Патогенетични аспекти и новости в лечението на идиопатичната белодробна фиброза

Брой № 2 (35) / април 2016, Идиопатична белодробна фиброза

Преглед на клиничните проучвания

 

Идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ) представлява рядка (4,6-16,3 случая на 100000 човеко-години) специфична форма на хронична прогресивна фиброзираща интерстициална пневмония с неизвестен произход, развиваща се при възрастни лица1-4. Рентгенологично и хистологично тя съответства на обикновената интерстициална пневмония5. По същество тя е хетерогенна болест с разнородно протичане със среден период на преживяемост след поставяне на диагнозата между 2,5 и 3,5 г. и представлява диагноза на изключването6,7.

ИБФ се характеризира с нарушение на възстановителните процеси в белодробната тъкан, водещо до фатално натрупване на фибробласти и екстрацелуларен матрикс в белия дроб, което нарушава тъканната му архитектура и функционален капацитет8. Хистологично ИБФ се характеризира с хетерогенност – зони на нормален паренхим, примесени със зони на парасептална и суб­плеврална фиброза и образуване на изменения по типа „пчелна пита“9,10. На клетъчно ниво се установява увреда на алвеоларните епителни клетки (АЕК), отключване на възпалителната каскада, усилена експресия на стимулиращи фиброзата цитокини, повишено отлагане на екстрацелуларен матрикс и развитие на фиброзни лезии, известни като „фибробластни фокуси“11.

Патогенеза

Фиброзата в белия дроб е резултат от възникването на множество зони на епителна микроувреда. Повтарящото се увреждане на АЕК води до апоптоза, която на свой ред нарушава взаимодействието мжду епителните клетки (ЕК) и фибробластите, поради което се развива ненормален процес на възстановяване, водещ на края до фиброза12. Ключово за началото на болестта е увреждането на АЕК тип 2, а редица фактори като генни мутации в теломеразите и гена MUC5B, цигарен дим, експозиция на азбест и вирусни инфекции се считат като отключващи болестния процес. След стартиране на процеса увреденият епител навлиза в състояние на свързан със стареенето секреторен фенотип, при който се произвеждат възпалителни и фибротични фактори, подпомагащи оздравителните процеси в белия дроб. Имунокомпетентните клетки макрофаги и неутрофили, както и активираните миофибро­бласти поддържат каскадата от апоптоза и пролиферация на ЕК чрез освобождаване на фибротичен трансформиращ растежен фактор β (transforming growth factor β, TGF-β), а продължителното отлагане на екстрацелуларен матрикс уплътнява базалната мембрана, което има увреждащ ефект върху функцията на епителните клетки8.

В патогенезата на белодробната фиброза участие вземат много фактори – генетични, увреждащи фактори от околната среда, коагулационната каскада, процесите на стареене. Някои от тях като вирусните инфекци и гастро-езофагеалния рефлукс (ГЕР) могат  да се определеят като етиологични и в тези случаи белодробната фиброза не може да бъде наречена „идиопатична“, но събраните доказателства в литературата за патогенетичната им роля не са достатъчно категорични, поради което ролята им стои в сферата на хипотезата, макар и частично доказана, поради което се запазва идиопатичният характер на белодрбоната фиброза.

Роля на генетичните фактори

Етиологията на ИБФ включва няколко генетични локуса6. При фамилните случаи са установени няколко редки генетични варианта (редките хетерозиготни варианти на SFTPA2 и SFTPC гените), а при спорадичната ИБФ – единичен нуклеотиден полиморфизъм (single nucleotide polymorphism, SNP) на гена MUC5B13-15. В белите дробове на пациенти с ИБФ е установена намалена експресия на гена ELMOD2, отговорен за регулирането на интерфероновия противовирусен възпалителен отговор16. Свързана с фамилната ИБФ мутация, водеща до апоптоза на ЕК, е в гена за сърфактантния протеин С (СП-С)17. В резултат на мутацията се образува сърфактант с неправилно конфигурирана молекула, който се натрупва в цитоплазмата и активира процес на разгъване на протеиновата молекула. Когато този процес е неефективен, клетката изпада в състояние на ендо­плазматичен ретикулумен стрес, водещ до апоптозата ѝ18. Мутациите в гена за СП-С са свързани с развитието на неспецифична интерстициална пневмония, десквамативна интерстициална пневмония и белодробна алвеоларна протеиноза10.

Генетичните мутации в теломеразите се срещат в 10% от случаите на фамилна ИБФ19. Мутациите на гените TERT и TERC причиняват скъсяване на теломерите и се срещат както при фамилните, така и при нефамилните случаи на ИБФ 20,21. Теломеразите поддържат прекурсорната функция на АЕК тип 2, а нарушената регулация на този ензим засяга възможността им за регенерация8.

