Антихолинергиците заемат ключово място в поддържащата бронходилататорна терапия на болните с ХОББ от почти всички групи1. Те имат малко нежелани системни ефекти поради слабата им абсорбция при инхалиране2.
От регистрацията му през 2002 г. до сега Tiotropium (дългодействащ антихолинергик с 24-часов ефект на действие), доставян чрез устройството HandiHaler, се препоръчва постоянно в ръководствата като медикамент на първи избор за поддържаща бронходилататорна терапия на ХОББ. Това се основава на ефикасността му да подобрява белодробната функция, физическия капацитет и качеството на живот на пациентите като намалява честотата на екзацербациите при умерена и тежка ХОББ3,5-8. В свой мета-анализ Celli et al. са показали, че Tiotropium намалява както общата, така и сърдечната смъртност, а така също и нежеланите сърдечно-съдови събития4. Проучването UPLIFT показа, че лечението на ХОББ с Tiotropium намалява общата смъртност8,9. Всички доказани ефекти досега на Tiotropium създадоха допълнителни очаквания, че Tiotropium доставян с новото инхалаторно устройство Respimat ще подобри допълнително терапията на пациентите с ХОББ. В периода на тези очаквания, в доклада на GOLD за 2013 г. бе публикувано съобщение за повишен риск от смърт при пациенти, получаващи титотропиум с Respimat1.
Опасения за безопасността на Tiotropium Respimat възникнаха след публикуване на резултатите от 3 едногодишни и едно 6-месечно плацебо контролирани проучвания, показващи, че Respimat в доза 5 µg се свързва с по-висока смъртност в рамките на периода на лечение, особено при пациенти с известни сърдечни ритъмни нарушения 10,11. Подобни резултати за Tiotropium Respimat получават и Verhamme et al.12. В своето обсервационно кохортно проучване те изследват 11287 пациента с ХОББ за период от 3,5 години – от януари 2008 г. до юни 2011 г. На 6560 пациента вече им е бил предписан Tiotropium (HandiHaler или Respimat). Останалите, използвали Tiotropium за първи път, се разделят на две групи – 70%, лекувани с Tiotropium HandiHaler и 30%, лекувани с Tiotropium Respimat. От изследваните пациенти 496 са починали, като 75% са използвали HandiHaler, а 25% – Respimat. Рискът за смърт е бил по-висок при пациенти със сърдечно-съдови болести. Verhamme et al. установяват 30% по-висок риск за смърт при групата, лекувана с Tiotropium Respimat. Това дава основание на изследователите да повдигнат хипотезата, че получените резултати се дължат на по-високи плазмени концентрации на Tiotropium, получени чрез устройството Respimat, но същевременно посочват, че не са установили явна връзка доза-отговор12.
Опасенията за по-високи плазмени концентрации на Tiotropium, инхалиран с Respimat според Singh et al. се подкрепят от резултатите на две фармакокинетични проучвания с Tiotropium Respimat в дози 1.25, 2.5, 5 и 10 µg веднъж дневно. Серумните нива на Tiotropium са изследвани най-рано на 10та минута след инхалирането. Плазмените концентрации от употребата на Tiotropium Respimat 5 µg, сравнено с Tiotropium HandiHaler 18 µg са гранично по-високи, като при дозата от 10 µg концентрациите са били значително по-високи13. В свой коментар по проблема повишена смъртност – Tiotropium Respimat проф. Ерик Бейтман представя резултатите от проучване, проведено от Националния здравен институт на САЩ (US National Institutes of Health), които опровергават хипотезата за по-ранни (на 10та минута) и по-високи плазмени концентрации на Tiotropium, инхалиран чрез устройството Respimat14. Проучването е фармакокинетично рандомизирано плацебо и активно контролирано, двойно сляпо, в което се сравняват плазмените концентрации на Tiotropium, доставен чрез Respimat (1.25, 2.5 и 5 µg) и HandiHaler (18 µg) 15. Кръвни проби са вземани на -5, 2, 5, 7, 9, 12, 15, 30, 40 и 60 минута и на 2, 4, и 6 час след въвеждане на дозата. Съобщените в сайта ClinicalTrial.gov резултати не подкрепят хипотезата за по-ранна и по-голяма системна експозиция на Tiotropium, въведен с устройството Respimat14,15. Сравнявайки ефикасността на Tiotropium, въведен чрез Respimat или HandiHaler, Van Noord et al. установяват, че системната експозиция и за двете устройства е в равностойни граници16. В друго подобно проучване върховите концентрации на 10та минута след инхалирането в стабилно състояние и при двете устройства са били терапевтично равностойни17.
