Практически въпроси за идиопатичната белодробна фиброза

 

 

Преди да започнем този материал, прегледахме много литературни източници, които разглеждат многостранно идиопатичната белодробна фиброза (idiopathic pulmonary fibrosis – IPF) (етиологично; епидемиологично; клинико-лабораторно; прогностично и терапевтично). В списание „ InSpiro“ 2018, брой 3 (46) намерихме и прочетохме обширни обзори по смисъла на броя: Идиопатични интерстициални пневмонии. След издаването на този брой бяха публикувани две основни насоки за поведение при болни от IPF:

a) Практическите насоки на ATS/ERS/JRS/ALAT (фиг. 1)¹;

б) Диагностичните критерии на Дружеството на Fleicshner².

 

 

Фиг. 1. Практическите насоки на ATS/ERS/JRS/ALAT за диагностика на IPF¹

 

Въпреки експертните съвети, ежедневно пред нас и нашите колеги възникват редица въпроси по отношение поведението при конкретен болен със съмнение за интерстициално белодробно заболяване (Interstitial Lung Disease – ILD). В последващото изложение се опитваме да отговорим полезно на някои от най-често задаваните въпроси.

Въпрос 1: Кога трябва да мислим за диагноза IPF?

При болен с оплакванe от задух, много често придружен от хронична кашлица, с риск тютюнопушене и възраст над 55 години.

Във Великобритания средната възраст на болни с IPF е 73,5 г., в Австралия е 69,9 г., като мъжете са съответно 79 % и 74,8 %. Настоящи или бивши пушачи са 70 %^3,4.

 

При аускултация се регистрират двустранни „velcro” крепитации. В проучване върху 132 болни с ILD такива крепитации се установяват при 83 пациенти (63%), като при всичките болни с доказана IPF (n = 17) са били налице. При 148 болни с ILD (от които 66 с изразена фиброза на HRCT) двустранните крепитации са доминирали в 53 (80,3 %) от болните с фиброза и само при 13 са липсвали^5,6.

Въпрос 2: Кои познати причини за белодробна фиброза трябва да бъдат изключени?

Диференциална диагноза на ILD

a) Фактори на външната среда

От отговорите на 54 британски пулмолози, специалисти по интерстициални белодробни заболявания, на въпросник за диагноза и лечение на хиперсензитивен пневмонит (HP) се доказва, че в 59 % от случаите етиологичните фактори са от дома (с водещи 83% от птичи произход и с 69% от плесен) и само 39% от работната среда (56% метални отпадъци, 54% органични материали, листа, дървесина)⁷. Канадският регистър на болните с ILD регистрира за периода януари 2016 г. до юли 2017 г. 1285 болни. От тях 7,5 % са с HP, като най-чест етиологичен фактор са били пух и перушина (40,7 %), последвани от плесен (13,6 %)⁸.

Други възможни външни фактори са от професионалната среда: азбест, силициев или въглищен прах (пневмокониози).

б) Съединителнотъканни заболявания (колагенози; connective tissue diseases CTD), системна склероза (SSc), ревматоиден артрит (RA), полимиозит и други. Най-често белодробният паренхим се засяга при системна склероза: 70 % – 90 %, като средно тежките и тежките форми на интерстициална фиброза са повече от 45 %; ревматоиден артрит 20 – 30 %; първичен синдром на Sjӧgren 9 – 26 %; полимиозит/дерматомиозит 20 – 50 %; смесена съединителнотъканна болест в 20 – 60 %⁹. От 1285 болни с ILD най-много 33,3 % са били с доказана колагеноза (Канадски регистър)⁸. За период от 12 години Пекинският медицински университет проучва 2615 болни от ILD, 631 (24,1 %) от тях са били с CTD-ILD¹⁰.

в) Медикаменти – Аmiodaron; Bleomycin; Nitrofurantoin; Metotrexat; моноклонални антитела, като анти-TNF-α. Интерстициалните белодробни промени могат да бъдат индуцирани по два пътя: а) цитотоксичен; б) имуно-медииран, като в повечето случаи се касае за Т-клетъчно медиирана алергия, но се доказват и III тип алергични реакции по Gell и Coombs¹¹.

 

 

Въпрос 3: Каква е ролята на образната диагностика при IPF?

