Проучването TIOSPIR: Нови данни за безопасността на Tiotropium Respimat

Антихолинергиците заемат ключово място в поддържащата бронходилататорна терапия на болните с ХОББ от почти всички групи¹. Те имат малко нежелани системни ефекти поради слабата им абсорбция при инхалиране².

От регистрацията му през 2002 г. до сега Tiotropium (дългодействащ антихолинергик с 24-часов ефект на действие), доставян чрез устройството HandiHaler, се препоръчва постоянно в ръководствата като медикамент на първи избор за поддържаща бронходилататорна терапия на ХОББ. Това се основава на ефикасността му да подобрява белодробната функция, физическия капацитет и качеството на живот на пациентите като намалява честотата на екзацербациите при умерена и тежка ХОББ^3,5-8. В свой мета-анализ Celli et al. са показали, че Tiotropium намалява както общата, така и сърдечната смъртност, а така също и нежеланите сърдечно-съдови събития⁴. Проучването UPLIFT показа, че лечението на ХОББ с Tiotropium намалява общата смъртност^8,9. Всички доказани ефекти досега на Tiotropium създадоха допълнителни очаквания, че Tiotropium доставян с новото инхалаторно устройство Respimat ще подобри допълнително терапията на  пациентите с ХОББ. В периода на тези очаквания, в доклада на GOLD за 2013 г. бе публикувано съобщение за повишен риск от смърт при пациенти, получаващи титотропиум с Respimat¹.

Опасения за безопасността на Tiotropium Respimat  възникнаха след публикуване на резултатите от 3 едногодишни и едно 6-месечно плацебо контролирани проучвания, показващи, че Respimat в доза 5 µg се свързва с по-висока смъртност в рамките на периода на лечение, особено при пациенти с известни сърдечни ритъмни нарушения ^10,11. Подобни резултати за Tiotropium Respimat получават и Verhamme et al.¹². В своето обсервационно кохортно проучване те изследват 11287 пациента с ХОББ за период от 3,5 години – от януари 2008 г. до юни 2011 г. На 6560 пациента вече им е бил предписан Tiotropium (HandiHaler или Respimat). Останалите,  използвали Tiotropium за първи път, се разделят на две групи – 70%, лекувани с Tiotropium HandiHaler и 30%, лекувани с Tiotropium Respimat. От изследваните пациенти 496 са починали, като 75% са използвали HandiHaler, а 25% – Respimat. Рискът за смърт е бил по-висок при пациенти със сърдечно-съдови болести. Verhamme et al. установяват 30% по-висок риск за смърт при групата, лекувана с Tiotropium Respimat. Това дава основание на изследователите да повдигнат хипотезата, че получените резултати се дължат на по-високи плазмени концентрации на Tiotropium, получени чрез устройството Respimat, но същевременно посочват, че не са установили явна връзка доза-отговор¹².

Опасенията за по-високи плазмени концентрации на Tiotropium, инхалиран с Respimat според  Singh et al. се подкрепят от резултатите на две фармакокинетични проучвания с Tiotropium Respimat в дози 1.25, 2.5, 5 и 10 µg веднъж дневно. Серумните нива на Tiotropium са изследвани най-рано на 10^та минута след инхалирането. Плазмените концентрации от употребата на Tiotropium Respimat 5 µg, сравнено с Tiotropium HandiHaler 18 µg са гранично по-високи, като при дозата от 10 µg концентрациите са били значително по-високи¹³. В свой коментар по проблема повишена смъртност – Tiotropium Respimat проф. Ерик Бейтман представя резултатите от проучване, проведено от Националния здравен институт на САЩ (US National Institutes of Health), които опровергават хипотезата за по-ранни (на 10^та минута) и по-високи плазмени концентрации на Tiotropium, инхалиран чрез устройството Respimat¹⁴. Проучването е фармакокинетично рандомизирано плацебо и активно контролирано, двойно сляпо, в което се сравняват плазмените концентрации на Tiotropium, доставен чрез Respimat (1.25, 2.5 и 5 µg) и HandiHaler (18 µg) ¹⁵. Кръвни проби са вземани на -5, 2, 5, 7, 9, 12, 15, 30, 40 и 60 минута и на 2, 4, и 6 час след въвеждане на дозата. Съобщените в сайта ClinicalTrial.gov резултати не подкрепят хипотезата за по-ранна и по-голяма системна експозиция на Tiotropium, въведен с устройството Respimat^14,15. Сравнявайки ефикасността на Tiotropium, въведен чрез Respimat или HandiHaler, Van Noord et al. установяват, че системната експозиция и за двете устройства е в равностойни граници¹⁶. В друго подобно проучване върховите концентрации на 10^та минута след инхалирането в стабилно състояние и при двете устройства са били терапевтично равностойни¹⁷.