Резултатите от цитираните по-горе проучвания и мета-анализа на Singh et al., показващи повишен риск от смъртност от употребата на Tiotropium Respimat са в противоречие с данните за Tiotropium HandiHaler от UPLIFT, в което са регистрирани малко смъртни случаи, сравнено с плацебо, в рамките на периода на лечение8,10-13. От друга страна, малкото количество данни за безопасност на Tiotropium Respimat 5 µg (6448 пациента), сравнено с тези за Tiotropium HandiHaler 18 µg (17014 пациента), не позволява да се установи сигурна връзка между Tiotropium Respimat и риска от смърт11.
По тези причини в редакцията на доклада на GOLD за 2014 след опасенията за по-висока смъртност от употребата на Tiotropium Respimat, публикувани през 2013 г., е посочено, че резултатите от проучването TIOSPIR, завършило през 2013 г., не подкрепят тези опасения18.
Проучването TIOSPIR обхваща 20313 пациента, от които са рандомизирани 17183, а 17135 са получили поне една доза от медикамента 19. От включените пациенти 1825 са били с аритмия, а 3152 – с исхемична болест на сърцето, коронарна сърдечна болест или сърдечна недостатъчност. От проучването са изключени пациенти с миокарден инфаркт в предходните 6 месеца, хоспитализирани за III или IV стадий сърдечна недостатъчност или с животозастрашаващи аритмии. Пациентите са набирани за периода май 2010 г. – април 2011 г., като периодът за наблюдение е бил до май 2013 г. Относителният риск за смърт за Tiotropium Respimat 5 µg сравнено с Tiotropium HandiHaler е бил 0,96, а за дозировката от 2,5 µg – 1,00. Общата смъртност за периода на наблюдение е била 7,7%, 7,4% и 7,7% за групите пациенти, лекувани съответно с Tiotropium Respimat 2,5 µg, 5 µg и Tiotropium HandiHaler 18 µg. Подобни резултати са наблюдавани за констатираните фатални събития (съответно за трите групи 6,3%, 5,7% и 6,3%), както и за смъртта поради сърдечни причини (съответно в групите 2,1%, 2,0% и 1,8%). Общата честота на значимите сърдечни нежелани събития за трите групи е била съответно 3,9%, 3,9% и 3,6%, като честотата на аритмията е била съответно 2,3%, 2,1% и 2,%. При включените 1221 пациента с анамнеза за сърдечна аритмия в групата, лекувана с Tiotropium Respimat 5 µg не е наблюдаван повишен риск за смърт, сравнено с групата, лекувана с Tiotropium HandiHaler (съответно 10,9% и 12,9%, относителен риск 0,81)19.
Обобщавайки резултатите от проучването TIOSPIR, Wise et al. заключават, че Tiotropium Respimat не се свързва с по-висока смъртност, сравнено с Tiotropium HandiHaler при пациенти със сърдечно-съдови болести, включително и стабилни артимии. Не се открива връзка между Tiotropium Respimat и по-висока честота на аритмиите в рамките на периода на наблюдение. Според Wise et al. една от причините за разликата в резултатите на тяхното проучване и това на Verhamme et al. е, че в последното пациентите, получили Tiotropium Respimat са били с по-тежка ХОББ и с предшестваща сърдечна патология, сравнено с групата, лекувана с Tiotropium HandiHaler12,19. Като цяло Wise et al. не наблюдават значими разлики между трите групи по отношение на сериозните нежелани събития, нефаталните и фаталните значими сърдечно-съдови нежелани събития. Според Wise et al. други причини за разликата в резултатите по отношение на смъртността между TIOSPIR, UPLIFT и TORCH са по-ранното оттегляне на пациентите от плацебо групите в последните две проучвания и липсата на предварително зададена хипотеза при провеждане на мета анализите, което ги превръща по-скоро в хипотези-генериращи, отколкото в окончателни19.
Силните страни в TIOSPIR са големият брой пациенти с ХОББ с характеристики, сходни с тези на участниците в други проучвания с Respimat, както и включването на пациенти със сърдечна патология. Според Wise et al. основната слабост на проучването се състои в липсата на плацебо група, но по тяхно мнение включването на подобна група би било непрактично, тъй като трудно биха се поддържали високи нива на придържане към протокола и наблюдение при голяма група пациенти без ефективен контрол на симптомите. По тази причина те заместват плацебо групата с група, лекувана с Tiotropium HandiHaler 19. Освен това, както посочва проф. Бейтман, целта на проучването TIOSPIR не е безопаснотта на Tiotropium Respimat изобщо, а дали безопасността му е подобна на Tiotropium HandiHaler за същите индикации и пациенти, за които се предписва Tiotropium HandiHaler. По тази причина от TIOSPIR са били изключени рисковите пациенти, които по принцип се изключват от проучванията с антихолинергици14. Наличието на сърдечни болести и приемането на медикаменти за тях не са били изключващ критерии за проведените до сега проучвания с Tiotropium и не е бил установен повишен риск за тези пациенти8.
