Понятие за тежка астма – дефиниции, класификация, поведение

Бронхиалната астма (БА) представлява глобален здравен проблем, който засяга приблизително 300 милиона души от всички възрасти, етноси и региони, като всяка година от болестта преждевременно умират около 250 000 души. БА е хетерогенно заболяване по отношение на взаимодействията на генетичните и факторите от околната среда, патофизиологичните механизми, експозиция на околната среда, коморбидност, възраст, тежест на основното заболяване, достъп до здравни услуги, качество на медицинските грижи, психологически фактори, отговор на лечението и други характеристики, като остри екзацербации, смъртност и хронифициране¹.

Въпреки че БА е широко разпространена хронична болест, случаите на тежка, рефрактерна на лечение астма са сравнително редки. Липсват достатъчно епидемиологични данни за честотата на тежката астма, но се смята, че тя засяга приблизително 10% от пациентите с БА, докато тежката, резистентна на лечение/ ре­фрактерна астма се наблюдава при около 1 до 2% от пациентите². Тежката астма е изключително хетерогенна болест по отношение на клиничната картина и патофизиологичните механизми. Така например, някои пациенти са ясно дефинирани – с тежки симптоми, възпаление и увреждане, докато други са с много слаба корелация между симптоми, възпаление, увреждане на бронхиалната тъкан и на белодробната функция³. Въпреки че са по-малко от 10% от всички астматици, тези пациенти имат най-голяма заболеваемост и консумират огромна част от разходите за здравеопазване (повечето от отделените за астма здравни ресурси). Това показва необходимостта от идентификация на клиничните и молекулярни фенотипове, което да доведе до възможността за по-персонализирано лечение⁴.

Диагностиката и лечението на БА трябва да се основават на утвърдени препоръки, съдържащи алгоритми за последователността на прилагане на съответните диагностични и терапевтични процедури. Важно е да се отбележи, че медикаментозното лечение на тежката астма трябва да бъде интензивно от самото начало и да включва високи дози инхалаторни кортикостероиди (ИКС), дългодействащи beta2-адренергични агонисти (ДДБА, LABA), левкотриенови рецепторни антагонисти (ЛТА, LTRA), omalizumab, а дори и перорални кортикостероиди (ОКС), (например 40 mg prednisolone за 15 дни), за да се постигне възможно най-добрият отговор и контрол. Едва след постигане на адекватно ниво на контрол може да се пристъпи към стратегия за намаляване на дозата⁵.

Изследванията, които включват кохорти на пациенти с тежка астма, като European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma (ENFUMOSA), Severe Asthma Research Program (SARP), the Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens study (TENOR) предоставят важна информация за болестта и въвеждат концепцията за съществуването на специфични фенотипове по отношение на клиничните, физиологичните, патофизиологичните характеристики и отговора на лечението. Въпреки тези нови данни, остават неизяснени въпроси, основният от които е този за ефективната терапия на болестта при деца и възрастни.

Концепцията за тежестта на астмата претърпява значителни промени през годините (Табл. 1)⁶.

Таблица 1. Еволюция на определението за „тежка“ астма

ERS – European Respiratory Society; ATS – American Thoracic Society; WHO – World Health Organization; IMI – Innovative Medicines Initiative.

Все още няма ясна, унифицирана дефиниция на тежка астма, като се използват различни определения, базирани предимно на основните аспекти на лечението на астмата – контрол на настоящите симптоми и на бъдещия риск^5,7,8.

Тежка персистираща астма: Астма, която изисква приложение на високи дози ИКС (със или без ОКС), за да се постигне и задържи контрола върху настоящите симптоми, бъдещия риск за екзацербации, нестабилността, намалението на белодробната функция и страничните ефекти от терапията. Този тип астма включва лечение с други препоръчани от насоките медикаменти, като например LABA.

Недостатъчно лекувана (undertreated) тежка персистираща астма: Тежка форма на астмата, при която пациентите не получават адекватна кортикостероидна доза за постигане на контрол, поради непредписване, неадекватно придържане към терапията или неправилна употреба на инхалаторното устройство.