Резултатите от цитираните по-горе проучвания и мета-анализа на Singh et al., показващи повишен риск от смъртност от употребата на Tiotropium Respimat са в противоречие с дан­ните за Tiotropium HandiHaler от UPLIFT, в което са регистрирани малко смъртни случаи, сравнено с плацебо, в рамките на периода на лечение^8,10-13. От друга страна, малкото количество данни за безопасност на Tiotropium Respimat 5 µg (6448 пациента), сравнено с тези за Tiotropium HandiHaler 18 µg (17014 пациента), не позволява да се установи сигурна връзка между Tiotropium Respimat и риска от смърт¹¹.

По тези причини в редакцията на доклада на GOLD за 2014 след опасенията за по-висока смъртност от употребата на Tiotropium Respimat, публикувани през 2013 г., е посочено, че резултатите от проучването TIOSPIR, завършило  през 2013 г., не подкрепят тези опасения¹⁸.

Проучването TIOSPIR обхваща 20313 пациента, от които са рандомизирани 17183, а 17135 са получили поне една доза от медикамента ¹⁹. От включените пациенти 1825 са били с аритмия, а 3152 – с исхемична болест на сърцето, коронарна сърдеч­на болест или сърдечна недостатъчност. От проучването са изключени пациенти с миокарден инфаркт в предходните 6 месеца, хоспитализирани за III или IV стадий сърдечна недостатъчност или с животозастрашаващи аритмии. Пациентите са набирани за периода май 2010 г. – април 2011 г., като перио­дът за наблюдение е бил до май 2013 г. Относителният риск за смърт за Tiotropium Respimat 5 µg сравнено с Tiotropium HandiHaler е бил 0,96, а за дозировката от 2,5 µg – 1,00. Общата смъртност за периода на наблюдение е била 7,7%, 7,4% и 7,7% за групите пациенти, лекувани съответно с Tiotropium Respimat 2,5 µg, 5 µg и Tiotropium HandiHaler 18 µg. Подобни резултати са наблюдавани за констатираните фатални събития (съответно за трите групи 6,3%, 5,7% и 6,3%), както и за смъртта поради сърдечни причини (съответно в групите 2,1%, 2,0% и 1,8%). Общата честота на значимите сърдечни нежелани събития за трите групи е била съответно 3,9%, 3,9% и 3,6%, като честотата на аритмията е била съответно 2,3%, 2,1% и 2,%. При включените 1221 пациента с анамнеза за сърдечна аритмия в групата, лекувана с Tiotropium Respimat 5 µg не е наблюдаван повишен риск за смърт, сравнено с групата, лекувана с Tiotropium HandiHaler (съответно 10,9% и 12,9%, относителен риск 0,81)¹⁹.

Обобщавайки резултатите от проучването TIOSPIR, Wise et al. заключават, че Tiotropium Respimat не се свързва с по-висока смъртност, сравнено с Tiotropium HandiHaler при пациенти със сърдечно-съдови болести, включително и стабилни артимии. Не се открива връзка между Tiotropium Respimat и по-висока честота на аритмиите в рамките на периода на наблюдение. Според Wise et al. една от причините за разликата в резултатите на тяхното проучване и това на Verhamme et al. е, че в последното пациентите, получили Tiotropium Respimat са били с по-тежка ХОББ и с предшестваща сърдечна патология, сравнено с групата, лекувана с Tiotropium HandiHaler^12,19. Като цяло Wise et al. не наблюдават значими разлики между трите групи по отношение на сериозните нежелани събития, нефаталните и фаталните значими сърдечно-съдови нежелани събития. Според Wise et al. други причини за разликата в резултатите по отношение на смъртността между TIOSPIR, UPLIFT и TORCH са по-ранното оттегляне на пациентите от плацебо групите в последните две проучвания и липсата на предварително зададена хипотеза при провеждане на мета анализите, което ги превръща по-скоро в хипотези-генериращи, отколкото в окончателни¹⁹.

Силните страни в TIOSPIR  са големият брой пациенти с ХОББ с характеристики, сходни с  тези на участниците в други проучвания с Respimat, както и включването на пациенти със сърдечна патология. Според Wise et al. основната слабост на проучването се състои в липсата на плацебо група, но по тяхно мнение включването на подобна група би било непрактично, тъй като трудно биха се поддържали високи нива на придържане към протокола и наблюдение при голяма група пациенти без ефективен контрол на симптомите. По тази причина те заместват плацебо групата с група, лекувана с Tiotropium HandiHaler ¹⁹. Освен това, както посочва проф. Бейтман, целта на проучването TIOSPIR не е безопаснотта на Tiotropium Respimat изобщо, а дали безопасността му е подобна на Tiotropium HandiHaler за същите индикации и пациенти, за които се предписва Tiotropium HandiHaler. По тази причина от TIOSPIR са били изключени рисковите пациенти, които по принцип се изключват от проучванията с антихолинергици¹⁴. Наличието на сърдечни болести и приемането на медикаменти за тях не са били изключващ критерии за проведените до сега проучвания с Tiotropium и не е бил установен повишен риск за тези пациенти⁸.