 

Златният стандарт при оценката на всяка интерстициална белодробна фиброза е HRCT. Нативната белодробна рентгенография може да покаже промени в паренхима, но може да бъде преценена и като нормална. Препоръките от 2018 г. представят четири характерни модела на HRCT образ: usual interstitial pneumonia (UIP); вероятна UIP; неопределена UIP; алтернативна диагноза. При категоричната UIP доминира образът тип „пчелна пита“¹. Докато UIP е хистопатологичен и HRCT модел, то IPF е клинична диагноза. При IPF задължително са налице образни и морфологични данни за UIP, но и при други ILD е възможна UIP. От 26 болни с CTD-ILD 16 (61 %) са показали компютър-томографски модел на UIP (Австралийски регистър на болни от IPF)³. Във Финландия при 32 (54,2 %) от 54 болни с RA-ILD е открит образен модел на UIP¹².

 

 

Въпрос 4: Необходима ли е морфологична диагноза при IPF?

 

1. НЕ – при типични HRCT данни за UIP + клинични данни за IPF. (Необходимо е отхвърляне на познати външни причини!). Тук е първото мултидисциплинарно обсъждане с участието на пулмолог, рентгенолог и при нужда ревматолог.

2. ДА – при данни от HRCT за вероятна или неопределена UIP или алтернативна диагноза + клинично съмнение за IPF или новооткрита ILD с неясна етиология. (Условно ДА, силно зависимо от клиничната картина при всеки отделен случай)¹³.

 

Основното изискване е хирургичната биопсия да е безопасна за болния!

 

Високорискови пациенти са тези с тежка пулмонална хипертония; напреднала хронична дихателна недостатъчност; средно тежки и тежки нарушения във функционалните белодробни показатели (спирометрия, дифузионен капацитет), висок риск за кървене (тромбоцити < 100 x 10⁹/L; INR > 1,5), придружаващи заболявания¹⁴. Тези контраиндикации водят до ограничаване на хирургичните биопсии (surgical lung biopsy – SLB) и възможностите за хистологични доказателства. Във Великобритания през 2019 г. са направени 146/1809 (8 %) хирургични биопсии, като за период от седем години (2009 – 2016) са намалели от 32 % на 8 %. Осем процента са хирургичните биопсии, регистрирани за 2016 г. в Европейския IPF регистър⁴. В латиноамериканския регистър на болни с IPF (REFIPI) при 433 пациенти са направени 69 биопсии – 16%¹⁵. Въведени в практиката са и други методи за добиване на белодробен материал за морфологична диагноза, показали по-малко странични ефекти и по-ниска смъртност. Хирургичната видеоасистирана торакоскопия (video-assisted thoracic surgery – VATS) и бронхоскопската белодробна криобиопсия (bronchoscopic lung cryobiopsy – BLC). Все повече намалява делът на фибробронхоскопската трансбронхиална биопсия поради ниската си сензитивност (~30 %). При сравнителен анализ BLC и VATS показват близка диагностична точност (80 % срещу 98 %), но предимствата на BLC са в по-малкото странични ефекти (2% срещу 13 %; р < 0,001); по-кратък болничен престой (2,6 срещу 6,1 дни; р < 0,001), по-ниска цена на легло/ден  (304,69 € срещу 1743,88 € ) и по-ниска смъртност (0.3 % срещу 2.7 %; р = 0.045)^16,17,18. При 117 болни с фиброзна ILD (без данни за категорична UIP на HRCT) са направени и сравнени 58 криобиопсии и 59 отворени белодробни биопсии¹⁹. Получените хистологични резултати са повишили статистически значимо точната диагноза съответно със 17 % (BLC) и с 19 % (SLB). Водещо заболяване е била  IPF (50 % в BLC групата и в 39 % в SLB)¹⁹. В Австралия резултатите на проучването COLDICE (65 болни с ILD, при които последователно по време на една анестезия са направени BLC и SLB) показват морфологично съвпадение в 70,8 % к = 0,70, а след мултидисциплинарно обсъждане съвпадението се покачва до 76,9 % к = 0,62¹⁴.

При поставянето на хистологична диагноза предимство има материал, добит чрез SLB, срещу BLC (95 % срещу 80%). BLC е по-безопасна за пациента от SLB.

 

Хирургичната биопсия остава „Златен стандарт” при болни от интерстициални белодробни болести²⁰. 

Въпрос 5: Какви лабораторни изследвания трябва да бъдат направени при суспектна IPF?

