От древната източна медицина до двойната бронходилатация – наближава ли краят на пътя?

В съвременната медицина бронходилататорите (БД) играят роля на основни средства за симптоматично лечение при пациентите с хронични обструктивни болести на дихателните пътища (ДП), които се използват както за базисно, така и за спешно лечение при обостряния на болестта. В последните години се създадоха редица нови молекули с удължено действие, разработват се нови класове, утвърди се комбинираното приложение на БД от различни фармакологични групи, усъвършенстват се инхалаторните устройства с цел оптимално доставяне на активните субстанции в таргетните зони. В настоящия материал е представен кратък преглед на ключовите исторически етапи в развитието на двете основни групи БД, употребявани в съвременната инхалаторна терапия – антихолинергиците (АХГ, холинолитиците, мускаринови антагонисти) и β-агонистите (БА, адренергици, симпатикомиметици), като акцентът е поставен на комбинираното лечение с БД от двата фармакологични класа.

Корените на тяхната употреба са положени далеч назад през вековете, като първите данни за използването им датират от древните индийски медицински практики (Аюрведа), преди повече от 4000 години. Листа, стебла или зърна от Atropa belladonna или Datura stramonium, съдържащи атропин, са били поставяни в лули, използвани за облекчаване на симптомите в ДП. Това поставя началото на използването на холинолитици за лечебни цели. Древните египтяни, около 1500 г. пр. Хр., са инхалирали дима от т.н. black henbane, поставена върху горещи камъни и съдържаща друг АХГ, hyoscyamine¹. Традиционната китайска медицина, 2600 г. пр. Хр., се е осланяла на действието на ma-huang (съдържаща ефедрин) за облекчаване на пристъпите от астма, с което са налице първите доказателства за лечение с адренергични средства².Разбирасе липсват точни данни за ефективността на тази ранна терапия. Британските колонизатори в Индия са първите, които пренасят тези лечебни практики в Западния свят и медицина десетки векове по-късно, с което се създават предпоставки за развитието на съвременната инхалаторна БД терапия. Дотогава това лечение е прилагано емпирично, преди да бъдат разяснени механизмите на неговото действие и физиологията на дихателната система като цяло.

Първите крачки към модерната респираторна фармакология са направени с установяването на ролята на гладката бронхиална мускулатура и вагусовия тонус за бронхоспазъма и свързаното с него затруднено дишане в началото на 19-ти век. Около 1830 г Eberle развива хипотезата, че астмата е следствие на повишено дразнене на вагуса с рефлекторна контракция на гладката бронхиална мускулатура, а малко по-късно Geiger и Hess изолират атропина от Datura stramonium. Инхалирането на дим от горящи части от растения от сем. Solanaceae (Картофови) се препоръчва като основен терапевтичен метод за лечение на бронхиалната астма през 19-ти век и е фактор за създаването на т.н. астма-цигари. Те просъществуват дълги години като лечебно средство, въпреки малкото доказателства за техните благоприятни ефекти, а БД им свойства са установени едва в средата на 20-ти век. При тях за първи път са изследвани и някои физични и фармакокинетични характеристики като размери на частици (1 µm) и необходимостта от прилагане на подходяща инхалаторна техника за постигане на оптимален резултат. Към средата на 50-те години на миналия век АХГ отстъпват на заден план като бронходилататори за лечение на астмата и другите обструктивни болести за сметка на ксантините и адренергичните средства, като причина най-вероятно са многобройните странични реакции, съпътстващи атропиновите инхалации. Въпреки това в някои тогавашни публикации се е отчитал адитивният ефект на атропина, добавен към симпатикомиметичната БД терапия^3,4. През 20-ти век вниманието се насочва към употребата на адренергични субстанции с по-бързо действие, но пушенето на астма-цигари, съдържащи холинолитични агенти, е оцеляло в нетрадиционната медицина до наши дни³.

В края на 90-те години на 19-ти век, в контекста на модерни в този период проучвания в областта на органотерапията, са правени не съвсем успешни опити за лечение на астма чрез перорален прием на изсушени животински надбъбречни жлези. Д-р Solis-Cohen първи опис­ва благоприятния ефект на подобна терапия, изпробвана върху самия него, като отчита, че подобрението настъпва постепенно по отношение скъсяване и предотвратяване на пристъпите и намаляване на страха от тяхната поява. Вероятно този ефект се е дължал повече на стероидните хормони, отколкото на катехоламините, но тази терапия може да се приеме като пионер на комбинираното лечение при обструктивни белодробни болести. През 1901 година Takamine изолира адреналина и са установени неговите симпатикомиметични свойства, а през 1903 г за първи път е успешно приложен подкожно за лечение на астматичен пристъп. След като е изкуствено синтезиран от Stolz et al , той става и широко достъпен за медицински цели след 1906 г. Инхалаторното му приложение започва през следващите 20 години в опит да се избегнат системните му странични ефекти, обясними от съвременна гледна точка с неговото α₁ и β₁-рецепторно действие, като резултатите са описани от Camps през 1929 г. След това адреналинът често е комбиниран с други БД като страмониум или атропин и приеман посредством небулизатори или инхалери. С това се полагат основите на комбинираната терапия с БД от различни класове (адренергици и антихолинергици)⁵.

