Предимства и новости при лечението с PIRFENIDON на идиопатична белодробна фиброза

Брой № 3 (46) / юни 2018, Идиопатични интерстициални пневмонии

Дора Маринова, Клиничен център по белодробни болести, Медицински университет–София

 

Кореспонденция: Д-р Дора Маринова, дм, Клиничен център по белодробни болести, Медицински университет – София, бул. „Акад. Иван Гешов“ 19, 1431 София

 

Използвани съкращения:

 

ИБФ – идиопатична белодробна фиброза

 

ФВК – форсиран експираторен капацитет

 

Интерстициалната белодробна фиброза (ИБФ) е рядка, хронична белодробна болест с неясна етиология, която се характеризира с прогресивна загуба на белодробна функция. Протичането на ИБФ може да е със стабилен ход, с бавно или бързо прогресиращ ход, или с периоди на бързо влошаване, редуващи се със стабилизиране на състоянието. Поради вариабилния ход на протичане на заболяването, лечението и комплексните грижи за всеки пациент са индивидуални1. След поставяне на диагнозата прогнозата обикновено е лоша, със средна преживяемост около 3-5 години. Пет годишната преживяемост е много по-лоша от тази при редица видове карцином – на пикочен мехур, гърда, дебело черво, бъбрек, простата, кожа, щитовидна жлеза, матка, левкемия, лимфоми2,3.

 

Диагнозата ИБФ се поставя на базата на мултидисциплинарна дискусия4. Поради прогресивния характер на ИБФ навременната диагноза и непосредственото лечение водят до значими ползи за пациентите5-9.

 

Основни цели на лечението на ИБФ са забавяне на прогресията на болестта и подобряване на преживяемостта и качеството на живот на пациента8. Ранната диагноза е важна, за да се оцени възможността за трансплантация на бял дроб и да се изключат други лечими заболявания8,9. За първи път през 2015 г. се препоръчва фармакологично лечение на ИБФ от ATS/ ERS/ JRS/ ALAT, като за Пирфенидон и Нинтеданиб препоръката е условно позитивна9.

 

Пирфенидон (5–метил-1-фенил-2-[1H]-пиридон) e антифибротичен, противовъзпалителен и антиоксидантен агент, който забавя влошаването на белодробната функция и прогресията на болестта при пациенти с ИБФ10. Медикаментът е синтетична непептидна молекула, с ниско молекулно тегло, пиридон, съдържащ пиридинов пръстен, носещ кетон, и е с орална бионаличност11.

 

Основни фармакокинетични характеристики

 

Пирфенидон се метаболизира в черния дроб основно от CYP1A2 (70–80%) с малко участие на CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1. Фаза 1 проучване за взаимодействията оценява ефекта на тютюнопушенето (индуктор на CYP1A2) върху фармакокинетиката му. Експозицията на пирфенидон при пушачи е 50 % от тази, наблюдавана при непушачи. Тютюнопушенето има потенциала да индуцира производството на чернодробни ензими и по този начин да повишава клирънса на лекарствени продукти и да намалява ефекта им. Пациентите трябва да бъдат насърчавани да преустановят употребата на мощни индуктори на CYP1A2, както и да спрат тютюнопушенето преди и по време на лечението с пирфенидон. Консумацията на сок от грейпфрут се свързва с инхибиране на CYP1A2 и трябва да се избягва по време на лечение с пирфенидон. Приемът на Пирфенидон с храна води до голямо намаление на Cmax (с 50 %) и по-незначителен  ефект върху AUC в сравнение с прием на гладно. След перорално приложение на еднократна доза от 801 mg на здрави възрастни доброволци (50-66 години) след хранене, скоростта на абсорбция на Пирфенидон намалява, докато AUC след хранене е приблизително 80-85 % от  AUC на гладно. Наблюдава се намалена честота на нежеланите реакции (гадене и замайване) при пациенти, които са приели храна, в сравнение с групата, която не е приемала храна. Затова е препоръчително Пирфенидон да се приема с храна, за да се намали честотата на гадене и замайване. Бионаличността на пирфенидон не е определена при хора10.