 

При ILD водещо място заемат идиопатичните интерстициални пневмонии (IIP). В тази група IPF (обикновената интерстициална пневмония) е най-честата нозологична единица, но веднага след нея са белодробните фибрози при заболявания на съединителната тъкан. Това изисква изследване на определен набор автоантитела. За тази цел Клиниката Mayo предлага каскаден подход, като на първа линия трябва да се изследват: ANA (насочващи към смесена съединителнотъканна болест, системен лупус еритематодес, системна склероза); Jo-1 (миозит, антисинтетазен синдром); SSA и SSB (синдром на Sjӧgren); RF и CCP (ревматоиден артрит); ANCA (васкулити). При необходимост могат да се включат допълнителни тестове (Sm, ds-DNA, PM/Scl-75, MPO-ANCA, tRNA и други)²¹.

 

Изследване на бронхо-алвеоларна лаважна течност (BALF): a) при HRCT модел на UIP не се препоръчва бронхо-алвеоларен лаваж (условно); б) при вероятна  UIP, неопределена UIP и особено при възможна алтернативна диагноза изследването на лаважната течност може да подпомогне диагностичния процес¹⁶. При мултидисциплинарно обсъждане на 117 болни с фиброзна ILD (без образни данни за UIP) добавянето на изследвания от лаважна течност е спомогнало за промяна на крайната диагноза при 10 болни (8%)¹⁹.

 

При всички пациенти, съмнителни за интерстициални белодробни заболявания, е необходимо функционално изследване на дишането, като задължителни са: спирометрия преди и след бронходилататорен тест със Sabutamol и изследване на дифузионен капацитет (Dlco). Преценката на тези параметри е необходима за стадиране на заболяването (GAP  индекс), за проследяване на неговото развитие (прогресивна фиброза?) и за избор на лечение.

 

 

Въпрос 6: Каква е ролята на мултидисциплинарната дискусия при поставяне на окончателната диагноза?  

 

Първото обсъждане с участието на специалист по белодробни болести и рентгенолог се провежда след извършването на клиничния преглед, лабораторните изследвания и HRCT. При необходимост може да се покани специалист – ревматолог. Тогава може да се постави диагноза, но може да се вземе решение за извършване на допълнителни изследвания, в т.ч. биопсични. След получаване на морфологичния резултат следва ново обсъждане, в което се включва патоанатом. Нерядко мултидисциплинарното обсъждане (MDD) променя крайната диагноза. При 126 болни с фиброзна ILD в болницата на Отава (Канада) след  такава дискусия диагнозата на 47 болни (37%) е променена²². В същото проучване, изпратените основно от личните лекари болни с непосочена (каква?) интрстициална белодробна болест са били 52 (41%). След MDD всички тези болни са били уточнени. При 90 болни от ILD в Австралия промяна на диагнозата след MDD е направена при 48/90 (53%)²³. Статистически значимо се е покачил делът на CTD-ILD (от 10% на 21%; р = 0,008) и на HP (от 3% на 16%; р = 0,0009). При анализ на 465 морфологично доказани болни с IIP подложени на обсъждане, промяна на първоначалната диагноза се е наложила при 219 болни (47%). За болните с IPF тази промяна е минимална – от 227 (49%) на 200 болни (43%)²⁴.

 

 

Въпрос 7: Съществуват ли некласифицируеми интерстициални белодробни болести?

 

ДА! Въпреки напредъка в диагностичния процес, поне 12 % от ILD са все още в групата на некласифицируемите. Налице са големи вариации на този процент в различните проучвания²⁵. От ниския 2,9 % (20/699 болни от ILD с наличен хистологичен резултат) до високия 22,3 % от Канадския регистър по белодробна фиброза и 26,5 % (47/179 ILD след биопсия по повод на вероятна IPF на HRCT)^8,16,26. Обсъждането на некласифицируемите интерстициални белодробни изменения от MDD води до поставяне на крайна диагноза в повечето случаи, но честотата им остава относително висока (10–25 %) даже при наличието на хистологичен материал: 21/126 (Канада)²²; 47/179 (Япония)²⁶; 26/65 (Австралия)¹⁴. Една от основните причини за това е липсата на консенсус по отношение на точната дефиниция. Пациенти, при които е необходима морфологична диагноза, но не е възможна биопсия, могат да се включат временно в групата на некласифицируемите ILD, а диагнозата да бъде ревизирана след събиране на нови данни². През 2017 година Интернационална работна група предложи нов подход при диагностицирането на фиброзните ILD, който все още се дискутира²⁷.

 

 

Въпрос 8: Кои са новите фенотипи на ILD? 

 

а) През 2005 година V. Cottin за първи път използва термина Комбинирана Белодробна Фиброза и Емфизем (CPFE), за да опише заболяване, протичащо с едновременно наличие на върхов емфизем и базална фиброза (фиг. 2 и 3) ²⁸.

