи диспнея, нетолеранс към физически усилия и умора, често са незабележими и могат да се приемат от лекарите като пациенти „извън форма”. По-късно симптомите често се свързват с по-разпространените сърдечносъдови заболявания. В резултат на всичко това за диагнозата и началото на лечението обичайно се получава съществено закъснение от две и повече години. Така ранното откриване на ПАХ все още е неадекватно.

Прилагането на скринингови програми спрямо групи от пациенти с висок риск подпомага по-ранното откриване на болестта. Програми, базирани на сърдечна ехо-Доплер оценка, последвана от катетеризация на десни сърдечни кухини, показват, че ранната диагноза на ПАХ е възможна при пациенти с HIV-инфекция, системна склероза или сърповидноклетъчна болест. Този подход поставя диагноза при индивиди с изразено по-ниско средно пулмоартериално налягане (СПАН) и с ниска пулмоналносъдова резистентност в сравнение със симптоматични пациенти с ПАХ. Скрининговите програми показват също, че болестите на лявото сърце са чести. Подчертава се важността на пълната оценка, включваща кататеризация на десни сърдечни кухини с цел по-точно разграничаване между прекапилярна и посткапилярна пулмонална хипертония. Например в едно проспективно мултицентрово проучване върху 599 пациента със системна склероза ПАХ е потвърдена в 8%, лявокамерна диастолна дисфункция е открита в 18%, а повече от 10% от случаите с върхова скорост на трикуспидална регургитация над 2.5 m/sec имат доказателство за диастолна лявокамерна дисфункция и посткапилярна пулмонална хипертония.

Интеракции между белодробна и сърдечносъдова система

Пулмоналната артериална хипертония е честа находка при пациенти с ХОББ, идиопатична белодробна фиброза, саркоидоза, хистиоцитоза Х, нервномускулни болести, нарушения на гръдна стена и на вентилационен контрол, включително синдром на сънна апнея (ССА), и синдром на хиповентилация при затлъстяване. В повечето случаи ПАХ е лека до умерена, но понякога може да е тежка и със сериозни последици за дясното сърце. Средното пулмоартериално налягане при пациенти с ХОББ, превишаващо 40 mm Hg, може да не е следствие на хроничната белодробна болест, но предизвиква симптоми и може да усложни лечението. Също и индивиди с идиопатична белодробна фиброза (ИБФ) могат да развият ПАХ, която да влоши прогнозата. Патологоанатомичното изследване на биопсии от бял дроб при пациенти с ИБФ в краен стадий показва удебеления на артериалните и венозни стени, тежко луменно стеснение и плътни фибротични зони. Сред запазените белодробни зони в 65% се наблюдават оклузии на венули и малки белодробни вени, докато при останалите има само леки изменения в мускулните белодробни артерии. При много пациенти с ИБФ белодробните участъци без фиброза показват оклузивна вазопатия с неясно значение. По подобен начин ПАХ може да бъде животозастрашаващо усложнение и при саркоидоза.

Разбирането на механизмите на ПАХ е от най-голяма важност, тъй като тя може да се дължи и на сърдечни болести, водещи до посткапилярна пулмонална хипертония. При липса на болести на ляво сърце могат да се открият различни фенотипове, в зависимост от наличието или отсъствието на белодробна фиброза. При нефибротични случаи за ПАХ могат да допринесат някои специфични вазопатии. При случаите с фиброза могат да вземат участие механизми, свързани с белодробна деструкция, хипоксемия и външна компресия на белодробните артерии. При хистиоцитоза Х ПАХ е обусловена от вътрешна белодробна съдова болест, при която белодробната циркулация е въвлечена независимо от увреждането на малките дихателни пътища и белодробния паренхим.

Генетика и патобиология

Патогенезата на ПАХ все още остава не добре проучена. Хетерозиготните мутации на гена, кодиращ рецептора за костен морфогенен протеин тип II (BMPR2), засега представляват най-значим генетичен фактор. Ембрионални мутации се откриват при повече от 70% от случаите на фамилна ПАХ. Тъй като геномната структура на BMPR2 обхваща около 190 kb, директният анализ на всички интрони и нетранслирани последователности при хора с неизвестни мутации остава непрактично.

