Оценка in vitro активността на някои хинолонови производни и други антибактериални средства при проблемни болнични инфекции

Брой № 2 (22) / юни 2013, Респираторни хинолони

Почти 80 години ни делят от началото на клиничното приложение на първите ефективни антимикробни средства – сулфонамидите. От тогава, по данни от литературата, са открити хиляди антимикробни препарати, като понастоящем повече от 100 от тях са в клинична употреба.14

Освен масово използуваните в клиничната практика бета-лактамни и аминогликозидни антибиотици, през последните 15-20 години бяха разработени и внедрени в клиничната практика някои нови антимикробни средства, между които са и хинолоновите производни. Хинолоновите препарати представляват синтетична група от антимикробни препарати, композирани от вещества с различна химична структура, но притежаващи общо ядро – 4-oxo-, 1,4-dihydroquinoleine, поради което са известни и още като 4 хинолонови производни.6,17

Първоначално създадените за третиране на инфекциите на уринарния тракт хинолонови производни  (ципрофлоксацин и др.), по-късно, поради установените значително по-широки клинични възможности, намериха приложение за лечение на инфекции на дихателната система, гастроинтестиналния тракт и др.2,3,4 Тъй като установените минимални инхибиращи концентрации (МИК) на най-често причиняващите бактериални инфекции микроорганизми са в относително ниски стойности, хинолоновите производни се оказаха препарати на избор за профилактика и лечение на инфекции в неутропенични пациенти, при третиране на CAPD  перитонити, инфекции на дихателната система  и др.

Множественорезистентните представители на родовете Staphylococcus (включително и MRSA), Enterococcus, както и A.baumanni, P.aeruginosa и др. са проблем за третиране в големите болнични комплекси. По наши данни S.aureus, E.faecalis, E.faecium,A.baumannii са сред първите 10 от най-често изолираните микроорганизми в клиниките на ВМА, София за 2008 година16. Нарастващата резистентност на стафилококите и ентерококите към β-лактамите и др. антимикробни средства11 поражда необходимостта от изследването на нови препарати, активни срещу тези проблемни патогени. Levofloxacin, moxifloxacin, както и по-новите Gemifloxacin (R,S)-7-(3-аминометил-4-метоксиимино-1-пироли­динил)-1-циклопропил-6-флуоро-1,4-дихидро-4-оксо-1,8–нафтиридин–3-карбоксил-метансулфонат, показват широко­спектърна антибактериална активност11. Dalbavancin и tela­vancin (полусинтетични липогликопептиди), са обещаващи при терапията на инфекции, предизвикани от мултирезистентни Грам-положителни патогени13,20. В редица случаи изборът на подходящ антибиотик е сериозен проблем.

Сред изследваните флуорохинолони (ciprofloxacin, gemi­floxacin, grepafloxacin, moxifloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, trova­floxacin), gemifloxacin показва най-висока in vitro активност срещу MSSE, MRSE, S. haemolyticus, и S. hominis, но не колкото тази на trovafloxacin срещу S. aureus изолати11. Според Gönüllü9, gemifloxacin, levofloxacin и ofloxacin са най-активните агенти срещу MSSA (100% чувствителни), като gemifloxacin е с най-ниска МИК90 (≤0.06 mg/L). Резултатите от наше проучване15 показват, че при тестуваните щамове MRSA, gemifloxacin е по-активен (MIC90S – 1.0 µg/ml) от levofloxacin, но проявява по-ниска активност в сравнение с dalbavancin и telavancin (MIC90 of 0.047 µg/ml и 0.38 µg/ml). Проучване на активността на telavancin (67 MRSA изолата), демонстрира чувствителност при всички изследвани щамове (МИК<1 µg/ml)12. Zhanel G. et al., 2010 посочват, че ентерококите с проявен vanА фенотип (устойчиви на vancomicin и teicoplanin) са резистентни на dalbavancin и telavancin, обратно на vanB ентерококите, срещу които тези антибиотици са активни.