 

 

Фиг. 2. Върхов емфизем при болен от CPFE

 

 

 

Фиг. 3. Базална фиброза при болен от CPFE.

 

 

Тези образни или хистологични промени могат да бъдат видени и при болни от идиопатична белодробна фиброза, от неспецифична интерстициална пневмония, както и при белодробни промени при съединително-тъканни заболявания. Близо една трета от пациентите с RA-ILD и  SSc-ILD показват характерен за CPFE образ при томографско изследване. При 179 болни с приета диагноза – комбинирана белодробна фиброза и емфизем – 58 (32%) са имали образ на UIP/IPF, а 79 (44%) са били в групата на некласифицируеми ILD²⁹. Повечето пациенти с CPFE са настоящи или бивши пушачи с изразен задух, изразена хипоксемия (КАП), относително запазени белодробни обеми и силно редуциран дифузионен капацитет. Вторична пулмонална хипертония се развива средно в 30-50 % от болните. Преживяемостта при този фенотип е статистически по-ниска отколкото при чиста IPF³⁰.

 

б) Прогресираща фиброза при интерстициални белодробни заболявания (PF-ILD): През 2013 год. ATS/ERS включват IPF и фибротичната форма на неспецифична интерстициална пневмония (NSIP) в група на прогресивни необратими заболявания въпреки терапията³¹. По-късно се налага терминът „Прогресивна фиброза при интерстициални белодробни заболявания“ (PF-ILD), включващ пациенти с приета диагноза от класификацията на ILD, които в хода на заболяването развиват прогресивно фиброза. IPF по дефиниция е прогресивна фиброза, но риск да развият този фенотип имат и болни от NSIP; некласифицируеми ILD; хронични форми на HP; автоимунни ILD; саркоидоза; пневмокониози (азбестоза, силикоза). Честотата на прогресивната фиброза при интерстициaлни паренхимни белодробни заболявания е 0,22/10000 – 2,0/10000 в Европа до 2,8/10000 в САЩ, като процентът на болни с този фенотип е най-висок при RA-ILD (40 %), последван  от NSIP (32 %)³². Все още няма консенсус как да се дефинира понятието прогресивна фиброза. В повечето проучвания този фенотип се приема при намаляване на форсирания витален капацитет (FVC) с ≥ 10% спрямо базалния или с ≥ 5 %, но < 10 % плюс увеличаване на белодробната фиброза на HRCT за период от 24 месеца. Могат да бъдат използвани и други параметри, като: намаляване на DLco % ≥ 15 %³³; въпросници за качеството на живот (SGRQ, SF-36); серумни биомаркери (Krebs von den Lungen – 6 protein – KL-6; Surfactans proteins D and A)³⁴. Все още се спори на какъв период трябва да се проследяват пациентите  – на 3 месеца; на 6 месеца или на една година. Тази група болни показват влошени респираторни симптоми, резистентност към терапията и по-кратка преживяемост³³.

 

 

Въпрос 9: Каква е прогнозата при болни от IPF? Има ли прогностични критерии?

 

Средната продължителност на живота след поставяне на диагнозата е 2.5 – 3.5 години. При 1620 болни от IPF Европейският регистър EMPIRE съобщава за средна продължителност на живот 4.5 години и петгодишна преживяемост от поставяне на диагнозата 45 %³⁵. Друг регистър (eurIPFreg – предимно страни от Западна и Централна Европа) установява средна продължителност от началото на симптомите до поставянето на диагноза – 21.8 месеца; смъртност 38 % – 78 от 525 болни са починали за периода 2009 – 2016 година, като при лечение с антифиброзни медикаменти средната продължителност на живот е била 123,1 месеца срещу 68,3 месеца при лечение с други медикаменти (р = 0,001)³⁶. Корейският регистър от 54 университетски болници с 1663 болни от IPF представя данни за 83% едногодишна, 62,6 % тригодишна и 49,2 % петгодишна преживяемост³⁷. Японско проучване при 323 пациенти съобщава за петгодишна преживяемост от 63,5% и водещи причини за летален край – обострена хронична дихателна недостатъчност (73,8 %) и остра екзацербация на идиопатичната пулмонална фиброза (14,3 %)³⁸.

 

За прогнозиране на преживяемостта/смъртността при болни от IPF се използват прогностични фактори, групирани като: клинични, образни, физиологични, патоанатомични и биомаркери. През 2012 година Brett Ley и сътр., използвайки лесно достъпни клинични и физиологични променливи величини, валидизират модел за акуратно предсказване риска за леталитет при IPF (GAP модел) (фиг. 4)³⁹.

 

 

Фиг. 4. GAP индекс³⁹. 