Стандартно лечение

За по-малко от двадесет години лечението на ПАХ еволюира от безнадеждно състояние до ниво, при което може да се постигне продължителна преживяемост и подобрено качество на живот. Съвременното лечение използва патогенетичните механизми на простациклин, азотен окис (NO) и ендотелин-1 (виж Табл. 1 и 2). Консенсусният панел от American College of Chest Physicians (ACCP) доразви ръководството за диагноза и лечение на ПАХ, публикувано през 2004 г., и състави през 2007 г. становище, базирано върху медицина на доказателствата. Едно от най-важните негови заключения е, че насочването на пациенти с ПАХ към специализирани центрове е строго препоръчително поради сложността на диагностичната оценка и лечебния избор.

Таблица1.  Установени и проучвани в момента терапевтични избори за ПАХ.

Класификация на препоръките: Клас I – условия, за които има доказателства и/или общо одобрение, че дадената процедура или лечение е ползотворна, полезна или ефективно; Клас II – условия, за които има конфликтни доказателства и/или противоречиви мнения за полезността и/или ефективността на дадената процедура или лечение (подкласове: IIа – тежест на доказателства и/или мнения в полза на полезността и/или ефикасността; IIb – полезността и/или ефикасността са по-малки от установените чрез доказателства и/или мнения); Клас III – условия, за които има доказателства и/или общо одобрение, че дадената процедура или лечение не са полезни или ефективни и в някои случаи могат да навредят.

Нива на доказателственост: тежест на доказателствата, подредена от най-високата (А) до най-ниската (С): ниво на доказателство А – данни от мултицентрични рандомизирани проучвания или мета-анализи; ниво на доказателственост В – данни от едно рандомизирано проучване или нерандомизирани проучвания; ниво на доказателственост С – само мнения на консенсуси или експерти, проучвания от случаи или стандарти за грижи.

Таблица 2. Съществуващи комбинации и поддържащи терапевтични избори за лечение на ПАХ.

Легенда: I.V. – интравенозно; qd – веднъж дневно; S.C. – подкожно; tid – три пъти дневно; ГИ – гастроинтестинален.

Клинични форми

Идиопатичната ПАХ (ИПАХ) е рядка болест, която в миналото се асоциираше с лоша преживяемост, ако пациента не получи лечение. Нараства ПАХ, свързана с други увреждания, като колагенна съдова болест (колагенози), вродени системно-белодробни шънтове, портална хипертония, HIV-инфекция и хронични хипоксемични белодробни болести. Някои пациенти с ПАХ имат фамилни вариации, които са около 6% и се представят единствено със спорадичната форма на болестта. При фамилна ПАХ или ИПАХ са идентифицирани хетерозиготни мутации в BMPR2, показвайки, че генетичното тестуване може да има бъдеща роля във водене на лечението. Други причини на ПАХ включват левостранни сърдечни болести, хроничен белодробен тромбоемболизам, болести и възпалителни увреждания на белия дроб.

Патогенеза

Включва три големи процеса, които допринасят за стеснението на белодробните артерии. Първата е вазоконстрикция – явява се в резултат на нарушен баланс между вазодилататорите и вадоконстрикторите в белодробната циркулация. Пролиферацията на съдовите гладкомускулни и ендотелни клетки резултира в съдово ремоделиране. Нарушенията в коагулацията in situ допринасят за повишено съдово съпротивление. Намаляването на съотношението между метаболитите на простациклина и тези на тромбоксана, заедно с намалената продукция на азотен окис (NO), допринасят към ендотелиална дисфункция. Експресията на ендотелин-1 е също повишена при пациенти с ПАХ, показвайки, че има патогенетична роля. Тромбозата може да е вторична, резултат на ендотелиална увреда, повишена прокоагулантна активност, абнормности в тромбоцитите и фибринолизата. Последните включват: (i) повишени нива на фактор на фон Вилебранд, плазмен фибринопептид А, инхибитор-1 на плазминогеновия активатор, растежен фактор, произлизащ от тромбоцити (PDGF), и трансформиращ растежен фактор-β (TGF-β) и (ii) снижени нива на тъканен плазминогенен активатор, тромбомодулин, простациклин и NO. Хистопатологичното изследване върху in situ тромбозата поддържа схващанията за добавъчната й роля в белодробната вазопатия.