В свое проучване North et al. установяват два нови генетични варианта – при гените TOLLIP и SPPL2C, асоциирани с ИБФ, и потвърждават установената в предишни изследвания асоциация със SNP в гена MUC5B. TOLLIP е важен регулатор на вродения имунен отговор, опосредстван чрез специфичен рецептор (toll-like receptor, TLR) и TGF-β6. В засегнатия от ИБФ бял дроб TOLLIP се метилира в по-малка степен22. В проучвания с пациенти с възпалителна болест на червата е установено, че потискането на TOLLIP води до хронично възпаление 23. Тези факти посочват TOLLIP като възможна причина за предразположеност към развитието на ИБФ, но и като модифициращ болестта фактор6.

Роля на инфекциите и други увреждащи белия дроб фактори от околната среда

а/ вируси

В литературата са налице данни за няколко вируса, имащи отношения към патогенезата на (идиопатичната) белодробна фиброза – Epstein-Barr вирус (EBV), човешките херпесни вируси 7 и 8, цитомегаловирус, хепатитния С вирус, herpes simplex вирус, парвовирус В19 и torque teno вирус10. Най-много са данните за ролята на EBV като причиняващ повтарящи се епителни увреди, отключващи фибротичния процес24-27.

б/ ГЕР

Честотата на ГЕР сред пациентите с ИБФ достига почти 90%28. Ролята на ГОР за възникване на болестта се свежда до хроничната микроаспирация на малки капчици богато на пепсин киселинно стомашно съдържимо, отключваща хронично възпаление в белия дроб29-31.

Роля на оксидативния стрес

Свръхпроизводството на реактивни кислородни радикали, характерно за оксидативния стрес, може да доведе до тъканна увреда. Оксидативният стрес благоприятства създаването на тъканна микросреда, благоприятстваща развитието на фиброза, вместо процесите на възстановяване10. Миофибробластите, учавстващи във фибротичния процес, секретират водороден пероксид, опосредстващ фиброгенетични ефекти и предизвикващ апоптоза  на ЕК32. Присъстващите в засегнатия от фиброза бял дроб неутрофили отделят разграждащи матрикса ензими като неутрофилната еластаза и също допринасят за развитието на оксидативен стрес10.

а/ епителна увреда

Епителът на дихателните пътища (ДП) осигурява естествената защита срещу инхалирани вируси, бактерии и алергени33. В случай на увреда на епитела след възпаление, инфекция или експозиция на въздушни замърсители от съществено значение е мястото на увредата бързо да се изолира и замени с новодиференцирани ЕК, които да поддържат ефективна защитната бариера. Епителната увреда активира фибробластите да се диференцират в миофибробласти, които образуват характерните за ИБФ фибробластни фокуси8. Според данни от проведени проучвания потенциална роля в процесите на замяна на увредения епител в бронхиолите имат нересничестите кубовидни клетки на Клара, а в алвеолите – АЕК тип 234. АЕК тип 2 в алвеолите пролиферират и се диференцират в клетки тип 1, а в проводящите ДП при контакт с базалната мембрана, а не с лумена, се диференцират в ресничести и нересничести клетки35;36;37. Друг механизъм на възстановяване в белия дроб (макар и не напълно доказан), който не включва ЕК, е стимулираната от хемокините миграция в белия дроб на мезенхимни стволови клетки от костния мозък, които се диференцират в епителни38;39. Основната функция на АЕК тип 2 е да произвеждат сърфактант чрез който се понижава повърхностното напрежение в алвеолите, улеснява се газовия обмен и се стабилизира алвеоларната структура40. Сърфактантът притежава и имуномодулиращи свойства, което прави важно поддържането на популацията от АЕК тип 241,42. АЕК тип 2, обаче, не могат директно да усвояват от кръвта необходимите им за синтезата на сърфактант триглицериди и затова използват липофибробластите43,44. Липофибробластите усвояват триглицеридите и ги натрупват в мастни капки, създавани чрез зависими от специфични рецептори и протеини (proliferator-activated receptor gamma, PPARγ и adipose differentiation-related protein, ADRP) механизми45-47.

Регулиращата роля на групата гликопротеинови лиганди Wnt върху стареенето и активността на PPARγ е доказана в много изследвания48-51. Wnt осъществяват действието си по два метаболитни пътя – β -катенин зависим, наричан още класически и β -катенин независим, означаван като некласически48. Класическият път потиска функцията на PPARγ, а некласическият не засяга нито транскрипцията на PPARγ, нито активността му50. В проучвания с животински модели е установена връзката между PPARγ и диференциацията на липофибробластите52,53. Намалената активност на PPARγ е причина липофибробластите да се диференцират в миофиб­робласти, които нямат характеристиките на стволови кетки и не синтезират сърфактант53,54.

