Pirfenidone за лечение на идиопатична белодробна фиброза

Брой № 2 (35) / април 2016, Идиопатична белодробна фиброза

Идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ) е прогресивна интерстициална белодробна болест, характеризираща се с пръснати зони на фиброза с пролиферация на мезенхимни клетки и аберентно отлагане на екстрацелуларни матриксни протеини (ЕСМ), което води до необратимо разрушаване на белодробната архитектоника и загуба на  функция1. Типичната характеристика на ИБФ включва пръснати фибробластни огнища (агрегати от фибробласти и миофибробласти), граничещи с разрушен белодробен паренхим. Миофибробластите  притежават контрактилни свойства, дължащи се на наличие на алфа-гладкомускулни стрес-фибри (a-SMA) и произвеждат ексцесивни количества колаген и ЕСМ-протеини. Ключовото събитие в патогенезата на ИБФ е диференцирането на белодробните фибробласти в миофиб­робласти, индуцираното  от TGF-b2.

Доскоро заболяването се считаше нелечимо и проучванията за ефективност на множество медикаменти и терапевтични схеми не дадоха резултат. Първите оптимистични надежди дойдоха  в последните 5-6 години, когато се установи, че Пирфенидон забавя прогресията на заболяването и така той стана първият доказано ефективен медикамент за лечение на ИБФ.

Какво е Пирфенидон?

Pirfenidone (5-methyl-1-phenyl-2-[1H]-pyridone) е малка синтетична пиридинова молекула. Пиридините се извличат при въглищна карбонизация и могат да се синтезират от ацеталдехид и амоняк. Имат индустриално приложение като разтворители, денатуранти и багрила.  Механизмът на действие на Пирфенидон  върху фиброобразуването не е  напълно изяснен, но се счита, че ефектите му са свързани с TGF-beta (transforming growth factor) (протеин, свързан с растежа и фиброобразуването)  и TNF-alpha (проинфламаторен протеин).

Предклиничните изследвания

върху Пирфенидон са започнали в края на 90-те години на миналия век върху блеомицин-индуцирана фиброза при хамстери и продължават и до днес3. Установено е, че Пирфенидон профилактира натрупването на хидроксипролин,  проколаген I и III, TGF-b и възпалителни клеткив БАЛ и белодробна тъкан, намалява фибробластната пролиферация, редуцира TFG-b – стимулираните процеси, редуцира нивата на миофибробластния  маркер a-SMA (alpha smooth muscle actin) и редуцира  натрупването и миграцията на фиброцити, експресията на HSP47 (heat shock protein 47)4–6. Към  антифибротичния си ефект, Пирфенидон допълнително притежава и антиоксидантна активност, като чисти ROS (reactive oxygen species) –молекули и модулира оксидативния стрес.

Клиничните  проучвания

върху ефектите на  Пирфенидон при ИБФ започват в началото на 21 век. В отворени международно и японско  проучване са описани обещаващи данни7,8.

Първото рандомизирано клинично проучване е проведено в Япония и включва 275 пациенти9. След междинен анализ на 6-ти месец,  проучването е спряно от Японските лекарствени власти по етични съображения. Първичната крайна точка (промяна в кислородна десатурация при 6-минутния тест с ходене) не е била достигната, но са обявени позитивни резултати от лечението, тъй-като са установени статистически значими разлики във вторичните цели, а именно – темпът на снижение на ФВК. При плацебо групата снижението е било (-0,130 L), а в терапевтичната група (-0,03 L) (p 0,0366) и честота на екзацербациите в терапевтичната група е била 0%, а в плацебо-групата – 14% (p 0,0031). След това проучване в Япония е препоръчано осигуряване на Пирфенидон за всички пациенти с ИБФ. Лекарствените власти в другите страни не са приели доказателствата като достатъчно аргументирани и лекарството не е одобрено в Европа и Америка.

Последват клиничните проучвания CAPACITY 004  и 006 (Clinical Studies Assessing Pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Research of Efficacy and Safety) с общо 779 пациенти10. При тях първичната крайна цел – промяна на темпа на снижение ФВК е била достигната в CAPACITY 004, но не и в 006, което дава основание на  FDA да поиска допълнителни доказателства за ефективността на медикамента. В резултат на това искане се провежда проучването ASCEND (Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in Idiopathic Pulmonary Fibrosis), което дава желаните резултати11.