Нови насоки за лечение

Обобщеното представяне на най-новите проучвани медикаменти е дадено на Табл. 3, без да са налице препоръки за някои от тях. При хипоксични модели на плъхове с ПАХ рокиназа-медиираната калциева чувствителност играе централна роля в поддържане на постоянна вазоконтстрикция и нарастваща съдова реактивност. При лечение с рокиназа инхибиторът fasudil показва намаляване на белодробното артериално налягане. Първото клинично проучване с венозен fasudil включва девет пациенти с тежка ПАХ и открива, че лечението причинява незначително снижение на СПАН и нарастване на сърдечния индекс, въпреки че нито един от отговорите не е сигнификантен. Fasudil, същевременно, причинява значително намаляване на съдовото белодробно съпротивление. От друга страна, клиничният ефект на инхибиторите на фосфодиестераза тип 5 (sildenafil) е медииран от рокиназна инхибиция.

Таблици 3. Теоретични терапевтични опции за ПАХ.

Растежният фактор, произлизащ от тромбоцити (PDGF), участва в ендотелната дисфункция, в пролиферацията и миграцията на съдовите гладкомускулни клетки, което на практика участва в съдовото ремоделиране, наблюдавано при ПАХ. Освен това PDGF участва в хроничните миелопролиферативни нарушения (вкл. миелофиброза), което се асоциира с висока честота на ПАХ при костномозъчна фиброза. Imatinib, антагонист на рецепторите за PDGF, одобрен за лечение на хронична миелогенна левкемия, се използва при пациенти с ПАХ, показвайки обратимост на съдовото ремоделиране.

Проучване със simvastatin демонстрира подобрение в гладкомускулните клетки на белодробните артерии и белодробните микроваскуларни ендотелни клетки. Това откритие показва, че simvastatin може да потенцира ендотелната функция и да бъде ефективен при индуциране на хиперпролиферативни белодробни васкуларни лезии.

Друга терапевтична възможност включва ghrelin, ендогенен вазодилататорен пептид, който стимулира освобождаване на растежен хормон и се демонстрира като намаляващ развитието на ПАХ в животински модели. Bradikynin е модулатор на ендотелната функция; приложението на негов рецепторен агонист демонстрира намаляване на тежестта на ПАХ и на дяснокамерната хипертрофия. Bradikynin може да индуцира апоптозата на хипертрофирали клетки чрез активация на ендотелния NO и индукция на простациклинова продукция.

Съществуват данни, че ПАХ се асоциира с нарастваща белодробна експресия на 5-хидрокситриптаминов транспортер, който подпомага гладкомускулната пролиферация и може да бъде въвлечен в патогенезата. Подтип на 5-хидрокситриптаминов рецептор може също да има патогенетична роля и да формира основата на потенциални бъдещи терапевтични стратегии при хора.

Вазоактивният интестинален пептид (VIP) намалява в серума и белодробната тъкан при пациенти с ПАХ. Когато се прилага в аерозолна форма, той подобрява хемодинамичните параметри без странични ефекти.

Волтаж-прокарващите калиеви канали (VGPC) също могат да играят роля в патогенезата на ПАХ, взаимодействайки с ендотелин-1 и 5-хидрокситриптамин. Повишената експресия на VGPC може да потисне експериментална ПАХ и да има терапевтичен потенциал.

Други емпирични лечебни подходи

Все още не е ясно дали физическата активност повлиява неблагоприятно еволюцията на ПАХ. Хипоксията потенцира вазоконстрикцията и трябва да се избягва. Въпреки че има съобщения за подобрение от добавка на кислород с нисък дебит, ефектът по-скоро може да се дължи не толкова на нарасналата периферна кислородна доставка, колкото на снижението на алвеоларната хипоксия, така че ползата не е потвърдена в контролирани проучвания.

Пациентите с ПАХ имат високо предразположение към белодробни инфекции, които трудно понасят, затова те трябва да бъдат разпознавани и лекувани навреме. Бременността е противопоказана, тъй като се свързва с нарастваща честота на влошаване и смъртност.