 

 

По този модел  смъртността за период от една година е била 6 % в I стадий (0-3 точки), 16 % във II стадий (4-5 точки), 39 % в III стадий (6-8 точки). При 1620 болни от IPF (EMPIRE регистър от Централна и Източна Европа) 772 ( 47,7 %) са били с GAP индекс I; 710 (43,8 %) с индекс II и 138 (8,5 %) с GAP III. Петгодишната смъртност е била по-висока при болни във II и III GAP стадий спрямо I стадий (HR 2,9 и HR 4,0 респективно)³⁵.

 

През 2014 година екип, воден от Cristopher J. Ryerson разширява и валидизира този прогностичен модел и за други фиброзни ILD (GAP-ILD), като за некласифицируемите  белодробни фибрози точките остават, както при IPF, но за фибрози при NSIP, CTD-ILD и HP се премахват две точки (по-добра прогноза!)⁴⁰.

 

 

Въпрос 10: Кога и как да лекуваме пациентите с идиопатична белодробна фиброза?

 

Към момента не съществува дефинитивно лечение на ИБФ. Съвременните терапевтични възможности са ограничени до забавяне прогресията на заболяването и облекчаване на симптомите⁴¹.

 

Прицелната терапия включва два антифибротични медикамента с различен механизъм на действие – pirfenidone (Esbriet) и nintedanib (Ofev) (условно препоръчителни). В сравнение с плацебо те намаляват спада на ФВК с около 50 % за период от 1 година^42-44, редуцират честотата на респираторните екзацербации (5,3 срещу 8,2 за 100 пациентогодини съответно за nintedanib и плацебо) и хоспитализации (hazard ratio = 0,52; 95 % CI = 0,36; 0,77; р = 0,001 за pirfenidone спрямо плацебо)и подобряват преживяемостта (средна обща преживяемост в месеци – 56,7 за pirfenidon, 84,7 за nintedanib, 76,9 при преминаване от единия към другия медикамент, 37,5 при нелекуваните с антифибротик), но не повлияват симптомите на заболяването^45,46. Важно е лечението с тях да започне възможно най-рано, тъй като белодробната функция, вече загубена поради фиброза, не може да бъде възстановена.

 

В България, подобно на други страни, показани за антифибротична монотерапия (с pirfenidone или nintedanib) са болните с доказана ИБФ, които имат понижена белодробна функция – ФВК между 50 и 80 % и DLco между 30 и 79 % от предвиденото. Но ползата от антифибротиците е доказана при целия спектър на тежест на ИБФ – от пациентите с нормална белодробна функция до тези с напреднало заболяване (ФВК ≤ 50% от предвиденото и/или DLco < 35% от предвиденото)^{45, 47,48}. При спад на ФВК с повече от 10% за период от 6-месечно лечение, обичайно терапията се преустановява поради здравно-осигурителни рестрикции, въпреки известната полза от продължаването ѝ (по-малка последваща загуба на белодробна функция)⁴⁴.

 

Pirfenidone се прилага  в титрираща доза от 801 мг до 2403 мг дневно в три приема с възможност за временно понижаване на оптималната доза с цел контрол на страничните ефекти⁴⁹.

 

Препоръчителната доза на Nintedanib е 150 mg два пъти дневно, като може да се намали до 100 mg два пъти дневно при пациенти, показали непоносимост⁵⁰.

 

Антифибротиците имат приемливи и в повечето случаи преодолими нежелани лекарствени реакции (НЛР). Все пак до 26,3 % от пациентите преустановяват терапията си поради НЛР⁵¹. Най-честите за pirfenidone са гадене (35 %; за това се препоръчва прием след хранене) и фоточувствителен дерматит (29,2 %; препоръчва се употреба на слънцезащитен крем и дълги дрехи), а за nintedanib – диария (61,5 %; контролира се с прием на loperamide). Характерни са най-вече за първите месеци от лечението, след което честотата им намалява. И двата медикамента могат да доведат до повишаване на чернодробните ензими (АСАТ, АЛАТ) – те трябва да бъдат изследвани преди началото на лечението и регулярно след това. При значимо нарастване медикаментът се преустановява или дозата се понижава⁴⁵. При употреба на nintedanib трябва да се имат предвид и някои редки странични ефекти като риск от кървене и гастроинтестинална перфорация, артериални тромботични инциденти⁴⁵. Едновременното приложение на nintedanib и pirfenidon има предвидим профил на безопасност. Такава терапия все още не е одобрена поради липса на данни за реалните ползи от нея⁵¹.