 

Ефикасността и безопасността на Пирфенидон са проучени в голяма пациентска популация в 5 рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания – CAPACITY 004, CAPACITY 006, ASCEND, SP3 12-16.

 

Резултатите от проучванията показват, че Пирфенидон:

 

· удължава свободната от прогресия преживяемост с 26% в сравнение с плацебо12;

 

· редуцира средно с 31% понижението в 6-минутния тест с ходене в 72-ра седмица;

 

· има приемлив профил на безопасност12;

 

· редуцира почти наполовина (48%) броя на пациентите със значителна прогресия на болестта13;

 

· води до 28% относително редуциране на пропорцията пациенти, които имат повече от 50 м намаление при 6-минутния тест с ходене в 52-ра седмица13;

 

· редуцира с 43% относителния риск от прогресия на заболяването или смърт през първата година от лечението13;

 

· е единственото одобрено лечение за ИБФ, което значително редуцира смъртността – с 68%13.

 

Пирфенидон дава надежда за подобрена преживяемост след 52 седмици лечение17. Направен е обобщен анализ на данните от трите проучвания за ефективност на лекарството – CAPACITY 004, CAPACITY 006 и ASCEND14, като в обобщената популация Пирфенидон:

 

· редуцира с 43,8 % броя на пациентите със спад на предвидения ФВК повече от 10% или смърт14;

 

· запазва пациентите активни за по-дълго, като рискът от повече от 50 m понижение при 6-минутния тест с ходене или смърт се редуцира с 28.7% през първата година14;

 

· редуцира риска от смърт или прогресия на заболяването с 38% през първата година14;

 

· резултатът от лечението се появява още на 3ия месец при първата оценка на ФВК и продължава през целия период на проучването14;

 

· показва постоянен ефект върху промяната на ФВК  при анализ на различните подгрупи в общата популация14.

 

При пациенти, при които ФВК се понижи с повече от 10% (въпреки терапията с Пирфенидон в първите 6 месеца), продължаването на лечението с още 6 месеца води до  редукция в броя на пациентите с последващ спад над 10% на ФВК със 78.9%. При пациенти, при които заболяването прогресира (въпреки терапията в първите 6 месеца), продължаването на лечението с Пирфенидон с още 6 месеца води до  намаление  на смъртността с 86%18.

 

Лечението е ползотворно, независимо от тежестта на заболяването, но е с по-добър ефект, когато е започнато по-рано14.

 

Лечението с Пирфенидон дава почти 3 допълнителни години живот на пациентите с ИБФ спрямо най-добрата поддържаща терапия към момента (фиг. 1)19.

 

 

Пирфенидон и болничен престой

 

Повечето пациенти с ИБФ могат да бъдат хоспитализирани няколко пъти в хода на заболяването поради респираторни и нереспираторни причини. Хоспитализациите поради респираторни причини са важни събития, защото са свързани със заболеваемост, разходи и краткосрочен риск от смъртност. Хоспитализациите поради респираторни причини  се идентифицират по-лесно от острите екзацербации. Те са пряко свързани с качеството на живот на пациентите. Лечение, което намалява риска, свързан с хоспитализации поради респираторни причини, би имало голямо влияние в областта на лечение на ИБФ. Проведено е проучване, оценяващо риска от хоспитализации (по всички причини, хоспитализации поради респираторни причини и поради нереспираторни причини) и смъртността след болничен престой при пациенти, които са били рандомизирани с Пирфенидон и на плацебо. Използвани са базата данни от три големи фаза 3 клинични изпитвания на Пирфенидон при ИБФ. Пирфенидон се асоциира с по-нисък риск от хоспитализации поради респираторни причини, в сравнение с плацебо; редуцира с 48% болничния престой поради респираторни причини през първата година от лечението, в сравнение с плацебо. В заключение се установява, че Пирфенидон намалява значимо честотата на хоспитализациите, свързани с белодробната болест, но ефектът върху намаляване на смъртността е несигурен20.