Ефективност на Пирфенидон: данни от рандомизирани клинични проучвания

Ефекти на Пирфенидон върху белодробната функция

Форсиран витален капацитет(ФВК)

Промените във форсирания витален капацитет (ФВК) се считат за основен маркер, определящ прогнозата при ИБФ, като ускорената загуба на ФВК с 10% от предвидения ФВК за 1 година се приема като лош прогностичен белег и индикатор за смъртност.

В проучването CAPACITY 004, на 72-рата седмица, групата на Пирфенидон в доза 2403 mg/дн.  има темп на снижение на ФВК (-8 %), а плацебо групата (-12,4%),като 20% от групата на Пирфенидон и 35% от плацебо групата имат ускорен спад на ФВК (≥10% спрямо предвидения ФВК). В същото проучване дозировката 1197 mg/24 h показва междинни резултати между тези на Пирфенидон 2403 mg/дн. и плацебо, но разликите с плацебо не достигат статистическа значимост. В проучването CAPACITY 006 до 48-а седмица разликите в темпа на снижение на ФВК са статистически значими (p = 0,005), но губят своята значимост на 72-ра седмица (p = 0,501) (фиг. 1).

 

Фиг. 1. CAPACITY 004 и 006 Разлика в резултатите за промяна във ФВК на седмица 721

 

В проучването ASCEND  са участвали общо 555 пациенти с ИБФ, рандомизирани в съотношение 1:1 да получават Пирфенидон 2403 mg/дн. или плацебо11. На 52-ра седмица загубата на ФВК в плацебо рамото е била 280 мл, а в рамото с Пирфенидон 164 мл (фиг. 2), което прави абсолютната разлика между двете рамена 116 мл, а относителната 41,5% (p < 0.0001). Пирфенидон намалява с 47,9% пациентите с ускорена загуба на ФВК (16.5% срещу  31.8%, p < 0.001)

 

Фиг. 2. ASCEND- Промяна във ФВК11

 

 

Обобщени данни от 3-те проучвания при общо 1247 пациенти докладва, че за 1 година Пирфенидон снижава с 43,8% дела на пациентите с ускорена загуба на ФВК (10% от предвидения ФВК) и увеличава с 59,3% дела на тези, при които няма ускорена загуба на ФВК12.

Освен върху промените на ФВК, трите проучвания са фокусирани още върху няколко допълнителни (вторични) крайни цели. В проучванията CAPACITY  това са свободната от прогресия преживяемост, изминатото разстояние и десатурацията по време на 6-минутния тест с ходене (6MWT), промените в някои скали за диспнея и времето до първото влошаване. В проучването ASCEND като вторични цели са проследени промените в скалите за диспнея, снижение на изминатото разстояние при 6MWT и свободната от прогресия болест.  На фиг. 3 може да се види, че процентът на пациентите с ускорено снижение на изминатото разстояние при 6MWT (≥ 50 м)  е по малък в групата на Пирфенидон в сравнение с плацебо, като разликите са сигнификантни след 39-та седмица.

В обобщен анализ на 3-те рандомизирани проучвания се установява, че Пирфенидон намалява делът на пациентите с ускорено снижение на изминатото разстояние с 28,7%, снижава риска от смърт или прогресия на болест­та за 1 година с 38%  и намалява с 23% дела на пациентите с тежка диспнея по критериите на UCSD SOBQ (въпросници за оценка тежестта на диспнеята)12.

 

Фиг. 3.  ASCEND: процент пациенти с понижение ≥ 50 м в разстоянието, изминато при 6-минутния тест за ходене или смърт по време на проучването11

 

Смъртност

Проучванията CAPACITY установяват, че приемането на Пирфенидон снижава коефициента на риска (HR) от смъртен изход. За общата смъртност HR е 0,65, р = 0,141, а за смъртността, дължаща се на ИБФ, HR е 0,48, р = 0,030. Това на практика представлява 3% смъртност в групата на Пирфенидон и 7% в плацебо групата. В проучването ASCEND е установена статистическа разлика между групите както за общата смъртност (3,5% с/у 6,7%, p = 0.01, HR: 0.52), така и в смъртността, свързана с ИБФ (1.1% с/у 3.5%, p = 0.006, HR: 0.32).