Според Kovacs et al. балансираното обкръжение от Wnt е от съществено значение за поддържката на АЕК. Проучвания на Kovacs et al. са показали, че повишената експресия на Wnt4 в епителните и неепителните клетки на стареещия бял дроб потиска по класическия β -катенинов път активността на PPARγ във фибробластите и ЕК, което стимулира развитието на миофибробластите и потиска диференцирането на липофибробластите, което на свой ред причинява намaляване на експресията на прекурсора на СП-С и съответно намаляване на производството на сърфактант55. Намаленото ниво на сърфактант прави белия дроб податлив на инфекции56,57. Kovacs et al. установяват и промени в нивата на Wnt5а в стареещия бял дроб – намаление в ЕК и повишение в неепителните55. Повишените нива на Wnt5а регулират натрупването на левкоцити и повишеното производство на възпалителни цитокини, наблюдавано в много тъкани по време на стареенето58-60. Освен това, Wnt5а увеличава пролиферацията на фибробластите, производството на възпалителни цитокини и миграцията на ЕК, което допринася за разкриването на молекулярните механизми на развитие на фиброза и карцином в стареещия бял дроб61-63. По този начин повишената секреция на Wnt5а във фибробластите на стареещия бял дроб стимулира възпалението и поддържа увреждаща за газообменната повърхност среда55. При инфекция АЕК произвеждат Wnt5а , който се добавя към вече повишените поради процеса на стареене нива на Wnt5а, произведен от неепителните елементи на белия дроб. Мигриралите на мястото на инфекцията имунни клетки произвеждат възпалителни цитокини и още Wnt5а62. Wnt4 и Wnt5а повишават експресията на миофибро­бластните маркери, което показва, че АЕК са оставени без съществения за тях поддържащ механизъм (липофибробластите) по време на стареенето64, 44.

Роля на коагулационната каскада

Ненормалното съдово моделиране е от съществено значение за развитието и прогресирането на ИБФ. В литературата са натрупани множество данни, посочващи важността на нарушения баланс между стимулиращите и потискащите ангиогенезата хемокини за отключване на ненормална ангиогенеза и натрупване в белия дроб на циркулиращи фиброцити с участието на TGF-β. Активирането на коагулационната каскада е един от най-ранните механизми на възстановяване след тъканна увреда. Нейните функции не се свеждат само до хемостазата, но и до повлияване на процесите на възпаление и на тъканно възстановяване10. Задействането на протеиназа-активируеми рецептори (proteinase-acitvated receptors, PAR) върху множество белодробни клетъчни типове, включително ЕК, фибробластите и макрофагите води до освобождаване и активиране на мощни стимулиращи възпалението и фиброзата медиатори65-67. Сигналният път на PAR1 в отговор на тромбин или фактор Ха върху фибробластите стимулира пролиферацията им и диференциацията им в синтезиращи матрикс миофибробласти68-70.

Роля на процесите на стареене на белия дроб

Стареенето на белия дроб е сложен процес, характеризиращ се с нискостепенно възпаление71. Нискостепенното възпаление се свързва с разрушаване на тъканната структура, което изисква ефективно възстановяване, координирано от ЕК-предшественици72. В стареещия бял дроб общата тъканна маса намалява заедно с броя на капилярите. Ограничено е и образуването на нови алвеоли. Поради намаляването на тъканната маса, както и на мускулната слабост, белодробният капацитет намалява и при здравите лица73,74. С напредването на процеса на стареенето белодробната тъкан става податлива на развитие на възпаление, фиброза и тумори, нарушаващи белодробния капацитет. Инфекциите често засягат ДП на възрастните, като отключват хроничен цикъл на увреда и възстановяване, който на свой ред води до промени в структурата, функцията и генната експресия на АЕК и с това допринася за развитието на хронични белодробни болести19,75. По време на стареенето белодробната функция се влошава поради възпалението и структурните промени в белия дроб, описвани като старчески (сенилен) емфизем. Увреждането на епителния слой през този период е съпроводено с натрупване на макрофаги и В-лимфоцити и намаляване на броя на ЕК55. Намаленият брой на алвеоларните клетки предшественици или АЕК тип 2 обяснява наблюдаваното по време на стареенето намаление на регенерацията64,76. АЕК тип 2 са не само стволови клетки, но и са източник на сърфактант. Намалението на прекурсора на СП-С говори за намалено функциониране на АЕК тип 2 в стареещия бял дроб55.

Лечение

Единствената терапевтична възможност за успешно подобряване на преживяемостта на пациентите с ИБФ е белодробната трансплантация, тъй като имуносупресивното лечение е увреждащо77.