Трудна за контролиране астма: Астма, при която съпътстващите заболявания и/или тригери не са контролирани или не са елиминирани другите етиологични фактори. Те възпрепятстват контрола на дневните симптоми и профилактиката на екзацербациите.

Контролирана тежка персистираща астма: Астма, контролирана с високи дози ИКС (в допълнение към другите противоастматични лекарства), които не могат да бъдат редуцирани, за да се поддържа ежедневният контрол и да се предотврати рискът за бъдещи изостряния.

Частично контролирана тежка персистираща астма: Астма, при която се прилагат високи дози ИКС, въпреки това заболяването не е добре контролирано или не е напълно възможно да се предотврати рискът за бъдещи екзацербации. Лечението на този вид астма включва курсове с ОКС или повишаване на дозите на ИКС.

Неконтролирана тежка персистираща астма: Астма, при която има нужда от OКС за постигане на контрол и при която пациентите имат странични ефекти от медикаментите или са с висок риск за такива. Включва всички пациенти, чиято астма се характеризира като особено агресивна и недостатъчно или лошо контролирана, въпреки подходящата терапевтична стратегия, съобразена с клиничната тежест. Пациентът трябва да бъде проследен от специалист за най-малко 6 месеца преди поставяне на тази диагноза. Неконтролираната, тежка персистираща астма включва:

Стероид-зависима тежка персистираща астма: Неконтролирана тежка астма, която изисква ежедневни OКС за контрол на дневните симптоми и предотвратяване на екзацербациите.

Стероид-резистентна тежка персистираща астма: Неконтролирана тежка астма, при която, въпреки високите дози на OКС, ежедневен контрол не се постига и рискът за изостряния не е избягнат.

Определянето на точна дефиниция на тежката и на неконтролираната астма е и един от основните акценти на последните препоръки на ERS/ATS от 2014 година, като то преминава през няколко етапа⁹.

Определение за тежка астма при пациенти на възраст >/=6 години: Астма, при която има нужда от лечение с медикаменти от стъпало 4 и 5 според препоръките на GINA (висока доза ИКС и ДДБА или ЛТА/theophylline) за предходната година или системни кортикостероиди за >/=50% от предходната година, за да се профилактира „неконтролирано състояние‘‘ или която остава „неконтролирана‘‘ въпреки тази терапия. Неконтролираната астма се дефинира с наличието на поне един от следните критерии:

Лош контрол на симптомите: ACQ (Asthma Control Questionnaire) последователно >1.5, ACT (Asthma Control Test) <20 (или „недобре контролирана астма‘‘ според препоръките на NAEPP/GINA).

Чести тежки екзацербации: два или повече курса на системни кортикостероиди (всеки за > 3 дни) за предходната година.

Сериозни изостряния: поне една хоспитализация, престой в интензивен сектор или механична вентилация през предходната година.

Нарушена белодробна функция: задържане на FEV1<80% от предвидения след приложение на подходящ бронходилататор (намален FEV1/FVC, определен като по-нисък от долната граница на нормата).

Етап 1: Потвърждаване на диагнозата астма и идентифициране на трудната за лечение астма

Важно при определянето на тежката астма е изключването на болните с „трудна“ астма, при които точната диагноза и/или лечение на влошаващите заболяването им фактори значително подобрява състоянието им. Ето защо се препоръчва тези пациенти да бъдат диагностицирани и проследявани от специалист по астма за повече от 3 месеца. Така тежката астма, според определението за ATS/ERS, включва само пациентите с рефрактерна астма и тези, при които персистират симптомите на съпътстващите заболявания, като например тежко засягане на синусите или затлъстяване, въпреки тяхното лечение.