В кумулативен анализ на смъртността по всички причини Пирфенидон  редуцира риска от смъртност с 48% на 52-ра седмица сравнено с плацебо (P = 0.01) (фиг. 4)12.

 

Фиг. 4. Смъртност на 52-ра седмица по всякакви причини: обобщена популация от  проучванията  ASCEND и CAPACITY

 

Обобщени данни за ефективността  на Пирфенидон са представени на табл 1.

 

Табл. 1. Обобщение на резултатите за ефикасност на седмица 5212

 

 

6MWT – 6-минутен тест с ходене; ФВК – форсиран витален капацитет; ИБФ – идиопатична белодробна фиброза; UCSD SOBQ – въпросник за задуха на Университета в Калифорния

 

 

Поносимост

Подробен анализ за поносимостта на Пирфенидон е публикуван през януари 2016 год. в BMJ Open Resp Res.13 Той е базиран на данни от 5 клинични проучвания: 3 рандомизирани, 3-та фаза клинични проучвания (CAPACITY 004, 006 и  ASCEND) и 2 текущи open-label проучвания (002 и 012 -RECAP). Страничните ефекти са събирани от момента на прием на първата доза до 1 месец след последния прием на Пирфенидон. В анализа са включени общо 1299 пациенти на Пирфенидон. Средната продължителност на приема е 1,7 години (от 1 седмица до 9,9 години) и средната дневна доза е била 2053.8 (±484.9) mg. Най- често наблюдаваните странични явления са гастроен­терологични: гадене (37,6%), диария (28,1%), диспепсия (18,4%), повръщане (15,9%) и кожни: обриви (25,0%) и фоточувствителност. Страничните явления като цяло са леки до умерени по тежест, без съществени клинични последствия. Наблюдавани са още повишение на чернодробните ензими. Увеличение на АЛАТ и/или АСАТ над 3 пъти над нормата е наблюдавано при 3,1% от пациентите, основно в първите 6 месеца от лечението. Лабораторните отклонения са били преходни и обратими. Заключенията от този анализ са, че пирфенидонът като цяло е добре поносим и се толерира добре при продължителен прием. На табл. 2 са представени наблюдаваните странични ефекти с честота повече от 15%.

 

Табл. 2. Странични ефекти с честота над 15%13

 

Странични ефекти по време на лечението в %

Сборна популация на Пирфенидон от 5-те проучвания (N=1299)

3-та фаза рандомизирани проучвания

Pirfenidone (N=623)

Placebo (N= 624)

Гадене

37,6

36,1

15,5

Кашлица

35,1

27,8

29,2

Задух

30,9

16,9

20,2

Инфекции на ГДП

30,6

26,8

25,3

Умора

28,2

26,0

19,1

Диария

28,1

25,8

20,4

Обриви

25,0

30,3

10,3

Бронхити

23,8

14,1

15,4

Главоболие

21,6

22,0

19,2

Назофарингит

21,3

16,7

17,9

Световъртеж

21,2

18,0

11,4

Диспепсия

18,4

18,5

6,9

Повръщане

15,9

13,3

6,3

Загуба на тегло

15,6

10,1

5,4

Болки в гърба

15,4

10,4

10,4

Безапетитие

15,2

13,0

5,0

 

Фармакокинетика

Пирфенидон се прилага орално. Храната влияе съществено на приема, ето защо трябва да се приема след хранене, за да се избегнат гастро-ентерологични усложнения. В около 60% се свърза с плазмените протеини. Около 70-80% се метаболизира чрез CYP1A2 с незначително участие на други CYP изоензими до 5-карбоксипирфенидон (неактивен метаболит). Около 80% се екскретира с урината до 24 часа от приема. Консумацията на сок от грейпфрут се свързва с инхибиране на CYP1A2 и трябва да се избягва.

