Поглед в PRISMA (PRospectIve Study on asthMA control) през малките дихателни пътища

Астмата е глобален здравен проблем, засягащ повече от 300 милиона души по целия свят със значително влияние върху качеството на живот и здравната икономика¹.

Участието и ролята на малките дихателни пътища (МДП) с размер < 2 мм в патогенезата на болестта отдавна са предмет на научен интерес, но изследванията са затруднени от невъзможността МДП да бъдат оценени с по-голямата част от рутинните методи и необходимостта от стандартизирани функционални, инвазивни и скъпоструващи техники^2,3. В последните години се установи, че възпалителният процес при астма засяга както големите, така и МДП, като пациентите с тежка астма са с по-изразено задебеляване стената на МДП и повишен брой еозинофили в тях, сравнени с тези с по-леки форми на болестта. Също така пациентите с тежка астма имат по-значим air trapping, доказан с КТ на гръден кош, подсказващ засягане на МДП³. Проучвания с нощна астма показват повишен брой еозинофили в алвеолите, корелиращо със засилена нощна бронхообструкция³. С развитието и навлизането в клиничната практика на аерозолите с малки (extrafine) частици, с размери около 1 µm, като инхалаторните форми с hydrofluoroalkane-134a (HFA), които проникват дълбоко в белите дробове, въпросите за ролята на МДП придобиха и практическа клинична насоченост. Възможно ли е специфичното повлияване на възпалението на МДП да допринесе клинични ползи на пациентите с астма? При кои фенотипи се очаква ефектът да бъде по-изразен и има ли това отношение към основната цел на терапията – контрола на болестта?

В опит за отговор на част от тези въпроси и вземайки под внимание различните методи за събиране на данните и оценка на контрола на болестта, през 2009 г. стартира мултицентрово, обсервационно, крос-секционно, проспективно проучване (PRospectIve Study on asthMA control – PRISMA) за оценка на нивото на астма контрол (АК) при възрастни астматици в Италия. Вторичните цели бяха насочени към разкриване причините за лошия контрол на болестта, оценка на качеството на живота и икономическата тежест при астматици с различни нива на контрол⁴. Протоколът на проучването включва крос-секционна (cross-sectional) и 12-месечна проспективна фаза за оценка нивото на АК. Първите резултати от крос-секционната фаза бяха публикувани в края на 2011 година. По-долу представяме нашия прочит на това проучване.

Цели и методи на проуването

Основната цел на крос-секционната фаза е анализ на разпространението на частично контролираната и неконтролираната астма в италианската популация, както и причините за лошия контрол на болестта. Вторичните цели бяха насочени към определяне честотата на пушачите сред пациентите с астма, събиране на информация за използваната терапия и взаимовръзката с контрола на болестта, измерване на използваните здравни ресурси в трите месеца, предшестващи първата визита и разкриване на взаимовръзката между АК и провежданото лечение в момента на визитата, от една страна, и качеството на живот, от друга. Пациентите с добър АК не са включени в лонгитудиналната фаза. Включени са пушачи и непушачи с диагностицирана от поне 6 месеца астма⁴.

За оценка нивото на АК е използван Asthma Control Test (АСТ), попълнен от пациентите за предходните 4 седмици, като стойности ≥ 20 т. дефинират контролирана астма, 16-19 т. – частично контролирана, и ≤15 т. – неконтролирана. Възможните причини за лош контрол се приемат според тълкуването на лекаря. За сравнение между отделните терапевтични групи са взети предвид само пациенти, които са били на съответното лечение през всичките 4 седмици, оценени с АСТ⁴.

Допълнително в крос-секционната фаза са събирани данни, свързани с демографски показатели, образователно ниво, пушачески статус, трудова заетост, професионална експозиция на рискови фактори/тригери за астма, придружаващи заболявания, HRQOL (health-related quality of life), предходна и настояща терапия за астма, използване на здравни ресурси по повод астма в предшестващите 3 месеца (хоспитализация, прием в спешен център, медицински консултации)⁴.