Според Бейтман мета-анализът на Singh et al., показващ смъртност 1,46 вследствие употреба на Tiotropium Respimat сравнено с плацебо, има няколко ограничения. Те са свързани със статистическата обработка на данните (от 6^те анализирани проучвания в статистическта обработка са включени 5, а изводите са направени на базата на 3 от проучванията, в които смъртността е небалансирана), както и с определянето на смъртта в наблюдаваните групи пациенти и различните времена на отпадане от проучванията на пациентите от плацебо групите^13,14. Устройството Respimat спада към т.нар. инхалатори тип „фина мъгла“ (soft mist inhalers)²⁰. Употребата им не изисква координация рамо-ръка и може да се използват и от хора с инспираторен поток под 30 L/min)²¹. Това го прави удобно за възрастните пациенти с ХОББ и според Бейтман би било прибързано да се оттегли от употреба Tiotropium Respimat въз основа на опасенията, че е по-опасен от Tiotropium HandiHaler в дози с равностойностна ефективност¹⁴. Неясният механизъм на повишената смъртност от употребата на Tiotropium Respimat не се подкрепя от фармакокинетичните изследвания, не е налице правдоподобна причина за повишен риск¹⁴. Опасенията за безопасността, съобщени в проучванията с Tiotropium Respimat не са нито нови, нито различни от тези с медикаментите от същия клас при ХОББ и на тях може най-добре да се отговори, като се напомни на предписващите антихолинергици, че те трябва да се използват с предпазливост при пациенти с повишен риск от аритмии, нестабилни сърдечни болести и бъб­речна недостатъчност. Решенията трябва да се вземат на базата на доказателствата, да са балансирани и да работят в полза на пациентите¹⁴.

Литература:

1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2013, available at: www.goldcopd.org
2. Taskin DP. Long-acting anticholinergic use in chronic obstructive pulmonary disease: efficacy and safety. Current opinion in pulmonary medicine 2010; 16: 97-105
3. Jenkins C.R. More Than Just Reassurance on Tiotropium Safety. NEJM 2013
4. Celli B, Decramer M, Leimer I, Vogel U, Kesten S, Tashkin DP. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with COPD. Chest 2010; 137: 20-30
5. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 364: 1093-103
6. Bateman ED, Tashkin D, Siafakas N, et al. A one-year trial of tiotropium Respimat plus usual therapy in COPD patients. Respir Med 2010;104:1460-72
7. Cooper CB, Celli BR, Jardim JR, et al. Treadmill endurance during 2-year treatment with tiotropium in patients with COPD: a randomized trial. Chest 2013; 144: 490-7
8. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543-54
9. Celli B, Decramer M, Kesten S, et al. Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 948–955
10. Boehringer Ingelheim. Summary of Product Characteristics (SPC): Spiriva Respimat 2.5 microgram solution for inhalation. eMC, 2013 (http://www.medicines.org.uk/emc/ medicine/20134/SPC)
11. Boehringer Ingelheim. Tiotropium (Spiriva) Respimat: evaluation of fatal events. 2010 (http://trials.boehringer-ingelheim.com/content/dam/internet/opu/clinicaltrial/com_EN/results/Pooled%20analysis/PA_205.372_251_252_254_255_U10-3255-01.pdf)
12. Verhamme K.M.C. et al. Use of tiotropium Respimat Soft Mist versus HandiHaler and mortality in patients with COPD. Eur J Respir 2013; 42: 606-615
13. Singh S, Loke YK, Enright PL, et al. Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2011; 342: d3215
14. Bateman E.D. Tiotropium Respimat increases the risk of mortality: con. Eur J Respir 2013; 42: 590-593
15. US National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov. Tiotropium Respimat pharmacokinetic study in COPD. 2010. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01222533
16. Van Noord JA, Cornelissen PJG, Aumann JL, et al. The efficacy of tiotropium administered via Respimat Soft Mis Inhaler or HandHaler in COPD patients. Respir Med 2009; 103: 22–29
17. Ichinose M, Fujimoto T, Fukuchi Y. Tiotropium 5 mg via Respimat and 18 mg via HandiHaler1; efficacy and safety in Japanese COPD patients. Respir Med 2010; 104: 228–236
18. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, revised 2014, available at: www.goldcopd.org
19. Wise R.A. et al. Tiotropium Respimat Inhaler and the Risk of Death in COPD. NEJM 2013
20. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2009 (update), www.ginasthma.org

21. Lavorini F., Corbetta L. Achieving asthma control: the key role of inhalers Breathe 2008 Vol. 5 No 2