Въпреки широката употреба на тези препарати през 80-те и 90-те години на миналия век, чувствителността на изследваните микроорганизми към хинолонови производни се запазва в сравнително високи стойности, с изключение на някои множественорезистентни щамове P.aeruginosa, A.baumannii, отделни представители на Enterobacteriaceae и др. По данни на Gruneberg,R. 1994, резистентността на изолираните при уринарни инфекции микроорганизми за периода 1984-1989 към ципрофлоксацин не показва сериозни промени и се задържа в стойности около 8%. Тhornsberry,C., 1994 съобщава за около 88% чувствителност към ципрофлаксацин на изследваните в САЩ 154 689 клинични изолати. Подобни са и резултатите за чувствителността на изолираните във ВМА микроорганизми към ципрофлоксацин3. След 2000 г. обаче се регистрират съобщения за значително нарастване на резистентността на микроорганизмите към хинолони. Според данните на EARSS за 2007 г. нивото на резистентност на щамовете E.coli към хинолони нараства от 5% през 2005 г. до 30-53% през 2007 г. в някои страни в Европа – Малта 35%, Кипър 40%, Турция 53% (Surveillance report, EARSS, 2007). Във ВМА през 2012 г. се наблюдава нарастване на нивата на резистентност на хинолоновите производни с насоченост към третиране на инфекции, причинени от S.aureus – moxifloxacin и levofloxacin в стойности от 8% и 31.7%., докато за щамовете E.faecalis тези стойности са съответно 5.6% за moxifloxacin и 33.9% за levofloxacin. (Бюлетин, 2013г, ВМА- София).

Резистентността към хинолони при щамове A.baumannii, оценена на ДНК ниво, се свързва с откриване на мутация в т.н. „региони, определящи резистентността към хинолони” (QRDRs) с последваща аминокиселинна замяна в GyrA и/или в ParC eнзимите. Намерена е строга корелация между резистентността към хинолони и мутациите в gyrA codon 83, показващи TCA → GCA мутация, водеща до serine → alanine замяна и/ или отчитане на такава в parC гена /codons 80 с  TCG → TTG мутация, водеща до замяната на серин с левцин или 84 кодон с GAA →AAA мутация, кореспондираща със замяната на глутамин с лизин. Отсъствието на мутации в QRDR е асоцирано с отсъствието на резистентност към хинолони.5.

В едно значително проучване, направено във Франция7, се отбелязва, че използваните големи количества ciprofloxacin и/или ofloxacin (но не и левофлоксацин) могат да бъдат причина за изолиране в по-висока степен на щамове E.coli, резистентни на трета генерация цефалоспорини и ципрофлоксацин, на по-висок относителен дял от щамове E.cloacae, резистентни на цефотаксим, както и за щамове P.aeruginosa, резистентни на цефтазидим и ципрофлоксацин и по-големия брой регистрирани MRSA, което отразява възможностите на различните групи антибиотици да промоцират антибиотична резистентност. В този смисъл, цефтриаксон, ципрофлоксацин и офлоксацин са оценени като приоритетни за редуциране в обществените здравни стратегии цели, което би довело до намаляване на количеството употребявани  антибиотици и съответно, минимизиране относителния дял на изолираните резистентни бактерии във френските болници.

Освен това същите автори приемат, че предварителната употреба на карбапенеми и флуорохинолони е оценена като независимо свързана с развитието на резистентност към карбапенеми.

Заключение: Въпреки извършената огромна работа и постигнатите определени успехи в терапията на инфекциите, причинени от проблемни за болничната патология микроорганизми, еволюционно развитата способност за адаптация на микроорганизмите поставя непрекъснато нови въпроси за разрешаване пред специалистите. Получените от нас резултати, както и данните от литературата, отнасящи се до някои нови фармакодинамични характеристики и показаната бактерицидна активност, потвърждават клиничната ефикасност при третиране на проблемни множествено-резистентни  микроорганизми – стафилококи, ентерококи, A.baumannii, P.aeruginosa и др., на сравнително по-новите хинолонови производни – моксифлоксацин, лево­флоксацин, гемифлоксацин, както и на полусинтетичните липогликопептиди – dalbavancin и telavancin.