 

Безопасност – дозиране и нежелани лекарствени реакции на Пирфенидон

 

Препоръчва се титриране на дозата на Пирфенидон, за да се намали вероятността от потенциални нежелани лекарствени реакции (НЛР) – първа седмица 801 мг/ дневно, разделен в 3 приема (3 пъти по 1 таблетка); 2ра седмица – 1602 мг/дневно в 3 приема (3 пъти по 2 таблетки); 3та седмица – 2403 мг/дневно в 3 приема (3 пъти по 3 таблетки). Пирфенидон се приема сутрин, обед и вечер с храна. Коригирането на дозата се асоциира с по-високо придържане към терапията – 69% от пациентите продължават терапия след корекция на дозата7. Придържането към терапията  в проучванията CAPACITY и ASCEND е било високо:  съответно  88%  и  85%  от пациентите  в групите с Пирфенидон са се придържали към  лечението10,12,13.

 

Пирфенидон има добър профил на безопасност и почти 10 години клиничен опит. Стомашно-чревни реакции и  реакции на фоточувствителност и обрив обикновено се появяват рано по време на терапията и рязко намаляват след първите 6 месеца. Контролирането на НЛР е важно, за да може пациентите да се придържат към терапията за по-дълъг период от време7, 21.

 

Резултатите от дългосрочното проучване RECAP относно безопасността на Пирфенидон са в съответствие с установения профил на безопасност. Не са наблюдавани нови НЛР. От 1334 пациенти, участвали в клинични изпитвания фаза 3, в RECAP са включени 1058 пациенти. Средната експозиция в RECAP е била 122 седмици. Проучването RECAP предоставя дългосрочни данни за безопасността на Пирфенидон с обща кумулативна експозиция от 2483 пациенто-години22.

 

Стомашно-чревни нежелани реакции

 

На пациентите, които развият непоносимост към терапията поради стомашно-чревни нежелани реакции, трябва да бъде припомнено да приемат лекарствения продукт с храна. Ако симптомите продължават, дозата на Пирфенидон може да се намали на 1-2 капсули (267 mg – 534 mg) 2-3 пъти/ден с храна, с повторно повишаване на дозата до достигане на препоръчителната дневна доза, която се понася. Ако симптомите продължат, пациентите могат да бъдат инструктирани да прекъснат лечението за 1 до 2 седмици, за да отшумят10.

 

Реакция на фоточувствителност или обрив

 

По време на лечение с Пирфенидон експозицията на пряка слънчева светлина (включително кварцови лампи) трябва да се избягва или да се свежда до минимум. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да използват ежедневно слънцезащитен крем, да носят дрехи, които да ги защитават от излагане на слънце, както и да избягват други лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват фоточувствителност. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават симптомите на реакция на фоточувствителност или обрив на своя лекар. Тежки реакции на фоточувствителност не се срещат често. Може да са необходими корекции на дозата или временно прекратяване на лечението при леки до тежки случаи на реакция на фоточувствителност или обрив10.

 

Пирфенидон към момента е единственото одобрено лечение за ИБФ без специални предупреждения и мерки при пациенти с висок кардио-васкуларен риск и без специални предупреждения и мерки при пациенти с известен риск от кървене10,23.

 

Послания за клиничната практика

 

1. Пирфенидон редуцира почти наполовина броя на пациентите със значителна прогресия на болестта през първата година на лечение13.

 

2. Пирфенидон значително редуцира относителния риск от смърт по всички причини през първата година на лечение. Обобщени анализи на проучвания фаза 3 показват, че Пирфенидон намалява смъртността до 120 седмица спрямо плацебо18. При пациенти, при които заболяването прогресира (въпреки терапията с Пирфенидон в първите 6 месеца), продължаването на лечението с още 6 месеца води до 86% редукция  на смъртността18.