Резултати

Характеристика на пациентите и астма контрол

От включените 2853 пациенти 64,4% са с контролирана астма, 15,8% – с частично контролирана, и 19,8% – с неконтролирана. Основните причини за лошия контрол са: незадоволително придържане към терапията – 43,3%, експозиция на иританти/тригери – 29%, незадоволителна връзка пациент-лекар – 21,2%, неадекватна терапия – 19,9%. Тютюнопушенето е по-често сред пациентите с неконтролирана (21%), отколкото сред тези с частично контролирана (17%) или контролирана (14%) астма, а обратното важи за непушачите и бившите пушачи (р = 0.0001).

Професионалната експозиция на рискови фактори/тригери на астмата е установена в 18,9% от пациентите, съответно 28,1% при контролирана, 21,5% при частично контролирана и 15,4% при неконтролирана (р<0.0001).

По-високото образователно ниво на пациентите (гимназия, колеж или университет) е свързано с по-добър АК. Около половината от включените в трудоспособна възраст са били работещи. Липсва разлика в нивото на АК сред работещите и безработните (р=0.4752).

Следните придружаващи болести са по-често срещани при пациентите с неконтролирана астма спрямо тези с контролирана: гастроезофагеален рефлукс (29,2% срещу 18,6%; р=0.0001), синуит (21,5% срещу 11,3%; р < 0.0001), респираторни инфекции (7,9% срещу 2,5%; р < 0.0001) и психични разстройства (4,5% срещу 1,0%; р = 0.0003). Пациентите със затлъстяване (BMI ≥ 30) са най-много в групата с неконтролирана астма, сравнено с останалите две групи (р = 0.0069).

Мъжкият пол е свързан с по-висока вероятност от добър контрол на болестта. 68,3 % от мъжете са били контролирани, 14,8% – частично контролирани и 16,9% – неконтролирани, соътветно– 61,9%; 16,4% и 21,6% при жените (р = 0.0014).

Продължителността на болестта е по-голяма при пациентите с неконтролирана астма спрямо тези с частично контролирана и контролирана (р = 0.0435). Не се установяват други сигнификантни различия в трите групи пациенти по отношение на останалите анализирани параметри⁴.

Фармакотерапия и астма контрол

Общо 83,2% от пациентите са приемали медикамент за астма в поне 5 последователни дни на предшестващите визитата 3 месеца. Фиксирана комбинация инхалаторен кортикостероид и дълго действащ β-агонист (ICS/LABA) е най-честото противоастматично лечение, използвано от 56% от пациентите. ICS самостоятелно е употребяван от 11,5% от включените, левкотриенови рецепторни антагонисти (LTRAs) – от 24,3%, а LABA – от 22,2%.

ICS/LABA фиксирана комбинация в продължение на поне 4 седмици е била приемана от 48,4% от болните, разпределена между extrafine beclomethasone/formoterol (BDP/F) (n = 454 пациенти), budesonide/formoterol (BUD/F) (n = 453 пациенти) и fluticasone/salmeterol (FP/S) (n = 473 пациенти) (Табл. 1)

Таблица 1. Характеристика на пациентите, лекувани с ICS/LABA фиксирана комбинация.

^aПациенти, които са спрели да пушат поне 1 година преди началото на проучването

^bПациентите могат да имат повече от едно придружаващи заболявания.

Сред пациентите, ползващи фиксирана комбинация ICS/LABA, 72,1% са с контролирана астма, 13,7% – с частично контролирана, а 14,2% – с неконтролирана. Процентът на контролираните болни е по-висок при пациентите, лекувани с extrafine BDP/F, сравнено с BUD/F (корекция на Бонферони р=0.0320) (фиг.1)

Фиг. 1. Процент пациенти с контролирана, частично контролирана и неконтролирана астма в отделните терапевтични групи.

От провеждалите лечение само с фиксирана комбинация ICS/LABA 782 пациенти (56.7%) 77.9% са били контролирани, 12.3% – частично контролирани и 9.9% – неконтролирани. Средната дневна доза на ICS e била най-ниска в групата, лекувана с extrafine BDP/F – 311,7 µg, сравнено с 590,1 µg при BUD/F и 675,3 µg при FP/S (корекция на Бонферони р < 0.0001)⁴.

Качество на живот, свързано със здравословното състояние (HRQOL)

Фиг. 2. Резултати от EQ-5D (интервал 0-1) на пациентите лекувани с ICS/LABA (средна стойност в отделните групи).