Възможностите за терапевтично повлияване на пациентите с ИБФ са разгледани в публикуваното през 2015 г. съвместно ръководство на Американската торакална асоциация (ATS), Европейското респираторно дружество (ERS),  Японското респираторно дружество (JRS) и Латино-американската торакална асоциация (ALAT) за лечение на идиопатичната белодробна фиброза. В него, за разлика от ръководството от 2011г., категорично не се препоръват за лечение на ИБФ антикоагуланти (варфарин), иматиниб, комбинацията преднизон, азатиоприн и Ν-ацетилцистеин1. Проведени проучвания с варфарин и с иматиниб при пациенти с ИБФ не са показали добро повлияване на болестта – забавяне на спада на форсирания витален капацитет в проценти от предвидения (ФВК % предв.), намаление на броя пациенти със спад с ≥ 10% във ФВК % предв. или със смъртен изход, като специално при варфарин са установени много случаи на сериозни странични ефекти, правещи лечението с него опасно за пациентите78,79. Имуносупресивната комбинация, включваща глюкокортикоиди и азатиоприн или циклофосфамид се е считала за подходяща за лечение на ИБФ с оглед предполагаемата патогенеза на болестта80. Благоприятното повлияване от Ν-ацетилцистеин на тези пациенти е установено в няколко проучвания, поради което е изследвана тройна комбинация за лечение на ИБФ77,81-82. Анализът на проведените проучвания е показал липса на ефект от лечението върху смъртността, диспнеята, качеството на живот на пациентите и леко намаление (в едно от проучванията) на спада на дифузионния капацитет на белия дроб за въглероден оксид (DLCO) 77,82. В едно от проучваният с тройна комбинация е установен висок риск от сериозни странични ефекти, поради което то е било спряно преждевременно77.

Условно непрепоръчителни  за лечение са инхибиторите на фосфодиестераза-5 (силденафил) и двойните ендотелинови рецепторни антагонисти (мацитентан, босентан)1. Основанията за приложение на ендотелинови рецепторни антагонисти при пациентите с ИБФ са установените високи нива на ендотелиновите рецептори А и В в белите дробове на тези пациенти83. В проведени проучвания с амбрисентан, босентан и мацитентан не е установено благоприпятно повлияване на пациентите от тези медикаменти84-87. В проучването с амбрисентан дори е установена тенденция за ускоряване на прогресията на болестта84. Проведените проучвания със силденафил са показали леко подобрение на вторичните крайни цели – задух, качество на живот, DLCO и кислородно насищане на артериалната кръв, но не и при първичната крайна цел – процент пациенти с над 20% подобрение в резултата от 6-минутния тест с ходене (6МТХ) на 12та седмица от лечението. Не е било установено и намаление на смъртността или на честотата на екзацербациите88,89.

В ръководството условно се препоръчва лечението на ИБФ с тирозинкиназния инхибитор нинтеданиб и антифибротичния агент пирфенидон1.

Нинтеданиб представлява вътреклетъчен неспецифичен тирозинкиназен инхибитор, свързващ се с рецептори на различни растежни фактори – съдово-ендотелния растежен фактор, фибробластния растежен фактор и тромбоцитния растежен фактор1. Ефектът от приложението му, сравнен с плацебо, е изследван в 3 проучвания – едно фаза 2 проучване (TOMORROW)и две фаза 3 проучвания – INPULSIS 1 и INPULSIS290,91. В TOMORROW са учавствали 432 пациента с ИБФ, лекувани със 150 мг нинтеданиб за период от 12 месеца, като отчетените резултати са показали намаление на спада на ФВК, на броя на екзацербациите и запазване на качеството на живот на пациентите90.

В сходните проучвания INPULSIS 1 и INPULSIS2 са учавствали 1066 пациента (515 в INPULSIS 1 и 551 в INPULSIS 2), като лекувани със 150 мг нинтеданиб за период от 52 седмици в INPULSIS 1 са 309, а в INPULSIS 2 – 329 пациента. Основната крайна цел на двете изпитвания е степента на спад на ФВК, а вторичните крайни цели – времето до първата екзацербация на болестта и промяната в резултата на въпросника „Св. Георги“ (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ)91.

В INPULSIS 1 78 пациента от групата с нинтеданиб  и 36 пациента от групата с плацебо са прекратили преждевременно участието си , основно заради странични ефекти. В INPULSIS 2 броят на преждевременно прекратилите участието си е съответно 78 и 44, като причината е била същата91.

В двете проучвания е постигната основната крайна цел – намаление на спада на ФВК. По отношение на вторичните крайни цели получените резултати са били по-отчетливи в INPULSIS 2. Основният съобщен страничен ефект е била диарията91.

Пирфенидон е перорален антифибротичен медикамент с плейотропни ефекти, намаляващ пролиферацията на фибробластите и синтезата на колаген в изследвания с животински модели на белодробна фиброза92-94. В in vitro проучвания е установено, че пирфенидон регулира възпалителни цитокинови каскади95. Ефектът на пирфенидон е изследван в три сходни многонационални фаза 3 проучвания с пациенти с ИБФ. В проучването CAPACITY (проучвания 004 и 006) са изследвани ефикасността и безопасността на пирфенидон в продължение на 72 седмици, а в проучването ASCEND (проучване 016) – лечението с пирфенидон в продължение на 52 седмици96,97.

Приложената доза пирфенидон и в трите изследвания е била 2403 мг дневно като от 1247те включени пациенти 623 са получавали медикамента, а 624 – плацебо. 90% (1122) завършват 12 месечния период на лечение – 566, лекувани с пирфенидон и 556, получавали плацебо. Предварително прекъсват лечението 97 пациента, лекувани с пирфенидон и 81, получавали плацебо98.

