Определят ли промените в малките дихателни пътища специфичен фенотип на бронхиална астма? В търсене на доказателства

М. Контоли, Център за изследване на бронхиална астма и ХОББ, Департамент по клинична и експериментална медицина, Университет  Ферара, Ферара, Италия

М. Крафт, Департамент по медицина, Университетски медицински център Дюк, Дюрам, Северна Каролина, САЩ

К. Хамид, Лаборатории Меакинс-Кристи, Университет МакГил, Монреал, Окръг Квебек, Канада

Ж. Буске, Департамент по респираторна медицина, Университет – Монпелие, Монпелие, Франция

К.Ф. Рабе, Болница Гросхансдорф, Център по пневмология и гръдна хирургия, Вьорендам, Гросхансдорф, Германия

Л.М. Фабри, Департамент за респираторни заболявания, Университет на Модена и Реджо Емилиа, Модена, Италия

А. Папи, Център за изследване на бронхиална астма и ХОББ, Департамент по клинична и експериментална медицина, Университет  Ферара, Ферара, Италия

Кореспонденция: Marco Contoli, Research Centre on Asthma and COPD, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Ferrara, 44121, Ferrara, Italy. E-mail: ctm@unife.it

Д-р Марко Контоли завършва медицина в Университета в Болоня през 2001 г. Специализира пулмология в Уни­верситета във Ферара до 2005 год. Докторантурата му е в областта на Екс­пе­ри­мен­тал­ната респираторна па­тофизиология, защитена в Университета в Парма.

Сега д-р Контоли е асистент-професор във факултета по медицина, Катедра клинична и експериментална медицина, Департамент по белодробни болести в Университета във Ферара, Италия.

Д-р Контоли работи основно в сферата на  диагностиката и терапията на астма и ХОББ. Неговите изследователски интереси са в областта на вирус-индуцираните екзацербации на астма и ХОББ, маркери на бронхиалното възпаление и механизми на бронхообструкция, както и влиянието на ко-морбидността върху астма и ХОББ.

Д-р Контоли е ко-изследовател в множество клинични и фармакологични проучвания в областта на астма и ХОББ. Той е член на международния научен борд, отговорен за  развитие на клиничните проучвания за астма и ХОББ. Той  е  асоцииран член на научното  дружество на ERS от 2003. Д-р Контоли публикува своите научни разработки в  едни от най- реномираните медицински издания, автор е на много учебници, изнесъл е многобройни доклади на международни конгреси.

През последните няколко десетилетия широко се обсъжда и изучава значението на малките дихателни пътища и промените в тях за развитието на бронхиалната астма. Дали тези промени имат значение за проявата на специфичен фенотип при астматици и за клиничната картина на заболяването, остава неясно. В настоящия обзор авторите представят съвременните данни за значението на малките дихателни пътища при пациенти с тежка бронхиална астма, астма при пушачи и при пациенти в напреднала възраст. Тези групи пациенти се отличават с недобър отговор към лечението и представляват модел на значимо увреждане на малките дихателни пътища. При пациентите с тежка бронхиална астма е налице ангажиране на малките дихателни пътища от възпалителни промени в дисталните сегменти на бронхиалното дърво, както и повишаване на т. нар. „блокиран въздух“. В литературата има малко данни за пациенти с бронхиална астма, които пушат, както и за такива в напреднала възраст с бронхиална астма. При тях промените в малките дихателни пътища стоят в основата на заболяването. Във връзка с това оценката на специфичните промени в малките дихателни пътища би била от особено значение за пациентите с бронхиална астма, както и за провеждането на проучвания върху фармакологичните подходи, насочени към повлияване на периферните зони в бронхиалното дърво, даващи отговор на въпроса дали повлияването на тези области има преимущество пред конвенционалната терапия.

Ключови думи: бронхиална астма (БА), малки дихателни пътища (МДП); фенотип; възпаление.

Бронхиалната астма е хетерогенно заболяване, което възниква в резултат от сложни взаимодействия между генетични фактори и фактори от околната среда, водещи до хронично възпаление на цялото бронхиално дърво – от централните до периферните дихателни пътища¹. През последните няколко десетилетия темата за патофизиологичната роля на малките дихателни пътища (МДП) (разположени периферно, с диаметър <2 мм) и ролята им за развитието на бронхиалната астма е предмет на широка дискусия^2–6. Въпреки огромният брой литературни източници по този въпрос обаче, оригиналните разработки в тази област са малко поради по-трудното изследване на тази зона на белия дроб и поради липсата на общоприет „златен стандарт” за оценката на патологичните промени в неговата функция. Postma и сътр. извършват анализ на 19 студии върху промените в МДП, оценени хистологично (биопсичен или аутопсионен материал, трансбронхиални биопсии)⁶. В десет от тези проучвания се изследват пациенти, починали от остър пристъп на бронхиалната астма, а във всички останали са включени пациенти с тежка астма^{7–16,17–23}.