Етап 2: Диференциране на тежката от по-леката форма на астма

След потвърждаване на диагнозата астма и идентифициране на придружаващите заболявания, тежката астма се определя като астма, която изисква лечение с висока доза ИКС, плюс втори контролиращ медикамент (и/или системни кортикостероиди), за да се профилактира „неконтролирано състояние‘‘ или която остава „неконтролирана‘‘ въпреки тази терапия. Това определение включва пациентите, при които е направен адекватен опит за лечение с тези терапии, но то е било преустановено поради липса на отговор. При пациентите на възраст > 6 години златният стандарт на лечение е терапията с висока доза ИКС плюс ДДБА, ЛТA или theophylline и/или продължително/непрекъснато приложение на системни кортикостероиди като базисна терапия. Важно е да се отбележи, че предложеното определение не се отнася за групата пациенти, определена от СЗО като болни с нелекувана тежка астма, основно в регионите, в които терапията не е достъпна.

Етап 3: Определяне дали тежката астма е контролирана или неконтролирана

Наличието на всеки един от посочените четири критерия квалифицира пациента като такъв с неконтролирана астма. Персистирането на всеки един от тях, по време на провеждането на високодозова терапия, определя болните с „тежка астма”. Пациентите, които не изпълняват критериите за неконтролирана астма, но чието заболяване се влошава при титриране на кортикостероидите, също отговарят на определението за тежка форма на астма. Тя от своя страна прогнозира висока степен на бъдещия риск, както от самата болест (изостряния и загуба на белодробна функция), така и от страничните ефекти на медикаментите.

Класифицирането на тежката БА по отношение на клиничната картина, патофизиологични характеристики и отговор на лечението е особено важно и подчертава хетерогенността на клиничния синдром (Табл. 2)¹⁰. Фенотипизирането се основава на фактори, като: честота и тежест на екзацербациите, възраст на поява на заболяването, състояние на белодробната функция, рискови фактори и съпътстващи заболявания, а също и степен, вид и място на възпалението, ремоделиране и гладкомускулна дисфункция на дихателните пътища, като тези фактори могат да се припокриват (Фиг. 1)¹⁰. Докато измерването на азотен оксид в момента не се препоръчва като показател за определяне на терапията при възрастни и деца с тежка астма, то може да е полезно за дефиниране на възпалителния фенотип и за вземане на решение по отношение на използването на фокусирана срещу Th2 клетките биологична терапия^11-13.

Таблица 2. Фенотипизиране на тежката астма според клинична физиология, патофизиология и отговор на лечението

Фиг. 1. Схематично представяне на идентифицираните фенотипове на тежка астма според клиничните, патологични и свързани с лечението характеристики, с възможност за припокриване на групите

Фенотипизирането обединява биологичните и клинични характеристики и има за цел подобряване на лечението (прогнозиране на терапевтичния отговор към наличните медикаменти в предварително определените фенотипове или чрез идентифициране на нови терапевтични стратегии при специфични фенотипове)¹⁴. Ключовата роля на фенотипизирането може да бъде добре илюстрирана чрез историята на клиничното развитие на моноклоналните антитела срещу IL-5 (mepolizumab и reslizumab). В оригиналните проучвания анти-IL-5 моноклоналните антитела са прилагани като допълнителна терапия при пациентите с умерена до тежка астма, без фенотипизиране на подлежащото възпаление, при което не е наблюдаван ефект върху белодробната функция^15,16. Когато, обаче, се включат само болните с тежка астма и с еозинофилно възпаление на дихателните пътища, добавянето на anti-IL-5 моноклоналните антитела към лечението с ICS и LABA е довело до значително намаляване на честотата на умерените и тежки екзацербации^17-19.

Повечето рандомизирани контролирани проучвания с макролидни антибиотици не показват ефект при пациенти с умерена до тежка форма на астма^20-22. Въпреки това неотдавнашно проучване за продължителното лечение с azithromycin при тежка астма показва, че пациентите, които са със склонна към екзацербации нееозинофилна астма, могат да имат полза от антибиотичната терапия²³. Въпреки че тази хипотеза трябва да бъде потвърдена в по-големи рандомизирани контролирани проучвания, наблюденията са в съответствие с доказаната ефективност на макролидите в други неутрофилни хронични заболявания на дихателните пътища, включително муковисцидоза, бронхиектазии, несвързани с муковисцидоза, и дифузен панбронхиолит .