За оценяването му са използвани EQ-5D въпросник и визуална аналогова скала (VAS). И по двата метода пациентите с контролирана астма показват по-високи резултати, отговарящи на по-добро качество на живот спрямо участниците с частично контролирана или неконтролирана астма, потвърдено с математически анализ. Средният резултат от EQ-5D въпросник е бил по-висок в групата лекувани с extrafine BDP/F, сравнено с лекуваните с FP/S (корекция на Бонферони р = 0.018)⁴ (фиг. 2).

Анализ на резултатите

Основните резултати от крос-секционната фаза показват висок процент на АК сред италианската популация. Отличителен факт е по-високото ниво на АК и качество на живот сред пациентите, лекувани с extrafine BDP/F, сравнено с BUD/F и FP/S. Високите нива на АК, установени в настоящето проучване, са получени от въпросници, попълнени от пациентите, и е малко вероятно да бъдат преувеличени. В предходно проучване от 2008 г. е установено, че въпросници, попълвани от лекари от първичната помощ, обичайно надценяват нивото на АК⁵.

Главните причини за лош контрол са били недобрият къмплайънс към лечението, експозицията на иританти/тригери и незадоволителната комуникация пациент-лекар. Неадекватно назначената терапия допринася за по-малко от 20% от случаите. Налице са потвърдителни данни, че различни съпътстващи състояния като риносинуит, ГЕРБ, психически отклонения и респираторни инфекции се наблюдават често при пациентите с астма и допринасят за недобрия АК⁶. Поради тази причина се препоръчва ранното откриване на клинични и поведенчески фактори, допринасящи за лош АК и тяхното елиминиране⁷.

Данните от PRISMA потвърждават, че АК може да се постигне в най-висок процент при пациенти, получаващи лечение с фиксирана комбинация от ICS/LABA, което се установява и в други съвременни обсервационни проучвания. При разглеждане на трите включени в проучването комбинации се откриват различия в нивото на АК и качеството на живот, фаворизиращи extrafine BDP/F. Пациентите, получаващи такава комбинация, имат 40% по-голяма вероятност да бъдат контролирани, спрямо тези, получаващи другите две комбинации, макар че клиничната корелация с тези различия не е ясна. В големи рандомизирани контролирани проучвания (РКП), сравняващи BDP/F със същите два медикамента, приемани като частици с голям размер, се установява също по-високо ниво на АК при BDP/F фиксираната комбинация, най-вероятно свързано с по-добрата депозиция в белите дробове, дължаща се на extrafine формулата⁸. По-малките размери на частиците позволяват ICS и LABA да достигнат ефективно и така да повлияват малките и големите дихателни пътища, което осигурява по-добро лечение на възпалението и бронхоконстрикцията по цялото бронхиално дърво и по-значима клинична полза. Независимо че се счита, че РКП са по-подходящи за изследване на лекарствената ефективност, техният дизайн се свежда до възможност за даване на отговори, касаещи „типична” популация и резултати, изведени само от клиничната практика. За разлика от тях, обсервационните проучвания обхващат по-широка и разнородна популация с широко разпространени коморбидни състояния и могат да идентифицират клинично значими различия сред отделните терапевтични режими⁹.

PRISMA се отличава от повечето РКП с астматици с включения значителен брой бивши и настоящи пушачи, което се свързва с повишен риск от лош контрол и понижен отговор към ICS. Възможните причини за тази промяна са наличие на нееозинофилно възпаление, нарушена функция на глюкокортикоидния рецептор и/или намалена активност на histone deacetylase-2, повишените мукусна продукция и пермеабилитет на мукозата, както и нарушената депозиция на медикаментите в белите дробове¹⁰.

Демонстрирано е, че взаимодействието между тютюневия дим и лекарствените частици е по-малко вероятно да засегне депозицията на медикамента в белите дробове при extrafine технологията, което дава основание да се предположи по-значим ефект при астматиците пушачи¹¹. В PRISMA по-високото ниво на АК и качество на живот в групата с BDP/F са установени независимо от по-високия процент на пушачите в същата група пациенти.