Познанията за значението на МДП за развитието на бронхиална астма са доста непълни и в повечето случаи се отнасят за по-тежко протичащите случаи на астма. Голяма част от проучванията в момента са насочени именно към тази белодробна зона. През последните 3 години са публикувани над 150 статии по въпроса – оригинални проучвания, литературни обзори и становища на авторски колективи. Тази тенденция на повишен интерес към МДП налага провеждане на повече изследвания, отколкото публикуване на обзори.

През последните години стана ясно, че ключов момент в интерпретирането на разнообразната клинична и патологична характеристика на бронхиалната астма е фенотипизирането. Този подход позволява индивидуализиране на терапията. Фенотипната характеристика се дефинира като характерни за заболяването особености, възникващи на базата на динамичното взаимодействие между генетичната предопределеност и факторите на околната среда.

Фенотипите би трябвало да класифицират пациентите в отделни подгрупи и да имат прогностично значение. Това ще позволи оптимизиране на терапевтичния подход и на клинично значимите резултати от лечението. Целта на фенотипизирането въобще е идентифициране на групи пациенти с определени прогностични и терапевтични характеристики²⁴. Разработени са няколко подхода за фенотипизиране на бронхиалната астма, основаващи се на: 1) имуноинфламаторния профил на дихателните пътища (напр. еозинофилна и неозинофилна, или олигогранулоцитна, астма); 2) провокиращи фактори (напр. алерген-индуцирана, професионална, астма при физически усилия или аспиринова астма); 3) клинични прояви – тежест и отговор на лечението (тежка астма, често рецидивираща, с фиксирана обструкция на въздухоносните пътища, резистентна на лечение)²⁵. Дискутират се значението на промените в МДП за определен фенотип на бронхиалната астма и идентифицирането на определен фенотип на заболяването със засягане на този белодорбен компартмент. Поставя се въпросът дали засягането на МДП е специфично за всички фенотипи на болестта, или е свързано с клинична изява на определен тип астма. Различното ангажиране на МДП би могло да обясни хетерогенността на резултатите при пациентите с астма. Освен това засягането на МДП би могло да обясни липсата на ефект от приложението на определен тип инхалаторни средства, които не повлияват именно този компартмент. Действително МДП вероятно имат ключова роля за появата на някои фенотипи на бронхиалната астма, при които обикновено се описва лош терапевтичен отговор.

Във връзка с това може да се каже, че МДП са ангажирани при тежка бронхиална астма, вкл. на „трудната за лечение астма”, известна още като терапевтично резистентна или рефрактерна на лечение²⁶. Особено внимание заслужават пациентите в напреднала възраст (и с дългогодишна анамнеза за заболяването и/или фиксирана бронхообструкция) и пушачите с астма. В настоящата статия последната група болни е представена отделно, тъй като не е добре изследвана. Често подобни пациенти биват изключвани от огромна част от клиничните проучвания, но заслужават особено внимание, тъй като механизмите на лош отговор към лечението са все още неизяснени.

Патологични промени на МДП.  Доказателства при бронхиална астма

Възпалението и ремоделирането (субепителна фиброза с хипертрофия и хиперплазия на гладката мускулатура) са ключови патохистологични особености на бронхиалната астма¹. Възпаление и ремоделиране могат да се наблюдават и в периферните дихателни пътища, като са доказани при биопсии на белодробната тъкан при пациенти с тежка астма и при починали. По етични съображения широкото приложение на подобни техники за изследване на промените при лека астма е доста ограничено. Поради това са разработени някои по-сложни техники за неинвазивна оценка на МДП1^{8,19,21,23,27,28}.