Настоящият фармакологичен подход за лечение на тежката астма е подобен на този, използван за лечение на пациенти с по-леки форми на болестта. Повечето пациенти с тежка астма попадат в стъпало 4 и 5 (тежка, неконтролирана астма) според препоръките на GINA или NAEPP за стъпки 4 и 5 и се нуждаят от високи дози ИКС, ДДБА и допълнителни медикаменти, като theophylline, перорални кортикостероиди, ЛТA и omalizumab. Към момента, ИКС и бронходилататорите са в основата на лечението на тежката персистираща астма, но въпреки това повечето пациенти остават неконтролирани на фона на високи дози медикаменти, с висок бъдещ риск и лошо качество на живот. Пероралните кортикостероиди често се използват, въпреки че много въпроси остават неизяснени, като например кога да се започне редовното перорално лечение и дали наистина съществува стероид-рефрактерна астма или е въпрос на придържане към лечението. Проучването на Elisabeth Bel и сътр. показва, че пациентите с рефрактерна БА, неконтролирани с перорални стероиди, са се почувствали по-добре при парентерално лечение²⁴. Парентералните стероиди са намалили еозинофилията в храчките и са повишили FEV₁, което повдига въпроса дали се касае за неповлияване от конкретни стероидни препарати, или е по-скоро въпрос на придържане към лечението. Cochrane анализите показват, че стероид-съхраняващите лекарства, като methotrexate и cyclosporine A, нямат благоприятно съотношение полза/риск и не осигуряват адекватна алтернатива^25,26.

Комплексният и хетерогенен характер на тежката хронична астма с различни подлежащи механизми (ендотипове) предполага, че фенотипизирането на пациентите и персонализирането на терапията може да доведе до по-добра прогноза и по-малко странични ефекти.

Въвеждането на анти-IgE терапията при тежка астма постави началото на ерата на специфичните терапии за определени пациенти. Omalizumab е моноклонално анти-IgE антитяло, което трябва да се използва при пациенти с документирана сенсибилизация към аероалергени и установени повишени нива на общ IgE в серума²⁷. При подбрани пациенти omalizumab подобрява качеството на живот и намалява дозите на ИКС²⁸. Изисква се правилно фенотипизиране, защото лекарството не повлиява всички пациенти, а цената му е висока и значително увеличава преките медицински разходи²⁹.

По-новите експериментални биологични подходи, насочени срещу конкретни инфламаторни пътища, са довели до положителни резултати и влизат в съображение при лечението на определени имуновъзпалителни фенотипове/ендотипове (Таблица 3)⁹.

Таблица 3. Потенциални фенотип-таргетни терапии при тежка астма

FeNO – фракция на издишания азотен оксид; IL – интерлевкин; LTB4 – левкотриен B4; ICS – инхалаторен кортикостероид; OCS – перорален кортикостероид; MAPK – митоген активирана протеин киназа

Вече бяха описани ползите от лечението с анти-IL-5 и голямата роля на фенотипизирането за правилното таргетиране на подходящите болни. Така, докато анти-IL-5 антитялото mepolizumab не е довело до подобрение при неселектирани пациенти с умерена астма, когато са изследвани при пациенти с тежка астма и персистираща спутумна еозинофилия, mepolizumab и reslizumab са показали намаляване на изострянията и нуждата от OCS, както и подобряване на симптомите и белодробната функция. По-голямо проучване с mepolizumab показва ефективност при възрастни и юноши единствено по отношение на намаляване на екзацербациите, но не е довело до подобрение на FEV₁ и качеството на живот.

