Персистиращо системно възпаление при ХОББ: екстрапулмонални и пулмонални ефекти

ХОББ е често срещана, предотвратима и лечима болест, характеризираща се с постоянно ограничение на въздушния поток, което обикновено е прогресиращо, дори и при адекватно лечение, и е свързано с усилен възпалителен отговор в дихателните пътища ¹.

Възпалението при ХОББ е неутрофилно, с увеличен брой макрофаги и CD8+ T-лимфоцити. Тези клетки освобождават реактивни кислородни частици (ROS), хемокини (в т.ч. interleukin IL-8), цитокини (в т.ч. tumor necrosis factor TNF-α) и протеази (в т.ч. неустрофилна еластаза и матрикс металопротеиназа), които продуцират хронично възпаление. Възпалителният процес води до увеличаване на алвеоларните пространства, фиброза, деструкция на белодробния паренхим, загуба на еластичност и обструкция на малките дихателни пътища (обструктивен бронхиолит) ^2,3,4.

Възпалението и действието на про-инфламаторните медиатори могат да се разпространят отвъд белите дробове и могат да играят роля по отношение на персистиращото системно възпаление и системните ефекти/коморбидността при ХОББ ⁵.

Произходът на системното възпаление не е ясен. Има две гледни точки по въпроса: Някои учени считат, че системното възпаление е резултат от “изсипване” (spill-over)  на белодробния възпалителен отговор в системнната циркулация и развитие на системни ефекти/коморбидност. Други приемат, че белодробното възпаление при ХОББ е част от „системно” възпаление, засягащо много органи ⁶.

Редица проучвания и метаанализи са демонстрирали увеличени нива на C-reactive protein (CRP), fibrinogen, левкоцити, TNF-α, IL-6 и IL -8 при пациенти с клинически стабилна ХОББ ⁷.

Gan WQ и сътрудн. идентифицират 14 проучвания, които установяват взаимовръзка между ХОББ, FEV₁ или FVC, и нивата на системните възпалителни маркери: C-reactive protein (CRP), fibrinogen, левкоцити, TNF-α, IL-6 и IL-8 ⁸.

Мета-анализ върху 652 проучвания със 146 255 пациенти разкрива тенденция за нарастване на стойностите на CRP и TNF-α с увеличаване тежестта на заболяването (стадии по GOLD) ⁸.

В същото време редица въпроси остават без отговор⁷:

1. Системното възпаление при ХОББ не е добре дефинирано, защото много от проучванията са със cross-sectional дизайн, а не лонгитудинални и включват малък брой субекти.

2. Дефиницията за системно възпаление е неясна, защото няма консенсус по отношение типа, броя и референтните стойности на възпалителните биомаркери.

3. Някои пациенти с ХОББ имат абнормни стойности на възпалителните биомаркери, а при други те са в границата на нормата.

4. Не е уточнен ефектът на пола, тютюнопушенето, коморбидността и лечението с противовъзпалителни медикаменти върху биомаркерите.

5. Не е ясна взаимовръзката между биомаркерите и  съответните клинични параметри.

Според Agusti възпалителният отговор при ХОББ е комплексна мрежа от различни клетки и молекули⁷. Резултатите от проучването ECLIPSE очертават системния „inflammome” на ХОББ. Шест възпалителни биомаркери в периферната кръв [левкоцити (WBC), CRP, IL-6, IL-8, fibrinogen и TNF-α] са определени при 1755 пациенти с ХОББ, при 297 пушачи с нормална спирометрия и при 202 не-пушачи контроли. На Фиг.1 е представена “мрежата” на системния възпалителен отговор при непушачи, пушачи с нормална белодробна функция и пациенти с ХОББ. Всеки „възел” в мрежата представлява един биомаркер. Големината му е пропорционална на процента субекти с абнормни стойности. Възлите са свързани с линия, ако 1% или повече от субектите споделят повишени стойности на съответните биомаркери. Линиите са с различна дебелина, в зависимост от % на субектите с абнормни стойности на свързаните два възела (биомаркера). При непушачи възлите са малки, линиите са редки и тънки. Това показва виртуално липса на “inflammome„. При пушачи с нормална спирометрия, някои нодули (WBC, IL-8 и TNF-α) са по-големи, отколкото при непушачи, докато други (CRP, IL-6 и fibrinogen) са със същия размер. Мрежата от линии тук е по-ясно видима. При пациенти с ХОББ мрежата е още по-развита (повече и по-дебели линии). Някои възли (WBC, CRP, IL-6 и fibrinogen) нарастват, докато други (IL-8 и TNF-α) намаляват в сравнение с пушачите с нормална белодробна функция.