 

Освен специфично антифибротично лечение при ИБФ се препоръчват и следните мерки:

 

Обучение на пациентите за естеството на заболяването, възможностите за лечение и прогнозата.

 

1. Отказ от тютюнопушене – освен че допълнително уврежда белодробната функция, тютюнопушенето намалява бионаличността на антифибротиците⁴⁹.
2. Дълготрайна домашна кислородотерапия (поне 16 часа в денонощие) е показана при пациенти с парциално налягане на кислорода в кръвта (PaO2) < 55 mm Hg (7.3 kPa) или кислородно насищане на хемоглобина (SatO₂) < 88 %. Целта е да се постигне SatO₂ поне 90 % при покой, спане и физическо усилие, с което да се облекчат симптомите⁴¹ (силно препоръчително).
3.  Пневмококова и ежегодна противогрипна ваксина за понижаване на риска от тежки инфекции.
4.  Белодробна рехабилитация (условно препоръчително).
5.  Лечение на придружаващите заболявания според актуалните насоки. Акцент се дава на гастро-езофаеалния рефлукс (ГЕР), установяван при до 90% от пациентите, поради възможното участие на микроаспирацията на стомашно съдържимо в патогенезата на фиброзата. Употребата на инхибитори на протонната помпа (ИПП) е условно препоръчително при ИБФ⁵².
6.  Белодробната трансплантация е опция за малка част от пациентите с ИБФ. Те трябва да бъдат оценени за трансплантация на ранен етап, за да увеличат шансовете си да отговарят на условията^41,45 (силно препоръчително при подходящи пациенти).
7.  Палиативни грижи при авансирало заболяване⁴¹.
8.  Системните кортикостероиди са противопоказани за поддържащо лечение при ИБФ –употребата им води до повишен спад на ФВК и значими странични ефекти. Мястото им е единствено при лечение на острите екзацербации (условно препоръчително)⁴¹.

 

Послания за клиничната практика:

 

1. IPF трябва да се има предвид при всички възрастни пациенти с необясними задух при физическо натоварване, хронична кашлица и двустранни velcro крепитации в белодробните основи.
2. Ниската честота и неспецифичните прояви на заболяването са причина за забавяне на диагнозата и лечението, което от своя страна влошава по начало неблагоприятната прогноза.
3. Мултидисциплинарното обсъждане (пулмолог и рентгенолог, а понякога и ревматолог и патологоанатом) е в основата на правилната диагноза на ILD.
4. HRCT е стандартен образен метод за оценка на ILD и в комбинация с клиничните данни понякога е достатъчен за окончателна диагноза на IPF.
5. Само някои пациенти с ILD се нуждаят от белодробна биопсия за дефинитивна диагноза. При още по-малък процент тя е възможна – влошената белодробна функция и придружаващите заболявания са лимитиращи фактори.
6. Доказването на типичните за IPF рентгенологичен и/или хистопатологичен модел на UIP не са достатъчни за приемане на диагнозата – необходимо е изключване на заболяванията с известна етиология, които могат да доведат до същите промени (съединително тъканни болести, експозиция на медикаменти и фактори на околната среда).
7. Цитологично изследване на БАЛ може да подпомогне диагностичния процес.
8. Въпреки подобрената диагностика поне 1/4 от случаите на ILD остават некласифицируеми.
9. Особен интерес представлява PF-ILD – въпреки че обединява по същество различни нозологични единици, това състояние се характеризира със сходни протичане и прогноза.
10. Aнтифибротично лечение на IPF забавя прогресията за заболяването и подобрява преживяемостта. Колкото по-рано се започне, толкова по-големи са очакваните ползи.

 

 

Литература

 

1. Raghu G, Remy-Jardin M, Mayers J.L, et al. DIAGNOSIS OF  IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS: an Officiale ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. AJRCCM, 2018; 198 (5): 44-68.

2. Lynch DA, Sverzellati N, Travis WD, et al. Diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis: a Fleicshner Society white paper. Lancet Respir Med, 2018; 6 (2): 138-153.

3. Helen EJ, Glaspole I, Goh N, et al. Implication of the diagnosis criteria of idiopathic pulmonary fibrosis in clinical practice: analysis from the Australia IPF Registry. Respirology, 2019; 24(4): 361-368.

4. BTS ILD Registry annual Report, 2019. BTS reports, 2019; 10 (3): 9-20.

5. Sellares J, Hernandes-Gonzalez F, Lucena CM, et al. Auscultation of  Velcro Crackles is associated with UIP. Medicine (Baltimore), 2016; 95(5); e2573.