Предварително зададената крайна цел на трите проучвания по отношение на ефикасността е била промяната, изразена в проценти, във ФВК % предв. в сравнение с изходния98.

Анализът на резултатите от проучването CAPACITY показа, че пирфенидон значително намалява спада на ФВК % предв. на 72-ра седмица в проучване 004, но не и в проучване 006, което налага провеждане на трето мултинационално фаза 3 изследване (ASCEND), в което да се потвърди ефекта на пирфенидон върху пациентите с ИБФ96. В проучването ASCEND пирфенидон значително намалява спада на ФВК % предв. в сравнение с изходния на 52-ра седмица от лечението и подобрява свободния от прогресия на болестта период, с което потвърждава резултатите от изследването CAPACITY, от две проведени преди това изследвания в Япония и от независимия метаанализ на цитираните проучвания97,99-101. Анализът на резултатите на 1-вата година във всяко от мултинационалните проучвания показват, че лечението с пирфенидон се отразява благоприятно на редица показатели, отразяващи прогресията на болестта – ФВК % предв., разстоянието, изминато при 6МТХ и свободния от прогресия на болестта период96,97.

Анализът на безопасността показва, че почти всички пациенти са получили поне един страничен ефект по време на едногодишния период на наблюдение, като в групата с пирфенидон пациентите, прекъснали лечението заради странични ефекти, са повече от тези в групата с плацебо. Броят на сериозните странични ефекти е бил малък, както и свързаните с лечението внезапни смъртни случаи. Най-честите странични ефекти са гастроинтестинални нарушения и кожни оплаквания, като те са били леки до умерени по тежест и рядко са били причина за преждевременно прекъсване на лечението98.

Анализирайки резултатите от трите сходни фаза 3 изследвания, Noble et al. установяват, че сравнено с плацебо, лечението с пирфенидон в продължение на 1 година намалява с 43,8% броя пациенти със спад с ≥ 10% във ФВК % предв. или със смъртен изход и подобрява с 38% свободния от прогресия на болестта период. Освен това, при 28,7% по-малко пациенти в групата с пирфенидон, сравнено с плацебо, се установява намаление на резултата от 6МТХ с ≥ 50 м или смърт. Подобни резултати се получават и при анализ на резултатите след 72-седмично лечение98.

Послания за клиничната практика

  • ИБФ е хронична прогресираща болест с неизвестна етиология, с необратимо нарушение на белодробната архитектоника, спад на ФВК и нарушения в кръвно-газовата обмяна.
  • Ключова роля за започването и поддържането на фибротичния процес има продължителната микроувреда на епитела на дихателните пътища и непълното му възстановяване, включващо участието на редица възпалителни и фибротични фактори.
  • Проведените досега клинични проучвания показват, че лечението с медикаментите нинтеданиб и пирфенидон забавя леко спада на ФВК, намалява честотата на екзацербациите и повлиява положително смъртността.

 