Първите данни за нов симпатикомиметик – isoproterenol (isoprenaline), с неселективно β-рецепторно действие, са публикувани в Германия през 1940, но по-широко приложение той намира след Втората световна война. Вероятно едни от най-ранните проучвания срещу плацебо са проведени с тази субстанция и са доказали неговата ефикасност, приложен перорално, сублингвално, инхалаторно или подкожно. В този период isoprenalinе се превръща в стандартно лечение за бронхиална астма, независимо че употребата му води до сериозни странични ефекти, като тахикардия и аритмии, макар и по-слабо проявени от тези на адреналина^6,7. С неговото масово приложение, посредством новата тогава форма, като свободно продаван дозиран аерозол (pMDI), е свързана епидемията от смъртни случаи сред астматици през 60-те години в Западния свят. По-късно подобни случаи са регистрирани и при употребата на fenoterol в Нова Зеландия⁵.

След многобройни експерименти през 1948 г. Ahlquist показва различните физиологични ефекти на адреналин, норадреналин и изопротеренол върху отделните биологични тъкани и така установява наличието на два различни класа адренорецептори – α и β⁸. Близо 20 години по-късно, през 1967 г., Lands et al. използват подобен подход и разделят β-рецепторите на два подтипа – 1 и 2, според техните свойства. Дори и преди откритието на Lands са се полагали усилия за разработване на по-селективни по отношение на бронхиалната мускулатура молекули. През 1961 г. се въвежда metoproterenol (orciprenaline), който макар и не така мощен като isoprenaline е с по-продължително действие, поради липсата на катехолова структура, правеща го нечувствителен на ензимното разграждане⁵. Тези знания са предпоставка за създаването през 1968 г. на първия некатехолов БД, с известна β₂-селективност, използван често и днес – salbutamol (albuterol в САЩ), а впоследствие и на terbutaline и fenoterol⁵. До голяма степен тяхната селективност е зависима от пътя на приложение, а основен недостатък на тези медикаменти, използвани масово през 60-те и 70-те години, е краткият период на действие, който налага многократно дозиране и свързаните с това рискове от токсичност и развитие на тахифилаксия^5,7. Логично следващата стъпка е разработването на липофилни дългодействащи β₂-агонисти (ДДБА) с действие около 12 часа, като първите молекули – salmeterol и formoterol,се появяват на пазара в началото на 90-те години на миналия век^9,10. Интересно е да се отбележи, че всички досега разгледани БА са били използвани първоначално при лечение на бронхиалната астма и едва на по-късен етап са включвани в терапията на ХОББ, което е логично с оглед качествата на този фармацевтичен клас да антагонизира провокирания бронхоспазъм¹¹. През новия век е поставена крайната точка в досегашната еволюция на БА, в която се намират молекулите с много дълго действие (24 часа и повече), като пионерът, indacaterol, вече набра няколкогодишен успешен клиничен опит в терапията на ХОББ, а за други като vilanterol, olodaterol са налични оптимистични данни от клиничните проучвания¹².

Възходът на АХГ остава за последната четвърт на миналия век, когато се създават модерните кватернерни деривати, отличаващи се с ниска системна абсорбция, които заемат основно място в съвременното лечение на ХОББ и при част от пациентите с бронхиална астма. Първият и най-добре проучен представител е ipratropium bromide и, въпреки че първоначално е използван при астма, още първите резултати показват неговата спомагателна роля при тази болест, докато главната е отредена в терапията на ХОББ – концепция, която е валидна и на съвременния етап³. Още през 1914 г. Dale установява два различни типа на отговор към ацетилхолина, които се наподобяват от никотина и мускарина, но значително по-късно, след разработката на селективни агенти, мускариновите рецептори се подразделят на отделни типове, като клинично значение засега имат първите три. С точното локализиране и диференциране на физиологичните различия при стимулиране на М₂ и М₃-холинорецепторите се създават предпоставки за разработването на съвременните инхалаторни M₃-селективни АХГ, навлезли в клиничната практика през новия век – tiotropium bromide, glycopyrronium bromide, aclidinium bromide¹³.