Възпалението на периферните дихателни пътища може да бъде оценено индиректно с помощта на измерване на нивата на азотния окис (NO) при еднократно издишване с различни дебити^29,30. Тази техника използва математически модел и позволява диференциране на нивата на NO в бронхиалния и алвеоларния въздух и индиректна оценка на възпалението на ниво периферни дихателни пътища. Алвеоларният NO корелира с маркерите за възпаление на МДП като нива на еозинофилния катийонен протеин и броя еозинофили в бронхо-алвеоларния лаваж (БАЛ) – съответно, при деца и при възрастни с бронхиална астма^31,32. Не е добре изяснен източникът на алвеоларния NO. Едно проведено наскоро ex vivo проучване показва, че епителните клетки в периферните бронхи могат да отделят NO при стимулиране с няколко про-инфламаторни цитокини (вкл. IL-1b, TNFa, IFN-c и IL-13)³³. Освен това, при пациентите с тежка бронхиална астма се описват по-високи нива на алвеоларния NO в сравнение с нивата при умерено тежка и лека астма, което сочи връзка между тежестта на заболяването и степента на засягане от възпалението на МДП^34,35. Едно проведено наскоро мултицентрово проучване, обхващащо 200 непушачи с бронхиална астма (деца и възрастни), не доказва връзка между алвеоларните нива на NO и индексите за оценка на контрола и тежестта на бронхиалната астма³⁶.

Секвенциалната индукция на храчка е предложена като индиректен метод за оценка на възпалителните промени в периферния компартмент – при изследване на пробите храчка от късните фази след индукцията^37,38. С помощта на този метод Taha и сътр. отчитат повишени нива на еозинофилите и на Th-2 цитокин-позитивните клетки, а Ricther и сътр. доказват значима редукция на неутрофилите при липса на разлика в нивата на еозинофилите в късните проби храчка в сравнение с ранните^38,39. За съжаление на този етап не е дефинирана характеристиката на възпалителните промени при използване на описания метод и не е напълно изяснено от кой анатомичен компартмент изхождат възпалителните маркери. Освен това, методът е с недобра повторяемост и не е стандартизиран.

Патофизиология на бронхиалната астма. Оценка на малките дихателни пътища

Макар че при здрави хора делът на МДП в общия резистанс на бронхиалното дърво е малък, има данни, че патологичните промени в този белодробен компартмент допринасят в голяма степен за повишения резистанс на дихателните пътища при бронхиална астма, документирани чрез инвазивни ендобронхиални катетеризации⁴⁰. Подобни проучвания са проведени главно при пациенти с лека астма, сравнявани със здрави доброволци, и само една студия сравнява периферния резистанс на дихателните пътища при астматици с и без съпътстваща бронхообструкция⁴¹. Това проучване показва, че колкото по-тежка е бронхообструкцията, толкова по-голям е делът на резистанса на МДП в общия резистанс и в общата бронхообструкция. Приносът на промените в МДП в различните стадии или фенотипи на заболяването обаче не е добре изяснен.

От функционална гледна точка, патологичните промени в МДП водят до хетерогенност на вентилацията в периферията и преждевременно затваряне на дихателните пътища с „блокиране“ на въздух дистално („air trapping”). За индиректна оценка на тези промени се използва функционалното изследване на дишането (ФИД). Доказано е, че при бронхиална астма остатъчният обем (ОО) корелира с периферния резистанс  (оценен директно с ендобронхиална катетеризация) и с параметрите за оценка на „блокирания въздух“ при КТ с висока резолюция^20,42. Така нарастването на остатъчния обем и на съотношението между остатъчния обем и тоталния белодробен капацитет (ОО/ТБК) над горната граница на нормата се смята за валиден сурогатен маркер за “air trapping”. Освен това, форсираният витален капацитет (ФВК) показва обратна корелация с ОО/ТБК, което сочи, че редукцията на ФВК може да се разглежда като маркер за “air trapping”⁴³. Изследването на клирънса на азота при еднократно дишане („single breath wash-out”) позволява оценка на вентилаторната нехомогенност (наклон на кривата във фаза III) и “air trapping” (затварящ капацитет – Closing Capacity(CC)). Това е друг функционален метод за индиректна оценка на МДП и промените в тях при астматици.

Образните методи също позволяват оценка на МДП при обструктивните белодробни болести. Компютър-томографското (КТ) изследване на гръдния кош, дори и с висока резолюция, позволява директна оценка само на големите и средните по размер дихателни пътища (с диаметър 2–2.5 мм). Една нова софтуерна модификация позволява анализ чрез сканиране на паренхима. Тя дава индиректна информация (количествена и качествена) за засягане на МДП. Такива са наличието на зони на мозаечно изтъняване в паренхима по време на инспириум при КТ с висока резолюция (индиректен белег за вентилаторна нехомогенност) и по време на експириум (белег за „блокиран въздух“)^{44, 45}. Интересно е, че образните методи  правят връзката между промените в МДП, тяхната функция и клиничните прояви на болестта. Доказаният при КТ „блокиран въздух“ корелира с класическите показатели от функционалното изследване на дишането, преждевременното затваряне на дихателните пътища и тежестта на болестта^42,46.