 

3. ИБФ трябва да се лекува възможно най-рано след поставяне на диагнозата, за да може да се отложи необратимото прогресиране на болестта и да се запази белодробната функция13.

 

4. Лечението с Пирфенидон дава почти 3 допълнителни години живот на пациентите с ИБФ спрямо най-добрата поддържаща терапия към момента19.

 

5. Пирфенидон намалява болничния престой на пациентите с ИБФ20.

 

6. Пирфенидон има добре охарактеризиран профил на безопасност и почти 10 години клиничен опит.

 

7. Обучението на пациентите за потенциалните нежелани лекарствени реакции е важно, за да могат да останат дълго време на терапия7.

 

Литература:

 

1. Reichmann W, Yu Y, Macaulay D, et al. Change in forced vital capacity and associated subsequent outcomes in patients with newly diagnosed idiopathic pulmonary fibrosis. BMC Pulm Med. 2015;15(1):167.

 

2. Spagnolo P, Tonelli R, Cocconcelli E, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnostic pitfalls and therapeutic challenges. Multidiscip Respir Med. 2012 Nov 12;7(1):42. doi: 10.1186/2049-6958-7-42.

 

3. Vancheri C, Failla M, Crimi N, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: a disease with similarities and links to cancer biology. Eur Respir J. 2010 Mar;35(3):496-504. doi: 10.1183/09031936.00077309.

 

4. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15;183(6):788-824. doi: 10.1164/ rccm.2009-040GL

 

5. Aiello M, Bertorelli G, Bocchino M, et al. The earlier, the better: Impact of early diagnosis on clinical outcome in idiopathic pulmonary fibrosis. Pulm Pharmacol Ther. 2017 Jun;44:7-15.

 

6. Ley B, Collard HR, King TE Jr. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Feb 15;183(4):431-40

 

7. Cottin V, Maher T. Long-term clinical and real-world experience with pirfenidone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev. 2015 Mar;24(135):5864

 

8. Raghu G, Richeldi L. Current approaches to the management of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med. 2017 Aug;129:24-30. doi: 10.1016/j.rmed.2017.05.017

 

9. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19. doi: 10.1164/rccm.201506-1063ST

 

10. Esbriet. Кратка характеристика на продукта, https://ec.europa.eu/health/ documents/

 

11. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Database; CID=40632, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/40632

 

12. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011 May 21;377(9779):1760-9

 

13. King TE Jr Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92.

 

14. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials. Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):243-53

 

15. Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2010 Apr;35(4):821-9. doi: 10.1183/09031936.00005209

 

16. Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005 May 1;171(9):1040-7

 

17. Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of pirfenidone on mortality: pooled analyses and meta-analyses of clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis, Supplementary appendix. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):33-41

 

18. Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al, Effect of continued treatment with pirfenidone following clinically meaningful declines in forced vital capacity: analysis of data from three phase 3 trials in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax. 2016 May;71(5):429-35.

 

19. Fisher M, Nathan SD, Hill C, et al. Predicting Life Expectancy for Pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. J Manag Care Spec Pharm. 2017 Mar;23(3-b Suppl):S17-S24

 

20. Ley B, Swigris J, Day BM, et al., Pirfenidone Reduces Respiratory-related Hospitalizations in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Sep 15;196(6):756-761

 

21. Valerye D, Albera C, Bradford WZ, et al. Comprehensive assessment of the long-term safety of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology. 2014 Jul;19(5):740-7

 

22. Costabel U, Albera C, Lancaster LH, et al. An Open-Label Study of the Long-Term Safety of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (RECAP). Respiration. 2017;94(5):408-415.

 

23. Ofev. Кратка характеристика на продукта, https://ec.europa.eu/health/ documents/


 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не