Анти-IL-13 антитялото lebrikizumab се свързва с подобряване на FEV₁ при възрастни с умерено тежка астма, без да повлиява екзацербациите и симптомите. В по­следващ анализ антитялото е довело до подобряване на пребронходилататорния FEV₁ в групата на болните с данни за Th2 възпаление, доказано чрез повишени серумни нива на периостин (сурогатен маркер на Th2 активност) или FeNO. Друго анти-IL-13 антитяло – tralokinumab - не е подобрило симптомите, но е довело до незначително увеличаване на FEV₁ в сравнение с плацебо. Подобно на lebrikizumab се е оказало, че и той има по-голям ефект при пациентите с наличие на IL-13 в спутума. Данните от проведено проучване с моноклоналното антитяло към IL-4 рецептор-алфа, който блокира едновременно IL-4 и IL-13 при умерена до тежка астма, са отрицателни, като не се знае дали предварителното биологично фенотипизиране би довело до различни резултати. Както и анти-TNF антитялото golimumab също е било неефективно в клинично проучване при възрастни с неконтролирана тежка персистираща астма, но последващият анализ е показал ефект в определени подгрупи. Въпреки това по-нататъшни изследвания са малко вероятни поради сериозните странични ефекти, включително увеличаване на честотата на инфекциите в третираната група.

Тирозин-киназният инхибитор masitinib е довел до подобряване на контрола на астмата при възрастни в сравнение с плацебо, по отношение на намаляване на дозата на OCS, но не е показал ефект върху белодробната функция. Daclizumab е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло срещу IL-2 рецептор-алфа веригата на активираните лимфоцити, което е довело до подобряване на FEV₁ и контрол на умерената до тежка астма при възрастни, неадекватно контролирани от ИКС. Проучване с антагонист на CXCR2 показва, че той води до намаляване на спутумната неутрофилия при тежка астма и е свързан с умерено понижаване на леки екзацербации, но без подобрение на контрола на астмата. Освен с omalizumab няма опит в използването на моноклонални антитела в лечението при деца, като при тях данните от проучвания при възрастни трябва да се екстраполират с голяма предпазливост.

При пациентите с гладкомускулна хиперплазия бронхиалната термопластика може да бъде от полза, като е доказано, че намалява честотата на тежките екзацербации (Asthma Intervention Research (AIR)2 trial)³⁰. Това е уникална, нова терапия, при която се прилага радиочестотна топлина директно върху гладката мускулатура на дихателните пътища на болните с тежка астма³¹.

При търсенето на нови медикаменти е много важно да се имат предвид не само данните за ефикасността и безопасността на лекарствата за тежка астма от RCT, но и допълнителни доказателства за ефективността в реалния живот, съотношението цена-ефективност и дългосрочната безопасност от обсервационните проучвания.

Лечението на тежка астма при възрастни и деца все още се базира основно на максималното оптимално приложение на кортикостероиди и бронходилататори, както и другите контролиращи медикаменти, препоръчвани за умерена до тежка форма на астма. Добавянето на първото, одобрено при астма, таргетно биологично лечение  – моноклоналното анти-IgE антитяло omalizumab доведе до подновяване на оптимизма за подобряване на прогнозата при някои пациенти с тежка алергична астма. Има потенциал и за други допълващи основната терапия биологични средства, особено ако могат да бъдат определени подходящите специфични фенотипове на пациентите, които се очаква да отговорят на тези високо специфични терапии. Това определя и стимула за търсенето на механизмите, патогенетичните пътища и биомаркери при тежката астма, които са в процес на интензивно изучаване, като остава надеждата, че прогресът в разбирането на имунопатобиологията на тежката астма, на биологичните агенти и определянето на възпалителни и молекулярни фенотипове ще доведе до безопасни и ефективни, определени от биомаркерите подходи за лечение на тежка астма.

Литература

1.   Bousquet J., Mantzouranis E., Cruz A. et al. Uniform defi nition of asthma severity, control, and attacks: Document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 926-38.