 

Литература:

  1. Бюлетин, 2013, ВМА – София.
  2. Савов Е., З. Гюрова, Л. Георгиев. Лечение на гнойни менингити с ципрофлоксацин. В Мед Дело, 1989, 6: 52-55.
  3. Савов Е., Р. Вачева. Проучване in vitro резистентността на клинични изолати към антимикробни средства във ВМА София. Военна медицина, 1996, 3, 38-42.
  4. Brown E., P. Hawkey, D. Speller. Preface. J Antimicrob Chemother, 1990, 26, suppl. F, III.
  5. Deccache Y., L.M. Irenge, E. Savov, M. Aricius, A. Macovei, A. Trifonova, I. Gergova, J. Ambroise, R. Vanhoof, J.Gala. Development of a pyrosequencing assay for rapid assessment of quinolone resistance in Acinetobacter baumannii isolates. J of Microbiol Methods, 2011, 86: 115-118.
  6. Garcia-Rodrigues J. In vitro activity of new quinolones: An overview. Ciprofloxacin, 6th Mediterranean congress of chemotherapy, 22-27 May 1988, Taormina/ Italy.
  7. 7.       Gbaguidi-Haore H, C. Dumartin, F. L‘Hériteau, M. Péfau, D. Hocquet, A.M. Rogues, X. Bertrand; ATB-RAISIN Network Steering Committee.Antibiotics involved in the occurrence of antibiotic-resistant bacteria: a nationwide multilevel study suggests differences within antibiotic classes. J Antimicrob Chemother, 2013;68(2): 461-470.
  8. George R., L. Ball, P. Norbury. Susceptibility to ciprofloxacin of nosocomial Gram-negative bacteria and staphylococci isolated in the UK. J Antimicrob Chemother, 1990, 26, Suppl F, 145-156.
  9. Gönüllü N., Z. Aktaş, M. Şalcioğlu, Ç. Bal, Ö. Anğ. Comparative in vitro activities of five quinolone antibiotics, including gemifloxacin, against clinical isolates. Clin Microbiol Infect, 2001, 7:  499-503.
  10. Gruneberg R. Treatment of urine infections. Pharma, 1994, 1: 7-10.
  11. Hardy D.,  D. Amsterdam,  L. Mandell,  C. Rotstein. Comparative In Vitro Activities of Ciprofloxacin, Gemifloxacin, Grepafloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin, Trovafloxacin, and Other Antimicrobial Agents against Bloodstream Isolates of Gram Positive Cocci. Diagnostic Microbiology & Infectious Disease, 2000, V38:  243-253.
  12. Kosowska-Shick K.,  C. Clark, G. Pankuch, P. McGhee, B. Dewasse, L. Beachel,  P. Appelbaum. Activity of Telavancin against Staphylococci and Enterococci Determined by MIC and Resistance Selection Studies Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53: 4217–4224.
  13. Lin G.,  K. Credito, L. Ednie,  P. Appelbaum. Antistaphylococcal Activity of Dalbavancin, an Experimental Glycopeptide. Antimicrob agents Chemother, 2005, Vol 49, 770-772.
  14. Moellering R., Introduction. Symposium on antibiotic resistance & cross-resistance. Interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy, New Orleans, September 27, 1987, 4-5.
  15. Savov E., A.Trifonova, I. Todorova, I.Gergova. In vitro activity of levofloxacin, gemifloxacin , linezolid, vancomycin,  dalbavancin and telavancin against  gram-positive strains, isolated from clinical samples.Trakia J, 2013, on line.
  16. Savov E., E.Kjoseva, M.Borisova, I.Gergova, G.Ronkova, A.Trifonova. In vitro study of the resistance of problematic for hospital infectious pathology microorganisms to antimicrobial drugs. Trakia J of Science, 2010, Vol 8: 24-30.
  17. Smith J., Chemistry and mechanisms of actionof the quinolone antibacterials. The Quinolones, Ed by V. Andriole, 1988.
  18. Surveillance report, EARSS, 2007
  19. Thornsberry C. Epidemiology of staphylococcal infections-A USA perspective. J Chemother, 1994, 6, S2: 61-65.
  20. Zhanel G., D.Calic,  F.Schweizer, S. Zelenitsky, H. Adam,  P.Lagacé-Wiens, E.Rubinstein,  A. Gin,  D. Hoban, J. Karlowsky.  New lipoglycopeptides: a comparative review of dalbavancin, oritavancin and telavancin. Drugs, 2010, 70: 859-886.
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Вашият коментар