Фиг. 1. “Мрежа” на системния възпалителен отговор при непушачи, пушачи с нормална белодробна функция и пациенти с ХОББ

Авторите установяват, че при 30 % от пациентите с ХОББ няма, а при 16% има данни за персистиращо системно възпаление. Следователно системното възпаление не е константна  черта за всички пациенти с ХОББ. В същото време фенотипът „ХОББ със системно възпаление” остава относително стабилен във времето, подобно на фенотипа „чести екзацербатори”. На Фиг. 2 е представен процентът на пациенти без един, с един или с два (или повече) биомаркера в горната куартила (quartile) на разпределение при пациенти с ХОББ в началото и след едногодишно проследяване. При включване в изследването 28% от болните имат стойности в горната куартила на два или повече биомаркера. Този факт остава валиден за 56% от тези пациенти 1 година по-късно. В началото 43% от болните нямат нито един системен възпалителен маркер със стойности в горната куартила и това продължава да е така при 70% от тези пациенти след 1 година.

Фиг. 2. Процент на пациентите без, с един или с 2 (или повече)  увеличени биомаркери в началото и след 1-годишно проследяване.

Един от най-важните резултати на това проучване е, че общата смъртност (13% vs. 2%, p<0.001) и честотата на екзацербациите (1.5 (1.5) vs. 0.9 (1.1) за година, p<0.001) по време на 3-годишното проследяване са по-високи при пациентите с персистиращо системно възпаление в сравнение с „не-възпалителните” болни. Тези резултати са независими от  белодробната компонента на заболяването. Следователно е налице възможност системното възпаление да бъде терапевтична цел при възпалителния фенотип на ХОББ.

Сърдечно-съдови заболявания.

Възпалението причинява редица цитокин-медиирани събития в коронарните артерии: руптура на плака, образуване на тромб и емболизация¹¹.

Хроничното белодробно възпаление води до увеличаване на циркулиращите цитокини и медиатори (TNF-α, CRP) в системното кръвообращение и развитието на атеросклероза¹². Увеличеният CRP e ключов маркер в този процес. CRP се свързва с ендотелиалните клетки чрез Fcγ рецептори. След като се интернализира, CRP подпомага свързването на моноцитите чрез продукция на хемокини (MCP-1) и последващото им превръщане в макрофаги (Фиг.3). При наличие на оксидиран LDL, CRP допринася за продукцията на пенестите клетки, които играят важна роля при формиране на атеросклеротичната плака⁵.

Фиг. 3. Възпалителен процес и формиране на атеросклеротичната плака

Атеросклеротичният процес предизвиква намаляване на артериалната еластичност. Проучването на Sabit et al. тества хипотезата, че пациентите с ХОББ са с намалена артериална еластичност, т.е. с увеличен „arterial stiffness”¹³. То включва 75 клинично спабилни пациенти без сърдечно-съдови заболявания. Средната скорост на аортната пулсова вълна (мярка за arterial stiffness) е сигнификантно по-висока при болните с ХОББ. Възможно е това да е връзката между ХОББ и увеличения риск за сърдечно-съдови заболявания, тъй като „arterial stiffness” се асоциира с коронарни заболявания при различни популации, включително и при здрави субекти¹³.

Острото белодробно възпаление също предразполага към развитието на сърдечни събития чрез различни механизми. Автономната дисрегулация предизвиква аритмии, а увеличените стойности на IL-6 и фибриноген – повишена коагулация ¹².

Остеопороза

Рискът за остеопороза при употреба на стероиди е добре известен, но при пациенти с ХОББ е налице увеличен риск, даже при липса на стероидна употреба⁵. Остеопорозата е свързана с различни ендокринни, метаболитни и механични фактори. Вече са налице данни, че възпалението също има роля за костната обмяна (turnover). Редица проинфламаторни цитокини са въвлечени в регулацията на остеобластите и остеокластите: IL-1, IL-6, IL-11, TNF-a, трансформиращ растежен фактор (TGF) -bазотен окис (NO), RANKL и др.¹⁴.