Според Бейтман мета-анализът на Singh et al., показващ смъртност 1,46 вследствие употреба на Tiotropium Respimat сравнено с плацебо, има няколко ограничения. Те са свързани със статистическата обработка на данните (от 6те анализирани проучвания в статистическта обработка са включени 5, а изводите са направени на базата на 3 от проучванията, в които смъртността е небалансирана), както и с определянето на смъртта в наблюдаваните групи пациенти и различните времена на отпадане от проучванията на пациентите от плацебо групите13,14. Устройството Respimat спада към т.нар. инхалатори тип „фина мъгла“ (soft mist inhalers)20. Употребата им не изисква координация рамо-ръка и може да се използват и от хора с инспираторен поток под 30 L/min)21. Това го прави удобно за възрастните пациенти с ХОББ и според Бейтман би било прибързано да се оттегли от употреба Tiotropium Respimat въз основа на опасенията, че е по-опасен от Tiotropium HandiHaler в дози с равностойностна ефективност14. Неясният механизъм на повишената смъртност от употребата на Tiotropium Respimat не се подкрепя от фармакокинетичните изследвания, не е налице правдоподобна причина за повишен риск14. Опасенията за безопасността, съобщени в проучванията с Tiotropium Respimat не са нито нови, нито различни от тези с медикаментите от същия клас при ХОББ и на тях може най-добре да се отговори, като се напомни на предписващите антихолинергици, че те трябва да се използват с предпазливост при пациенти с повишен риск от аритмии, нестабилни сърдечни болести и бъбречна недостатъчност. Решенията трябва да се вземат на базата на доказателствата, да са балансирани и да работят в полза на пациентите14.
Литература:
- Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2013, available at: www.goldcopd.org
- Taskin DP. Long-acting anticholinergic use in chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety. Current opinion in pulmonary medicine 2010; 16: 97-105
- Jenkins C.R. More Than Just Reassurance on Tiotropium Safety. NEJM 2013
- Celli B, Decramer M, Leimer I, Vogel U, Kesten S, Tashkin DP. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest 2010; 137: 20-30
- Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 364: 1093-103
- Bateman ED, Tashkin D, Siafakas N, et al. A one-year trial of tiotropium Respimat plus usual therapy in COPD patients. Respir Med 2010;104:1460-72
- Cooper CB, Celli BR, Jardim JR, et al. Treadmill endurance during 2-year treatment with tiotropium in patients with COPD: a randomized trial. Chest 2013; 144: 490-7
- Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543-54
- Celli B, Decramer M, Kesten S, et al. Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 948–955
- Boehringer Ingelheim. Summary of Product Characteristics (SPC): Spiriva Respimat 2.5 microgram solution for inhalation. eMC, 2013 (http://www.medicines.org.uk/emc/ medicine/20134/SPC)
- Boehringer Ingelheim. Tiotropium (Spiriva) Respimat: evaluation of fatal events. 2010 (http://trials.boehringer-ingelheim.com/content/dam/internet/opu/clinicaltrial/com_EN/results/Pooled%20analysis/PA_205.372_251_252_254_255_U10-3255-01.pdf)
- Verhamme K.M.C. et al. Use of tiotropium Respimat Soft Mist versus HandiHaler and mortality in patients with COPD. Eur J Respir 2013; 42: 606-615
- Singh S, Loke YK, Enright PL, et al. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2011; 342: d3215
- Bateman E.D. Tiotropium Respimat increases the risk of mortality: con. Eur J Respir 2013; 42: 590-593
- US National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov. Tiotropium Respimat pharmacokinetic study in COPD. 2010. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01222533
- Van Noord JA, Cornelissen PJG, Aumann JL, et al. The efficacy of tiotropium administered via Respimat Soft Mis Inhaler or HandHaler in COPD patients. Respir Med 2009; 103: 22–29
- Ichinose M, Fujimoto T, Fukuchi Y. Tiotropium 5 mg via Respimat and 18 mg via HandiHaler1; efficacy and safety in Japanese COPD patients. Respir Med 2010; 104: 228–236
- Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2014, available at: www.goldcopd.org
- Wise R.A. et al. Tiotropium Respimat Inhaler and the Risk of Death in COPD. NEJM 2013
- Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2009 (update), www.ginasthma.org
- Lavorini F., Corbetta L. Achieving asthma control: the key role of inhalers Breathe 2008 Vol. 5 No 2