Лекарствени взаимодействия

По време на лечение с Пирфенидон трябва да се избягват други лекарства, които са инхибитори на CYP1A2 или на  други CYP изоензими (напр. CYP2C9, 2C19 и 2D6).  Еноксцин, Амиодарон, Флуконазол и др., които са силни селективни инхибитори на CYP1A2, увеличават експозицията на пирфенидон ~ 2 до 4пъти, което налага трикратно снижение на дозите. Ципрофлоксацин, който е умерен ихибитор на CYP1A2, повишава експозицията на Пирфенидон с 81% и налага снижение на дозите му с 1/3.

Начин на приложение и дозировка14.

В Европа и Америка Пирфенидон е наличен като Esbriet, твърди капсули. Всяка капсула съдържа 267 mg Пирфенидон (pirfenidone). Препоръчителната дневна доза Пирфенидон за пациенти с идиопатична белодробна фиброза е три капсули от 267 mg три пъти дневно което прави общо 2403 mg/ден.

Дозата се титрира по следния начин:

От 1-ви до 7-и ден: една капсула три пъти дневно (801 mg/дн.);

От 8-и до 14-ти ден: две капсули три пъти дневно (1602 mg/дн.);

От ден 15-ти ден нататък: три капсули три пъти дневно (2403 mg/дн.).

Регулаторна информация

Медикаментът е  разработен едновременно от няколко компании – InterMune Inc., която през 2014 година е закупена от Roche и разпространява Пирфенидон в Европа и Америка с търговското наименование Esbriet.  В Япония,  фармацевтичната компания Shionogi произвежда и разпространява Пирфенидон като Pirespa от 2010 г., а индийската компания Cipla е лончвала Пирфенидон през 2011 като Pirfenex. Медикаментът е разрешен за употреба в Япония от 2008 г., в Европа от 2011, Канада – 2012, Китай – 2013, САЩ – 2014. Медикаментът е разрешен за употреба в България и към настоящия момент кандидатства за реимбурсация от НЗОК.

Литература:

  1. Noble PW, Barkauskas CE, Jiang D. Pulmonary fibrosis: patterns and perpetrators. Journal of Clinical Investigation. 2012;122(8):2756-2762.
  2. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(2):e3-e19.
  3. Iyer SN, Gurujeyalakshmi G, Giri SN. Effects of pirfenidone on procollagen gene expression at the transcriptional level in bleomycin hamster model of lung fibrosis. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1999;289(1):211-218.
  4. Conte E, Gili E, Fagone E, Fruciano M, Iemmolo M, Vancheri C. Effect of pirfenidone on proliferation, TGF-β-induced myofibroblast differentiation and fibrogenic activity of primary human lung fibroblasts. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2014;58:13-19..
  5. Robert M Jackson R, Orlando Gomez-Marin. Development and utility of pirfenidone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: review of preclinical science and recent clinical trials. Transplant Research and Risk Management. April 2011:55.
  6. Myllärniemi M, Kaarteenaho R. Pharmacological treatment of idiopathic pulmonary fibrosis – preclinical and clinical studies of pirfenidone, nintedanib, and N-acetylcysteine. European Clinical Respiratory Journal. 2015;2(0).
  7. Raghu G, Craig Johnson W, Lockhart D, Mageto Y. Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis with a New Antifibrotic Agent, Pirfenidone. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(4):1061-1069..
  8. Nagai S, Hamada K, Shigematsu M, Taniyama M, Yamauchi S, Izumi T. Open-label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis. Intern Med. 2002;41(12):1118-1123.
  9. Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al. Double-blind, Placebo-controlled Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(9):1040-1047.
  10. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. The Lancet. 2011;377(9779):1760-1769.
  11. King TE, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. New England Journal of Medicine. 2014;370(22):2083-2092.
  12. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials. Eur Respir J. 2016;47(1):243-253.
  13. Lancaster L, Albera C, Bradford WZ, et al. Safety of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: integrated analysis of cumulative data from 5 clinical trials. BMJ Open Respiratory Research. 2016;3(1):e000105.
  14. Esbriet, Кратка характеристика на продукта
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не