Въпросите за комбинираното използване на БД от различни фармакологични класове са поставени отдавна. По-горе бяха разгледани някои начални емпирични препоръки в тази насока. Многобройните ранни проучвания, проведени с краткодействащи препарати, представят противоречиви резултати за ефективността на този вид терапия¹⁴. Едва през 90-те години е установен ади­тивният ефект на БД във фиксираните комбинации ipratropium bromide/albuterol и ipratropium bromide/fenoterol и предимството им спрямо всяка съставка поотделно нe само по отношение подобрението в белодробната функция, но и на използвани широко в последните години параметри като степен на диспнеята и честота на обострянията при пациенти с умерена и тежка ХОББ^14,15,16.

На следващ етап са проучени свободните комбинации на ДДБА и краткодействащи АХГ, като две от най-големите студии са на van Noord et al. със salmeterol и добавени към него ipratropium или плацебо и на D’Urzo et al. с formoterol или salbutamol, добавени към ipratropium. И в двата случая комбинирането на ДДБА и АХГ сигнификантно повишава белодробната функция, сравнено с отделните компоненти, а при formoterol/ipratropium се наблюдава и подобрение в качеството на живота и в сутрешния върхов експираторен дебит  (ВЕД)¹⁴.

С появата на първия дългодействащ АХГ – tiotropium, на комбинираната терапия между двата основни класа БД се отделя повече внимание. В поредица рандомизирани проучвания свободните комбинации между tiotropium и formoterol демонстрират предимства спрямо отделните компоненти по отношение на белодробна функция, симптоматика, използване на медикамент при нужда, а в една студия – и редукция на динамичната хиперинфлация и подобряване на физическата издръжливост, при съхранен профил на безопасност^7,16. Mahler et al. (2012 г.) установяват, че добавянето на indacaterol към tiotropium при пациенти с умерена и тежка ХОББ води до по-значима бронходилатация и редуцира хиперинфлацията, оценена по инспираторния капацитет, намалява използването на медикамент при нужда и е добре толерирано от пациентите¹⁷.

Тези доказателства стоят в основата на актуалните препоръки на GOLD за добавяне на втори БД с различен механизъм на действие при пациенти от нискорисковите групи с персистиращи симптоми, които вече провеждат терапия с един дългодействащ БД¹⁸.

Появата на редица нови БА и АХГ молекули с 24-часов ефект е катализатор на следващата фаза в еволюцията на бронходилататорната терапия – комбинирането на двата класа в едно устройство или т.н. двойна бронходилататорна терапия, с основна цел максимално облекчаване на терапевтичния режим и подобряване на къмплайънса на пациентите. Първите подобни комбинации indacaterol/glycopyrronium и umeclidinium/vilanterol вече имат разрешение за употреба в ЕС, а в близко бъдеще се очаква и комбинацията tiotropium/olodaterol¹⁹. Основното предизвикателство е в намирането на баланса между максималния БД ефект и постигане на безопасност, съпоставима с тази на отделните компоненти. Получените данни от повечето студии са обнадеждаващи и сочат превъзходство на комбинациите спрямо отделните компоненти по отношение подобрение в белодробната функция (най-често оценено чрез най-ниския ФЕО₁ в денонощието, преди дозата), а в някои случаи и за намаляване употребата на медикамент при нужда, подобряване на качеството на живота, редукция на хиперинфлацията^7,20,21. За първи път в ILLUMINATE пряко е съпоставена ефективността и безопасността на новата комбинация indacaterol/glycopyrronium с утвърдена в практиката фиксирана комбинация от ДДБА/ИКС (salmeterol/fluticasone). Анализът на резултатите показва трайно, сигнификантно и клинично значимо подобрение на белодробната функция и симптомите при пациентите, лекувани с фиксираната комбинация с БД, при сходен профил на безопасност²². Комбинацията tiotropium/olodaterol е демонстрирала и някои допълнителни антиинфламаторни свойства, проучени при животински модели⁷. Наличието на форми с двукратно дневно приложение (aclidinium/formoterol) дават възможност за по-персонален подход при пациентите с изразени нощни симптоми на ХОББ, докато еднократно приложимите форми осигуряват по-добрия терапевтичен къмплайънс¹⁶. Въпреки някои теоретични очаквания за потенциране на кардиоваскуларните странични ефекти на двата класа медикаменти, до момента всички проучвания за безопасност не показват клинично значими разлики спрямо плацебо и на този етап тези медикаменти би трябвало да се считат за безопасни^19,23-25.

Следващата стъпка вече е начертана с обединяването на M₃-АХГ и β₂-агониста в една обща молекула (МАВА) с големи размери, висока липофилност и минимум системни ефекти. Този подход би дал възможност за подаване на фиксирано лекарствено съотношение във всеки участък от бронхиалното дърво и единен фармакокинетичен профил⁷.