Има някои доказателства, че остеопорозата се асоциира с увеличен риск за атеросклероза и сърдечни заболявания при пациенти с ХОББ. Връзката между остеопорозата и увеличения „arterial stiffness”от една страна, както и връзката между тези показатели и системните нива на IL-6 от друга са в подкрепа на хипотезата, че системното възпаление е свързващото звено между остеопорозата и „arterial stiffness”¹³.

Депресия

Пациентите с тежък ХОББ са с повишен риск за развитие на депресия¹⁵. Al-shair K et al. считат, че депресията може да е резултат от системното възпаление¹⁶. При 120 болни с ХОББ депресията е оценена чрез въпросник (CES-D depression scores). Установява се, че пациенти с нива на TNF-α >3 pg/mL имат сигнификантно по-високи стойности на CES-D depression scores, в сравнение с тези с нива на TNF-α, >3 pg/mL имат сигнификантно по-високи стойности на CES-D depression scores, в сравнение с тези с нива на TNF-a level ≤ 3 pg/ml.

Диабет

ХОББ се асоциира с повишен риск за тип 2 диабет⁵. Про-възпалителните цитокини, включително TNF-α и IL-6, индуцират инсулинова резистентност чрез блокиране сигнала през инсулиновия рецептор и увеличават риска от тип 2 диабет¹⁷. Bolton CE et al. изследват инсулиновата резистентност и маркерите на системното възпаление при 56 нехипоксемични пациенти с ХОББ и 29 здрави контроли¹⁸. Инсулиновата резистентност е увеличена при болните с ХОББ и корелира с циркулиращите TNF-α и IL-6.

Скелетно-мускулна дисфункция

TNF-α играе главна роля в мускулното изчерпване и загубата на тегло при ХОББ⁵. Циркулиращият TNF-α се свързва с периферните рецептори на мускулните клетки и стимулира продукцията на ROS (реактивни кислородни частици), което води до апоптоза. В допълнение свързването на TNF-α с рецепторите стимулира NF-kB активацията, вероятно усилена от ROS. Загубата на белтъци се причинява директно чрез увеличаване на активността на Ubq (ubiquitin) и индиректно чрез намаляване на експресията на MyoD гена, което води до редуциране на миофибрилната синтеза. Загубата на протеини се усилва и от намаленото използване на мускулите при ХОББ. Това предизвиква редукция на IGF-1 (инсулино-подобен растежен фактор) и увеличаване на активността на ubiquitin (Фиг. 4)⁵.

Фиг. 4. ХОББ и мускулно изчерпване: патогенетични процеси.

Eid AA et al. изследват връзката между скелетно-мускулната маса и възпалителния отговор¹⁹. Скелетно-мускулната маса е определена чрез creatinine-height index (CHI), а възпалителният отговор посредством серумнитe нива на CRP, IL-6 и TNF-aРедуцираният (CHI) се асоциира със сигнификантно увеличени нива на циркулиращите IL-6 (P=0.001) и TNF-a(P=0.032). Серумните нива на  CRP също нарастват при нисък CHI, но не сигнификантно.

Гастро-интестинални заболявания

TNF-aиграе ключова роля за възпалението при гастро-интестиналните заболявания²⁰. Пептичната язва се свързва с увеличена продукция на TNF-aТова води до увеличаване продукцията на CRP. Повишените нива на CRP имат ключова роля в патогенезата на ХОББ, сърдечно-съдовите заболявания, ХОББ и диабет тип 2. Освобождаването на ROS (като резултат от ХОББ) от своя страна спомага за развитието на сърдечно-съдови заболявания, диабет тип 2 и остеопороза (Фиг. 5)⁵.

Фиг. 5. Централна роля на TNF-a в коморбидността при ХОББ

Roussos et al.  установяват, че пациентите с ХОББ са серопозитивни за Heliobacter pylory в 77% в сравнение с 54% при контролните субекти. Авторите предполагат, че хроничната активация на възпалителните медиатори, предизвикана от Heliobacter pylory, има отношение към развитието на ХОББ²¹.