Литература

  1. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline Am J Respir Crit Care Med 2015; 192 (2): 238–248
  2. Gribbin J, Hubbard RB, Le Jeune I, et al. Incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK. Thorax 2006; 61: 980–85
  3. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 810–16
  4. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788–824
  5. Luppi F, Spagnolo P, Cerri S, Richeldi L. The big clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2012; 18: 428–432
  6. North I, Zhang Y, Ma S-F, et  al. Genetic variants associated with idiopathic pulmonary fibrosis susceptibility and mortality: a genome-wide association study. Lancet Respir Med 2013; 1(4): 309–317
  7. King TE Jr, Pardo A, Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet 2011; 378: 1949–1961
  8. Camelo A, Dunmore R, Sleeman MA, Clarke DL. The epithelium in idiopathic pulmonary fibrosis: breaking the barrier Front Pharmacol 2014; 4: 173 doi: 10.3389/fphar.2013.00173
  9. The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 1968–1977
  10. Wuyts WA, Agostini C, Antoniou KM, et al. The pathogenesis of pulmonary fibrosis: a moving target. Eur Respir J 2013; 41: 1207–1218
  11. Wilson MS,WynnTA. Pulmonaryfibrosis: pathogenesis, etiology and regulation. Mucosal Immunol 2009; 2: 103–121
  12. Selman M, Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis: an epithelial/ fibroblastic cross-talk disorder. Respir Res 2002; 3: 3
  13. Seibold MA, Wise AL, Speer MC, et al. A common MUC5B promoter polymorphism and pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011; 364: 1503–12
  14. Zhang Y, Noth I, Garcia JG, Kaminski N. A variant in the promoter of MUC5B and idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011; 364: 1576–77
  15. Maitra M, Wang Y, Gerard RD, et al. Surfactant protein A2 mutations associated with pulmonary fibrosis lead to protein instability and endoplasmic reticulum stress. J Biol Chem 2010; 285: 22103–13
  16. Pulkkinen V, Bruce S, Rintahaka J, et al. ELMOD2, a candidate gene for idiopathic pulmonary fibrosis, regulates antiviral responses. FASEB J 2010; 24: 1167–1177
  17. Thomas AQ, Lane K, Phillips J III, et al. Heterozygosity for a surfactant protein C gene mutation associated with usual interstitial pneumonitis and cellular nonspecific interstitial pneumonitis in one kindred. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1322–1328
  18. Noble PW, Barkauskas CE, Jiang D. Pulmonary fibrosis: patterns and perpetrators. J Clin Invest 2012; 122: 2756–2762
  19. Chilosi M, Poletti V, Rossi A. The pathogenesis of COPD and IPF: distinct horns of the same devil? Respir Res 2012; 13: 3
  20. Alder JK, Chen JJ, Lancaster L, et al. Short telomeres are a risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 13051–56
  21. Mushiroda T, Wattanapokayakit S, Takahashi A, et al. A genomewide association study identifies an association of a common variant in TERT with susceptibility to idiopathic pulmonary fibrosis. J Med Genet 2008; 45: 654–56
  22. Rabinovich EI, Kapetanaki MG, Steinfeld I, et al. Global methylation patterns in idiopathic pulmonary fibrosis. PLoS One 2012; 7: e33770
  23. Steenholdt C, Andresen L, Pedersen G, et al. Expression and function of toll-like receptor 8 and Tollip in colonic epithelial cells from patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2009; 44: 195–204
  24. Katzenstein ALA, Myers JL. Idiopathic pulmonary fibrosis. Clinical relevance of pathologic classification. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1301–1315
  25. Egan JJ, Stewart JP, Hasleton PS, et al. Epstein-Barr virus replication within pulmonary epithelial cells in cryptogenic fibrosing alveolitis. Thorax 1995; 50: 1234–1239
  26. Stewart JP, Egan JJ, Ross AJ, et al. The detection of Epstein-Barr virus DNAin lung tissue frompatientswith idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1336–1341
  27. Fukuda M, Ikuta K, Yanagihara K, et al. Effect of transforming growth factor-b1 on the cell growth and Epstein-Barr virus reactivation in EBV-infected epithelial cell lines. Virology 2001; 288: 109–118
  28. Raghu G, Freudberger TD, Yang S, et al. High idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2006; 27: 136–142
  29. Sweet MP, Patti MG, Hoopes C, et al. Gastroeosophageal reflux and aspiration in patients with advanced lung disease. Thorax 2009; 64: 167–173
  30. Tcherakian C, Cottin V, Brillet PY, et al. Progression of idiopathic pulmonary fibrosis: lessons from asymmetrical disease. Thorax 2011; 66: 226–231
  31. Lee JS, Song JW, Wolters PJ, et al. Bronchoalveolar lavage pepsin in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2012; 39: 352–358
  32. Waghray M, Cui Z, Horowitz JC, et al. Hydrogen peroxide is a diffusible paracrine signal for the induction of epithelial cell death by activated myofibroblasts. FASEB J 2005; 19: 854–856
  33. Roche WR, Montefort S, Baker J, Holgate ST. Celladhesion molecules andthebronchialepithelium. Am Rev Respir Dis 1993; 148(Pt 2): S79–S82
  34. Park KS, Wells JM, Zorn AM, et al. Transdifferentiation of ciliated cells during repair of the respiratory epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 34: 151–157
  35. Cardoso WV, Whitsett JA. Resident cellular components of the lung: developmental aspects. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 767–771
  36. Ghosh MC, Gorantla V, Makena PS, et al. Insulin-like growth factor-I stimulates differentiation of ATII cells to ATI-like cells through activation of Wnt5a. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2013; 305: L222–L228