6. Sgalla G, Walsh SLF, Sverzellati N, et al. Velcro type crackles predict specific radiologic features of fibrotic lung diseases. BMC Pulm Med, 2018; 8(1); [103]. https://doi.org/10.1186/s12890-018-0670-0

7. Barber CM, Burge PS, Feary JR, et al. Identifying causation in hypersensitivity pneumonitis: a British perspective. BMJ Open Respir Res, 2019; 6(1): 1-6.

8. Fisher NJ, Kolb M, Algamdi M, et al. Baseline characteristics and comorbidities in Canadian Registry for Pulmonary Fibrosis. BMC Pulm Med, 2019; 19 (223); https://doi.org/10.1186/s12890-019-0986-4

9. Wallace B, Vummidi D, Khanna D. Management of Connective Tissue Diseases: A Associated  Interstitial Lung Disease: A Review of the Published Literature. Curr Opin Rheumatol, 2016; 28(3): 236-245.

10. Ban C, Yan W, Xie B, et al. Spectrum of interstitial lung diseases in China from 2000 to 2012. Eur Respir J, 2018; 52; 1701554.

11. Matsuno O. Drug-induced ILD: mechanisms and best diagnostic approaches. Respir Res, 2012; 13 (1); 39.

12. Nurmi HM, Purokivi MK, Karkkainen MS, et al. Are risk predicting models useful for estimating survival of patients with rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease? BMC Pulm Med, 2017; 17: 16.

13. Richeldi L, Wilson KC, Raghu G. Diagnosis idiopathic pulmonary fibrosis in 2018: bridging recommendations made by expert serving different societies. Eur Respir J, 2018; 52 (3); 1801485; DOI: 10.1183/13993003.01485-2018

14. Troy L, Grainde C, Corte T. Transbronchial lung cryobiopsy for interstitial lung disease: results of the COLDICE study. Eur Respir J, 2019; 54; Suppl 63 RCT 1886;  DOI: 10.1183/13993003.congress-2019.RCT1886

15. Roldan IB, Caro F, Curbelo F, et al. The Latin American Idiopathic Pulmonary Fibrosis Registry (REFIPI). Eur Respir J, 2019; 54 (suppl 63) PA4699; DOI: 10.1183/13993003.congress-2019.PA4699

16. Ravaglia C, Wells AU, Tomassetti A, et al. Diagnostic yield and risk/benefit analysis of trans-bronchial lung cryobiopsy in diffuse parenchymal lung diseases: a large cohort of 699 patients. BMC Pulm Med, 2019; 16; 19(1): 16. doi: 10.1186/s12890-019-0780-3. PMID: 30651103; PMCID: PMC6335717.

17. Hernandez-Gonzalez F, Lucena CM, Ramirez J, et al. Cryobiopsy in the Diagnosis of Diffuse Interstitial Lung Disease: yield and cost – effectiveness analysis. Arch Bronco, 2015; 51: 261-267.

18. Tomassetti S, Cavazza A, Colby TV, et al. Transbronchial biopsy is useful in predicting UIP pattern. Respir Res, 2012; 13 (1); 96.

19. Tomassetti S, WellsAU, Costabel U. Bronchoscopic lung cryobiopsy increases diagnostic confidence in the multidisciplinary diagnoses of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med, 2016; 193 (7): 745-752.

20. Maldonado F, Danoff SK, Wells AU, et al. Transbronchial Cryobiopsy for the Diagnosis of Interstitial Lung Diseases. Chest, 2020; 157 (4): 1030-1042.

21. Mayo Foundation for Medical Education and Research 2020.

22. Ageerly G, Souza C, De Boer K, et al. The Impact of Multidisciplinary Discussion (MDD) in the Diagnosis and Management of Fibrotic Interstitial Lung Diseases. Can Respir J. 2020; 1-6.https://doi.org/10.1155/2020/9026171

23. Jo HE, Glaspole IN, Levin KC, et al. Clinical impact of the interstitial lung disease multidisciplinary service. Respirology, 2016; 21 (8): 1438-1444.

24. Fujisawa T, Mori K, Mikamo M, et al. Nationwide cloud-based integrated database of idiopathic interstitial pneumonias for multidisciplinary discussion. Eur Respir J, 2019; 53, 1802243: 1-11.

25. Guler SA, Ryerson CJ. Unclassifiable interstitial lung disease: from phenotyping to possible treatments. Curr Opin Pulm Med, 2018; 24(5): 461-469.