2.   Wenzel S., Busse W. Severe asthma: lessons from the Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol, 119 (1) (2007), pp. 14–21

3.   Haldar P., Pavord I., Shaw E. et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med, 178 (3) (2008), pp. 218–224

4.   Moore C., Bleecker R., Curran-Everett D. et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 405–413.

5.   GEMA 2009 (Spanish guideline on the Management of asthma). J Investig Allergol Clin Immunol. 2010; 20 (suppl 1): 1-59.

6.   Chung F., Godard P., Adelroth E. et al. Difficult/therapy-resistant asthma: the need for an integrated approach to define clinical phenotypes, evaluate risk factors, understand pathophysiology and find novel therapies. ERS Task Force on Difficult/Therapy-Resistant Asthma. Eur Respir J 1999; 13: 1198–1208.

7.   GINA Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention NHBLI/WHO Workshop Report. 2007.

8.   Taylor R., Bateman D., Boulet P. et al. A new perspective on concepts of asthma severity and control. Eur Respir J. 2008; 32: 545-54.

9.   Chung K., Wenzel S., Brozek J. et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43: 343–373 | DOI: 10.1183/09031936.00202013

10.            Gaga M., Zervas. E., Samitas K. et al. Severe Asthma in Adults : An Orphan Disease? Clinics in Chest Medicine. Volume 33, Issue 3, September 2012, Pages 571–583

11.            Corren J., Lemanske F., Hanania A. et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011; 365: 1088–1098.

12.            Piper E., Brightling C., Niven R. et al. A phase II placebo-controlled study of tralokinumab in moderate-to-severe asthma. Eur Respir J 2013; 41: 330–338.

13.            Corren J. Anti-interleukin-13 antibody therapy for asthma: one step closer. Eur Respir J 2013; 41: 255–256.

14.            Wenzel S. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med 2012; 18: 716–725.

15.            Leckie J., ten Brinke A., Khan J. et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet 2000; 356: 2144–2148.

16.            Flood-Page P., Swenson C., Faiferman I. et al. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1062–1071.

17.            Haldar P., Brightling C., Hargadon B. et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 2009; 360: 973–984.

18.            Nair P., Pizzichini M., Kjarsgaard M. et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med 2009; 360: 985–993.

19.            Pavord D., Korn S., Howarth P. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 380: 651–659.

20.            Black N., Blasi F., Jenkins R. et al. Trial of roxithromycin in subjects with asthma and serological evidence of infection with Chlamydia pneumoniae. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 536–541.

21. Richeldi L., Ferrara G., Fabbri M. et al. Macrolides for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD002997.

22.            Cameron J., Chaudhuri R., Mair F. et al. Randomised controlled trial of azithromycin in smokers with asthma. Eur Respir J 2013; 42: 1412–1415.

23.            Brusselle G., Vanderstichele C., Jordens P. et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax 2013; 68: 322–329.

24.            ten Brinke A., Zwinderman A., Sterk P. et al. “Refractory” eosinophilic airway inflammation in severe asthma: effect of parenteral corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med, 170 (6) (2004), pp. 601–605

25.            Davies H., Olson L., Gibson P. Methotrexate as a steroid sparing agent for asthma in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2 (2000) CD000391

26.            Evans D, Cullinan P., Geddes D. Cyclosporin as an oral corticosteroid sparing agent in stable asthma. Cochrane Database Syst Rev, 2 (2001) CD002993

27.            Busse W., Corren J., Lanier B. et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol, 108 (2) (2001), pp. 184–190

28.            Walker S., Monteil M., Phelan K. et al. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev, 2 (2006) CD003559

29.            Campbell J., Spackman D., Sullivan S. The costs and consequences of omalizumab in uncontrolled asthma from a USA payer perspective. Allergy, 65 (9) (2010), pp. 1141–1148

30.            Castro M., Rubin S., Laviolette M. et al. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 116–124.

31.            Wahidi M., Kraft M. Bronchial thermoplasty for severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 709–714.