  37. Hong KU, Reynolds SD, Watkins S, et al. Basal cells are a multipotent progenitor capable of renewing the bronchial epithelium. Am J Pathol 2004; 164: 577–588
  38. Rojas M, Xu J, Woods CR, et al. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells in repair of the injured lung. Am J Respir Cell Mol Biol 2005; 33: 145–152
  39. Xu et al., 2009 Xu J, Gonzalez ET, Iyer SS, et al. Use of senescence-accelerated mouse model in bleomycin-induced lung injury suggests that bone marrow-derived cells can alter the outcome of lung injury in aged mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2009; 64: 731–739
  40. Rooney SA, Young SL, Mendelson CR.  Molecular and cellular processing of lung surfactant. FASEB J 1994; 8: 957–967
  41. Veldhuizen R, Possmayer F. Phospholipid metabolism in lung surfactant. Subcell Biochem 2004; 37: 359–388
  42. Maina JN, West JB, Orgeig S, et al. Recent advances into understanding some aspects of the structure and function of mammalian and avian lungs. Physiol Biochem Zool 2010; 83: 792–807
  43. Torday J, Hua J, Slavin R. Metabolism and fate of neutral lipids of fetal lung fibroblast origin. Biochim Biophys Acta 1995; 1254: 198–206
  44. Rehan VK, Torday JS. PPARc signaling mediates the evolution, development, homeostasis, and repair of the lung. PPAR Res 2012; 289867
  45. Ferguson HE, Kulkarni A, Lehmann GM, et al. Electrophilic peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligands have potent antifibrotic effects in human lung fibroblasts. Am J Respir Cell Mol Biol 2009; 41: 722–730
  46. Gao J, Serrero G. Adipose differentiation related protein (ADRP) expressed in transfected COS-7 cells selectively stimulates long chain fatty acid uptake. J Biol Chem 1999; 274: 16825–16830
  47. Schultz CJ, Torres E, Londos C, Torday JS. Role of adipocyte differentiation-related protein in surfactant phospholipid synthesis by type II cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 283: L288–L296
  48. Pongracz JE, Stockley RA. Wnt signalling in lung development and diseases. Respir Res 2006; 7: 15
  49. Brack AS, Conboy MJ, Roy S, et al. Increased Wnt signaling during aging alters muscle stem cell fate and increases fibrosis. Science 2007; 317: 807–810
  50. Takada I, Kouzmenko AP, Kato S. Wnt and PPARgamma signaling in osteoblastogenesis and adipogenesis. Nat Rev Rheumatol 209; 5: 442–447
  51. Talaber G, Kvell K, Varecza Z, et al. Wnt-4 protects thymic epithelial cells against dexamethasone-induced senescence. Rejuvenation Res 2011; 14: 241–248
  52. Willis BC, Borok Z. TGF-beta-induced EMT: mechanisms and implications for fibrotic lung disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007; 293: L525–L534
  53. Paxson JA, Gruntman A, Parkin CD, et al. Age-dependent decline in mouse lung regeneration with loss of lung fibroblast clonogenicity and increased myofibroblastic differentiation. PLoS ONE 2011; 6: e23232
  54. Königshoff M, Eickelberg O. WNT signaling in lung disease: a failure or a regeneration signal? Am J Respir Cell Mol Biol 2010; 42: 21–31
  55. Kovacs T, Csongei V, Feller D, et al. Alteration in the Wnt microenvironment directly regulates molecular events leading to pulmonary senescence. Aging Cell 2014; 13: 838–849
  56. LeVine AM, Hartshorn K, Elliott J, et al. Absence of SP-A modulates innate and adaptive defense responses to pulmonary influenza infection. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 282: L563–L572
  57. Kazi AS, Tao JQ, Feinstein SI, et al. Role of the PI3-kinase signaling pathway in trafficking of the surfactant protein A receptor P63 (CKAP4) on type II pneumocytes. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2010; 299: L794–L807
  58. Li B, Zhong L, Yang X, et al. WNT5A signaling contributes to Ab-induced neuroinflammation and neurotoxicity. PLoS ONE 2011; 6: e22920
  59. Briolay A, Lencel P, Bessueille L, et al. Autocrine stimulation of osteoblast activity by Wnt5a in response to TNF-a in human mesenchymal stem cells. Biochem Biophys Res Commun 2013; 430: 1072–1077
  60. Florian MC, Nattamai KJ, Dörr K, et al. A canonical to non-canonical Wnt signalling switch in haematopoietic stem-cell ageing. Nature 2013; 503: 392–396
  61. Vuga LJ, Ben-Yehudah A, Kovkarova-Naumovski E, et al. WNT5A is a regulator of fibroblast proliferation and resistance to apoptosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2009; 41: 583–589
  62. Rauner M, Stein N, Winzer M, et al. WNT5A is induced by inflammatory mediators in bone marrow stromal cells and regulates cytokine and chemokine production. J Bone Miner Res 2012; 27: 575–585
  63. Bartis D, Csongei V, Weich A, et al. Down-regulation of canonical and up-regulation of non-canonical Wnt signalling in the carcinogenic process of squamous cell lung carcinoma. PLoS ONE 2013; 8: e57393
  64. Torday JS, Torres E, Rehan VK. The role of fibroblast transdifferentiation in lung epithelial cell proliferation, differentiation, and repair in vitro. Pediatr Pathol Mol Med 2003; 22: 189–207
  65. Chambers RC, Leoni P, Blanc-Brude OP, et al. Thrombin is a potent inducer of connective tissue growth factor production via proteolytic activation of protease-activated receptor-1. J Biol Chem 2000; 275: 35584–35591
  66. Jenkins RG, Su X, Su G, et al. Ligation of protease-activated receptor 1 enhances a(v)b6 integrin-dependent TGF-a activation and promotes acute lung injury. J Clin Invest 2006; 116: 1606–1614
  67. Mercer PF, Johns RH, Scotton CJ, et al. Pulmonary epithelium is a prominent source of proteinase-activated receptor-1–inducible CCL2 in pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 414–425