Белодробен карцином

Болните с ХОББ имат 3-4 пъти по-голям риск да развият белодробен карцином. Възпалението и увеличеният оксидативен стрес при ХОББ могат да усилят растежа и метастазирането на белодробния карцином. В допълнение увеличената експресия на епидермалния растежен фактор (EFGR) може да ускори туморния растеж (Фиг. 6). Увеличената NF-kВ активация вероятно е връзката между възпалението и белодробният карцином и между белодробния карцином и ХОББ⁶. Sin et al. демонстрират, че базисните нива на CRP предсказват смъртността от рак след 7 до 8 години при пациенти с ХОББ ²². Неотдавна Pine et al. доказаха, че серумните нива на IL-6 и IL-8 се асоциират с белодробен карцином, а също така комбинацията от IL-8 и CRP  е по-добър предиктор за белодробен карцином, отколкото всеки показател поотделно²³. От друга страна е установено, че туморите секретират протеини, които предизвикват инфлукс на неутрофили и по този начин действат като про-възпалителни агенти²⁴.

Фиг. 6. Риск за белодробен карцином при пациенти с ХОББ

Приетата понастоящем концепция за персистиращо системно възпаление при ХОББ, асоциира болестта с редица нежелани екстрапулмонални (коморбидни) и пулмонални (белодробен карцином) ефекти¹⁰.

Литература:

1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2011. Available from: http://w
2. Barnes PJ. Mechanisms in COPD. Differences from asthma. Chest. 2000;117;(Suppl 2): 10S-14S.
3. Barnes PJ. COPD: is there light at the end of the tunnel? Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 263-272.
4. Barnes PJ, Hansel TT. Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2004;364:985-996. ww.goldcopd.org.
5. Sevenoaks MJ, Stockley RA. Chronic Obstructive Pulmonary Disease, inflammation and co-morbidity–a common inflammatory phenotype? Respiratory Res. 2006;7:70-78.
6. Barnes PJ and Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009;33:1165-1185.
7. Agusti A and Faner R. Systemic inflammation and comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2012;9:43-46.
8. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax. 2004;59:574-580.
9. Franciosi LG, Page CP, Celli BR, et al. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2006;19:189-199.
10. Agustí A, Edwards LD, Rennard SI et al. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD: a novel phenotype. PLoS One. 2012;7(5):e37483. doi: 10.1371/journal.pone.0037483. Epub 2012 May 18.
11. Cleveland Clinic Heart and Vascular Institute. Role of inflammation – a major risk factor for heart disease. Available at: http://www.clevelandclinic.org/heartcenter/pub/news/hot/crp2.htm
12. Rennard SI. Clinical approach to patients with chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular disease. Proc Am Thorac Soc. 2005;2:94-100.
13. Sabit R, Bolton CE, Edwards PH, et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175:1259-1265.
14. Ginaldi L, Di Benedetto MC, De Martinis M. Osteoporosis, inflammation and ageing. Immun Aging. 2005;2:14.
15. Van Manen JG, Bindels PJ, Dekker FW et al. Risk of  depression in patients with chronic obstructive pulmonary disease and its determinants. Thorax 2002;57:412.
16. Al-shair K, Kolsum U, Dockry R, Morris J, Singh D, Vestbo J. Biomarkers of systemic inflammation and depression and fatigue in moderate clinically stable COPD. Respir Res 2011;12:3.
17. Spranger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes: results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) – Potsdam Study. Diabetes 2003;52:812–817.
18. Bolton CE, Evans M, Ionescu AA, et al. Insulin resistance and inflammation – a further systemic complication of COPD. COPD. 2007;4:121-126.
19. Eid AA, Ionescu AA, Nixon LS, et al. Inflammatory response and body composition in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med2001;164:1414-1418.
20. Naito Y, Yoshikawa T. Molecular and cellular mechanisms involved in Helicobacter pylori-induced inflammation and oxidative stress. Free Radic Biol Med 2002;33:323-336.
21. Roussos A, Philippou N, Kriestsepi V et al. Helicobacter pillory seroprevalence in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respire Med 2005;99:279-284.
22. Sin DD, Man SF. Systemic inflammation and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Can J Physiol Pharmacol 2007;85:141-147.
23. Pine SR et al. Increased levels of circulating interleukin 6, interleukin 8, C-reactive protein, and risk of lung cancer. J Natl Cancer Inst 2011;103:1112-1122.
24. Houghton AM. The paradox of tumor-associated neutrophils: fueling tumor growth with cytotoxic substances. Cell Cycle 2010;9:1732-1737.