Резултатите от PRISMA са съпоставими с тези от 12-месечно рандомизирано проучване, оценяващо HRQOL при астматици, които са преминали от терапия с BDP с по-големи частици към extrafine BDP. Според това проучване клинично значимо подобрение в астма-свързаното качество на живот е било наблюдавано в групата, лекувани с extrafine медикамента. Според авторите подобрението във функцията на МДП намира отражение в подобреното качество на живота, но не е доловимо от рутинното функционално изследване¹².

Обсервационните проучвания имат едно сериозно ограничение – възможно е да съществуват недоказани или неоценени допълнителни фактори, повлияващи получените резултати. В PRISMA e проучено и значението на възможността пациентите да бъдат лекувани по различен начин. Дескриптивният анализ не показа разлики по отношение на пола, ФЕО1, тютюнопушенето и ко-морбидитета. Считаме, че свързаната с ретроспекцията тенденциозност на данните не представлява ограничение на нашето проучване, тъй като нашите пациенти са астматици и са сензитивни към отчитане на своите симптоми⁴. Силна страна на PRISMA, която трябва да бъде отбелязана, е, че са включени голям брой пациенти, които посещават специализирани пневмологични центрове в Италия и техните симптоми са оценени с помощта на стандартизиран въпросник, препоръчван и от международните консенсуси за лечение на астмата¹.

Заключение

PRISMA извежда обнадеждаващи резултати по отношение нивото на АК, което е постижимо и трябва да бъде цел при всеки отделен пациент. Фиксираната комбинация от ICS/LABA в повечето от случаите е най-ефективна за осъществяването й. С развитие на новите технологии са натрупват все повече данни за ролята на МДП в патогенезата, развитието и прогресията на болестта, което поставя на преден план тяхното терапевтично повлияване. Пациенти с лош АК, тежко протичащо заболяване и принадлежащи към някои специфични групи, като пушачите, биха могли да имат по-значима полза от включването на медикамент с extrafine частици. Съществува нарастваща нужда от въвеждането на стандартизирани и достъпни методи за рутинна оценка на МДП в ежедневната практика. Нужни са и по-голям брой РКП за доказване на клиничното значение на описаните различия с цел постигане на индивидуализиран терапевтичен подход.

Литература:

1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. revised 2009. Available from: http://www.ginasthma.org.

2. Contoli M, Bousquet J, Fabbri LM, Magnussen H, Rabe KF, Siafakas NM, Hamid Q, Kraft M. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy 2010; 65: 141–151.

3. Berge М, Hacken H, Cohen J, Douma W, and Postma D. Small Airway Disease in Asthma and COPD: Clinical Implications. Chest February 2011 139:2 412-423; doi:10.1378/chest.10-1210

4. Allegra L, Cremonesi G, Girbino G, Ingrassia E, Marsico S, Nicolini G, Terzano C; PRISMA (PRospectIve Study on asthMA control) Study Group.Real-life prospective study on asthma control in Italy: cross-sectional phase results. Respir Med. 2012 Feb;106(2): 205-14. Epub 2011 Oct 28.

5. Chapman KR, Boulet LP, Rea RM, Franssen E. Suboptimal asthma control: prevalence, detection and consequences in general practise. Eur Respir J 2008;31:320-5.

6. Boulet LP. Influence of comorbid conditions on asthma. EurRespir J 2009;33(4):897-906.

7. Horne R, Price D, Cleland J, et al. Can asthma control be improved by understanding the patient’s perspective? BMCPulm Med 2007;7:8.

8. Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A, Dymek L, Gonod FB, Bousquet J. Lung function and asthma control with beclomethasone and formoterol in a single inhaler. Respir Med 2009; 103(1):41-9.

9. Silverman SL. From randomized controlled trials to observational studies. Am J Med Feb 2009;122(2):114e20. Review.

10. Thomson NC and Chaudhuri R. Asthma in smokers: challenges and opportunities. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:39–45

11. Invernizzi G, Ruprecht A, De Marco C, Mazza R, Nicolini G, Boffi R. Inhaled steroid/tobacco smoke particle interactions: a new light on steroid resistance. Respir Res Jun 11 2009;10:48.

12. Juniper E, Price D, Stampone P, Creemers J, Mol S, Fireman P. Clinically important improvements in asthmaspecific Quality of Life, but no difference in conventional clinical indexes in patients changed from conventional beclomethasone dipropionate approximately half the dose of extrafine beclomethasone dipropionate. Chest 2002;121: 1824e32.