26. Kondoh Y, Taniguchi H, Kataoke K, et al. Clinical spectrum and prognostic factors of possible UIP on HRCT in patients who underwent surgical lung biopsy. PLoS One, 2018; 13 (3); e0193608.  doi: 10.1371/journal.pone.0193608

27. Ryerson JC, Corte TJ, Lee JS, et al. A Standardized Diagnostic Ontology for Fibrotic Interstitial Lung Disease: An International Working Group Perspective. Am J Respir Crit Care Med, 2017; 196 (10): 1249-1254.

28. Cottin V, Nunes H, Brielet PY, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema a distinct underrecognized entity. Eur Respir J, 2005; 26(04): 586-593.

29. Alsumrain M, Giacomi FD, Nasim F. Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema as a clinicoradiology entity. Respir Med, 2019; 146: 106-112.

30. Bolaki M, Antoniou KM. Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema. Semin Respir Crit Care Med, 2020; 41(2): 177-183.

31. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An official ATS/ERS statement: Update of the international multidisciplinary classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 188 (6): 733- 748.

32. Olson A, Hartmann N, Schlenker-Herceg R, et al. Prevalence of progressive fibrosing interstitial lung disease. Eur Respir J, 2018; 52; Suppl 62; PA 3030.

33. Wong AW, Ryerson CJ, Guler SA. Progression of fibrosing interstitial lung disease. Respir Res, 2020; 21 (32). https://doi.org/10.1186/s12931-020-1296-3

34. Cottin V, Wollin L, Fisher A. Fibrosing Interstitial Lung Diseases: knowns and unknowns. Eur Respir Review, 2019; 28: 1-9.

35. Tran T, Sterclova M, Mogulkoc N, et al. The European Multiparter IPF Registry (EMPIRE): validating long – term prognostic factors in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res, 2020; 21; 11. https://doi.org/10.1186/s12931-019-1271-z

36. Guenther A, Krauss E, Tello S, et al. The European IPF Registry (eurIPFreg): baseline characteristic and survival of patients with IPF. Respir Res, 2018; 19(1): 141. doi: 10.1186/s12931-018-0845-5. PMID: 30055613; PMCID: PMC6064050.

37. Koo SM, Uh ST, Kim DS, et al. Relationship between survival and age in patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. J Thorac Dis, 2016; 8 (11): 3255- 3264.

38. Suzuki Y, Fujisawa T, Sumikawa H, et al. Disease course and prognosis of pleuroparenchimal fibroelastosis compared with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med, 2020;  171.

39. Ley B, Ryerson CJ, Vittinghoff E, et al. A multidimensional index and staging system for idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med, 2012; 156 (10): 684-691.

40. Ryerson CJ, Vittinghoff E, Lee JS. Predicting survival across chronic interstitial lung disease: the ILD-GAP model. Chest, 2014;145(4): 723-728.

41. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline: treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. An update of the 2011 clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192:e3-e19. doi:10.1164/rccm.201506-1063ST

42. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomized trials. Lancet, 2011; 377(9779):1760-9.

43. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med, 2014; 370(22):2071-82.

44. Nathan SD, Albera C, Bradford WZ, et al. Effect of continued treatment with pirfenidone following clinically meaningful  declines in forced vital capacity: analysis of data from three phase 3 trials in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax, 2016; 71(5): 429-35.

45. Pleasants R, Tighe RM. Management of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Ann Pharmacother, 2019; 53 (12): 1238-1248.

46. Vasakova M, SterclovaM, Mogulkoc N, et al. Long-term overall survival and progression-free survival in idiopathic pulmonary fibrosis treated by pirfenidone or nintedanib or their switch. Real world data from the EMPIRE registry. Eur Respir J, 2019; 54 (63) PA4720.

47. Kolb M, Richeldi L, Behr J, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and preserved lung volume. Thorax, 2017; 72: 340-346.

48. Albera C, Costabel U, Fagan EA, et al. Efficacy of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis with more preserved lung function. Eur Respir J, 2016; ERJ-01966-2015; DOI: 10.1183/13993003.01966-201.

49. Esbriet. Кратка характеристика на продукта.  https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/esbriet-epar-product-information_bg.pdf

50. Ofev. Кратка характеристика на продукта. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20160902135832/anx_135832_bg.pdf

51. Vancheri C, Kreuter M, Richeldi L, et al. Nintedanib with Add-on Pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Results of the INJOURNEY Trial. Am J Respir Crit Care Med, 2018; 197 (3): 356-363.

52. Ghisa M, Marinelli C, Savarino V, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis and GERD: links and risks. Ther Clin Risk Manag, 2019;15:1081-1093.