  68. Blanc-Brude OP, Archer F, Leoni P, et al. Factor Xa stimulates fibroblast procollagen production, proliferation, and calcium signaling via PAR1 activation. Exp Cell Res 2005; 304: 16–27
  69. Chambers RC, Dabbagh K, McAnulty RJ, et al. Thrombin stimulates fibroblast procollagen production via proteolytic activation of protease-activated receptor 1. Biochem J 1998; 333: 121–127
  70. Bogatkevich GS, Tourkina E, Silver RM, et al. Thrombin differentiates normal lung fibroblasts to a myofibroblast phenotype via the proteolytically activated receptor-1 and a protein kinase C-dependent pathway. J Biol Chem 2001; 276: 45184–45192
  71. Meyer KC, Ershler W, Rosenthal NS, et al. Immune dysregulation in the aging human lung. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1072–1079
  72. Crosby LM, Waters CM  Epithelial repair mechanisms in the lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2010; 298: L715–L731
  73. Tolep K, Higgins N, Muza S, et al. Comparison of diaphragm strength between healthy adult elderly and young men. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 677–682
  74. Polkey MI, Harris ML, Hughes PD, et al. The contractile properties of the elderly human diaphragm. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1560–1564
  75. Baarsma HA, Spanjer AI, Haitsma G, et al. Activation of WNT/b-catenin signaling in pulmonary fibroblasts by TGF-β is increased in chronic obstructive pulmonary disease. PLoS ONE 2011; 6: e25450
  76. Yee M, Vitiello PF, Roper JM, et al. Type II epithelial cells are critical target for hyperoxia-mediated impairment of postnatal lung development. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006; 291: L1101–L1111
  77. Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, et al. Prednisone, azathioprine, and Nacetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 1968–77
  78. Noth I, Anstrom KJ, Calvert SB, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network (IPFnet). A placebo-controlled randomized trial of warfarin in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 88–95
  79. Daniels CE, Lasky JA, Limper AH, et al. Imatinib-IPF Study Investigators. Imatinib treatment for idiopathic pulmonary fibrosis: Randomized placebo-controlled trial results. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 604–610
  80. American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society: idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment: international consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 646–664
  81. Tomioka H, Kuwata Y, Imanaka K, et al. A pilot study of aerosolized N-acetylcysteine for idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology 2005; 10: 449–455
  82. Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen HM, MacNee W, Thomeer M, Wallaert B, Laurent F, et al.; IFIGENIA Study Group. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis.N Engl J Med 2005;353:2229–2242
  83. Park SH, Saleh D, Giaid A, Michel RP. Increased endothelin-1 in bleomycin-induced pulmonary fibrosis and the effect of an endothelin receptor antagonist. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 600–608
  84. Raghu G, Behr J, Brown KK, et al. ARTEMIS-IPF Investigators*. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2013; 158: 641–649
  85. King TE Jr, Brown KK, Raghu G, et al. BUILD-3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 92–99
  86. King TE Jr, Behr J, Brown KK, et al. BUILD-1: a randomized placebo-controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 75–81
  87. Raghu G, Million-Rousseau R, Morganti A, et al. MUSIC Study Group. Macitentan for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: the randomised controlled MUSIC trial. Eur Respir J 2013; 42: 1622–1632
  88. Jackson RM, Glassberg MK, Ramos CF, et al. Sildenafil therapy and exercise tolerance in idiopathic pulmonary fibrosis. Lung 2010; 188: 115–123
  89. Zisman DA, Schwarz M, Anstrom KJ, et al.  Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2010; 363: 620–628
  90. Richeldi L, Costabel U, Selman M, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011; 365: 1079-87
  91. Richeldi L, du Bois R, Raghu G, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2071-82
  92. Iyer SN, Gurujeyalakshmi G, Giri SN. Effects of pirfenidone on transforming growth factor-beta gene expression at the transcriptional level in bleomycin hamster model of lung fibrosis. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 367–373
  93. Iyer SNGG, Gurujeyalakshmi G, Giri SN. Effects of pirfenidone on procollagen gene expression at the transcriptional level in bleomycin hamster model of lung fibrosis. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 211–218
  94. Oku H, Shimizu T, Kawabata T, et al. Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone: different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis. Eur J Pharmacol 2008; 590: 400–408
  95. Nakazato H, Oku H, Yamane S, et al. A novel antifibrotic agent pirfenidone suppresses tumor necrosis factor-alpha at the translational level. Eur J Pharmacol 2002; 446: 177–185
  96. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011; 377: 1760–1769
  97. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2083–2092
  98. Noble PW, Alberta C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials. Eur Respir J 2015; In press | DOI: 10.1183/13993003.00026-2015
  99. Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010; 35: 821–829
  100. Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1040–1047
  101. Spagnolo P, Del Giovane C, et al. Non-steroid agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2010; 9: CD003134
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Вашият коментар