БД са познати отдавна и са едни от най-дълго еволюиралите медикаменти. Те заемат основно място при съвременното лечение на пациенти с различна по тежест ХОББ и при голяма част от болните с бронхиална астма. Тенденциите за удължаване на тяхното действие и използването на комбинирания подход усилват тяхната мощ и отговарят на съвременните изисквания за осигуряване на по-добро качество на живот на отделния индивид. Възниква въпросът за достигане на максималния БД отговор с наличните средства. Вероятно повече внимание ще се отделя на някои тех­ни допълнителни свойства, несвързани с разширяването на бронхите. Надежди се възлагат на някои нови фармакологични класове, които в по-далечно бъдеще биха разширили възможностите на комбинираната терапия.

Статията се публикува със съдействието на Novartis

Литература:

1. Anderson PJ. History of Aerosol Therapy: Liquid Nebulization to MDIs to DPIs. Respir Care 2005;50(9):1139-1159.
2. Sanders M. Inhalatory therapy: an historical review. Primary Care Respir J 2007;16(2):71-81
3. Chapman KR. Historical Aspects of Medicinal Uses of Antimuscarins. In: Spector SL (ed), Anticholinergic Agents in Upper and Lower Airways. 1999, Marcel Dekker, Ins. New York-Basel; 155-169.
4. Hume KM, Rhys Jones E. The response to bronchodilators in intrinsic asthma. Q J Med 1961; 30:189.
5. Tattersfield AE. Curent Issues of β₂-Adronoceptor Agonists. Historical Background. Clin Rev Allergy Immunol 2006;31(2-3):107-117.
6. Gay LN, Long JW. Clinical evaluation of isopropylepinephrine in management of bronchial asthma. JAMA 1949;12:452–458.
7. Cazzola M, Page C, Galzetta L et al. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators. Pharm Revi 2012;64(3):450-504.
8. Ahlquist RP. A Study of the Adrenotropic Receptors. Am J Physiol 1948;153:586-600.
9. Ullman A, Svedmyr N.  Salmeterol, a new long-acting inhaled β₂-adrenoceptor agonist: comparison with salbutamol in asthmatic patients.  Thorax 1990;43:674–678.
10. Maesen F, Smeets J, Gubblemans H, et al.  Bronchodilator effects of inhaled formoterol vs salbutamol over 12 hours. Chest 1990;97:590–594.
11. Tattersfield, A. β₂-agonists: mode of action and place in management. In: Clark TJ, et al (eds) Asthma, 4th ed. 2000 New York: Arnold, London and Oxford University Press, 253–282.
12. Cazzola M, Matera M. Long- and ultra-long-acting β₂-agonists. In: Lotvall J (ed) Advances in Combination Therapy for Asthma and COPD. 2012 Wiley-Blackwell
13. Barnes PJ. Muscarinic receptor subtypes: implications for lung disease. Thorax 1989;44:161-167.
14. Sethi S, Cote C. Bronchodilator Combination Therapy for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Curr Clin Phar 2011;6:48-61.
15. Bone R. et al . In chronic obstructive pulmonary disease, a combination of ipratropium and albuterol is more effective than either agent alone. An 85-day multicenter trial. Chest 1994;105(5):1411-1419.
16. Tashkin D, Ferguson G. Combination bronchodilator therapy in the management of chronic obstructive pulmonaru disease. Respir Res 2013;14:49.
17. Mahler D, et al; Concurrent use of indacaterol plus tiotropium in patients with COPD provides superior bronchodilation compared with tiotropium alone: a randomised double-blind comparison. Thorax 2012;67(9):781-8
18. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Revised 2011. Updated 2014.
19. http://www.ema.europa.eu/ достъпна на 25.08.2014
20. Bateman E, et al; Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study Eur Respir J 2013; 42: 1484–1494.
21. Ulrik C. Clinical benefit of fixed-dose dual bronchodilation with glycopyrronium and indacaterol once daily in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. Int J COPD 2014; 9: 331-338.
22. Vogelmeier CF, et al. Efficacy and safety of once-daily QVA149 compared with twice-daily salmeterol-fluticasone in patients with chronic obstructive pulmonary disease (ILLUMINATE): a randomised, double-blind, parallel group study. Lancet Respir Med 2013; 1: 51–60.
23. Van de Maele B, et al. Cardiovascular safety of QVA149, a combination of indacaterol and NVA237, in COPD patients. COPD 2010;7:418-427.
24. Donohue J, et al. Safety and tolerability of once-daily umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg and umeclidinium 125 mcg in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from a        52-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Respir Res 2014;15:78.
25. Maltais F, et al. Four weeks once daily treatment with tiotropium+olodaterol (BI1744) fixed dose combination compared with tiotropium in COPD patients. Eur Respir J 2010;36:1014.