Повишената задръжка на течности от дясностранна сърдечна недостатъчност (ДСН) може да се лекува с диуретици. Въпреки че няма данни за ефектите на digoxin при продължително приложение, той е полезен, ако има доказателство за кардиологично нарушение. Пациенти с ДСН в краен стадий и вторична ПАХ могат да се подобрят от инотропни агенти като dobutamine, milrinone или dopamine, въпреки че причините за тези ползи са неясни.

При пациентите с ДСН в краен стадий, при които медикаментозното лечение е неуспешно, може да се обсъди белодробна или комбинирана (сърце-бял дроб) трансплантация.

Възможната патогенетична роля на ангиотензин II в съдовата гладкомускулна хипертрофия и пролиферация при ПАХ и възможната връзка с TGF-β означава, че ихибицията на ангиотензин-конвертиращия ензим или блокадата на ангиотензиновите рецептори може да е възможна допълнителна терапия.

Избор на лечение

Решението кой медикамент да се използва зависи от тежестта на ПАХ и донякъде от предпочитанието на пациента. При пациенти с функционален клас I-II по СЗО обичаен първи избор са орални медикаменти, като ендотелин-рецепторни антагонисти или фосфодиестеразни инхибитори, често водещи до симптоматично подобрение. За пациенти с доказана дяснокамерна дисфункция са подходящи парентерални медикаменти (epoprostenol или простациклинов аналог), но винаги трябва да се обсъжда начална перорална терапия. Все по-често болните се колебаят за използване на парентерални лекарства при наличие на перорални, но все още липсват достатъчно данни за използването на орална терапия при пациенти с тежка дяснокамерна дисфункция.

Комбинирано лечение За развитието и прогресията на ПАХ допринасят различни фактори, затова към болестта трябва да се подхожда от различни терапевтични ъгли. Има достатъчно данни, поддържащи тази концепция и обсъждането трябва да е в полза на ранно започване на комбиниран терапевтичен подход. Ефикасността и безопасността на комбинацията от bosentan и epoprostenol са проучвани при 33 пациента с тежка ПАХ, включени в плацебо-контролирано, проспективно проучване. Въпреки че се наблюдава подобряване на хемодинамиката, физическия капацитет и функционалния клас по NYHA и в двете групи, тенденцията за по-ефективен резултат при всички хемодинамични параметри е в групата с комбинирано лечение.  Данните за инхалаторния iloprost и bosentan са по-неясни; две рандомизирани контролирани проучвания дават смесени резултати, като едното демонстрира неуспех на подобрението, а другото показва, че комбинацията е сигурна и възможно ефективна. Wilkens et al. откриват, че добавка на sildenafil към инхалаторeн iloprost има полза за редуциране на СПАН и повишава късния ефект на медикаментите. Полезна също е комбинацията от подкожен treprostinil и sildenafil – снижава СПАН, намалява плазмените нива на катехоламините, поддържа телесното тегло и намалява риска от смърт. По подобен начин комбинацията от bosentan и tadalafil може би ще докаже терапевтична ефективност.

Изводи

Развитието на тежка дясностранна сърдечна дисфункция остава най-голямото препятствие за продължителна преживяемост при пациентите с ПАХ. От друга страна, наличието на много лекарства, възможността за комбинирана терапия и спешното използване на медикаменти, променящо хода на болестта в ранни стадии, въвежда лечението на ПАХ в нова ера. Това може да резултира в подобрение на преживяемостта и качеството на живот. Трябва да се отбележи, обаче, че лечението задължително трябва да започва в центрове с опит в поведението и проследяването на пациенти с ПАХ. Наличните в момента медикаменти са оценени в рандомизирани контролирани проучвания при пациенти с ИПАХ, но все още не е известно дали употребата им може да се проектира и при случаи с вторична ПАХ, които са болшинството от пациентите.

Литература

1. Humbert M. Update in pulmonary arterial hypertention 2007. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 574-579

2. Puri A, McGoon M, Kushwaha S. Pulmonary arterial hypertension: Current therapeutic strategies. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007; 4(6): 319-329

3. Hopper MM, Rubin LJ. Update in pulmonary hypertension 2005. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 499-505

4. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Eng J Med 2004; 351: 1425-1436

5. Sztrymf B, Yaici A, Girerd B, Humbert M. Genes and pulmonary hypertension. Respiration 2007; 74: 123-132