Тези нови методи дават допълнителна информация за относителния дял на промените в МДП в развитието на клиничната картина на бронхиалната астма, нейната тежест и/или фенотипни характеристики.

Тежката бронхиална астма обхваща около 5–10% от всички астматици, но е причина за голяма част от общите здравни разходи за това заболяване^26,47–49. Един от основните проблеми в тази сфера е липсата на унифицирана и общоприета дефиниция на тежката астма. В литературата се описват няколко нерядко припокриващи се форми на тежест. Един предложен наскоро подход е концепцията за „тежка рефрактерна астма”, която се приема при „астматици, при които са изключени други диагнози, лекувани са всички коморбидни състояния, отстранени са всички провокиращи фактори (ако е възможно) и е проверено сътрудничеството на пациента към провежданата терапия, но е налице лош контрол на бронхиалната астма или чести (>2) и тежки екзацербации, въпреки провежданото постоянно лечение, или контрол е възможен само на фона на прием на системни кортикостероиди, като пациентите са изложени на риск от развитие на сериозни нежелани реакции към терапията⁴⁷”.

В едно оперативно изявление на Световната здравна организация (СЗО) тежката бронхиална астма се дефинира като „неконтролирана астма, която може да доведе до повишен риск от чести тежки екзацербации (или смърт) и/или хронична заболеваемост (вкл. промени в дихателната функция или нарушения в растежа при децата)”²⁶. На базата на тази дефиниция, фенотипът на тежката астма включва следните категории: 1) тежко болни пациенти, които не са лекувани адекватно, или изобщо не са лекувани; 2) „трудни за лечение пациенти” поради наличие на съпътстваща патология, която би могла да компрометира ефективността на анти-астматичната терапия (неспазване на терапевтичния режим, коморбидитет, тютюнопушене); 3) пациенти, които са рефрактерни на адекватната терапия, дори и в максимални дози, и не постигат адекватен контрол (неконтролирани пациенти, пациенти с фиксирана обструкция на дихателните пътища, склонни към екзацербации пациенти).

Наскоро бяха проведени няколко проучвания с цел да характеризират различните аспекти на тежката бронхиална астма. Малко на брой обаче са изследванията, насочени към оценка на МДП и даващи значима информация в тази насока.

Пато-хистологични особености

Некропсичните изследвния на периферните въздухоносни пътища при починали от тежък пристъп на бронхиална астма показват тежки възпалителни промени, запушване на просвета на МДП и структурни промени в тях, т.е. картината на най-тежка форма на протичане на астмата^{28, 50–52}. В описаните случаи не е възможно да се изясни дали тежестта на промените в МДП е отражение на тежестта на острата фаза, или е свързана с тежестта на самото заболяване. Важни данни за промените в МДП при тежка астма са получени от трансбронхиалните биопсии на живи пациенти и от хистологичната оценка на материал от белодробна тъкан след резекция на белия дроб. Тези изследвания демонстрират по-висок процент инфламаторни клетки и значително повишен процент мастоцити в МДП в сравнение с тези в големите^{17, 53}. Само в едно проучване се извършва сравнителна оценка на възпалението в МДП при пациенти с тежка и с умерено тежка астма посредством изследване на белодробни биопсии и студията демонстрира по-тежко неутрофилно възпаление в МДП при тежка астма в сравнение с умерено тежката (фигура 1a)²³. Освен това, интересни данни се получават от проучванията върху нощната астма, която представлява подтип на трудната за контрол астма. С помощта на трансбронхиални биопсии Kraft и сътр. доказват по-голям брой клетки на възпалението в дисталните дихателни пътища на болните с нощна астма в сравнение с тези без нощни пристъпи и с контрол на астмата²⁰. Индиректните параметри за оценка на възпалението на МДП (алвеоларен NO) са повишени при неконтролираната астма, въпреки редовната терапия, в сравнение с нивата им при леката и умерено тежката астма и при здрави³². Освен това при зависимата от стероиди астма се доказва по-високо ниво на алвеоларния NO в сравнение с независимата от стероиди  астма³⁵.

Описаните данни показват, че при пациентите с тежка астма се наблюдава не само по-тежко, но и качествено различно възпаление в сравнение с това при умерено тежка или при контролирана астма. Освен това при тежка астма се наблюдават възпалителни промени в цялата белодробна тъкан.

Функционални изследвания

Последните проучвания използват различни подходи за характеризиране на тежката бронхиална астма и/или за оценка на нейните суб-фенотипи^54–57. Данните от тези проучвания демонстрират някои особености на промените в МДП при тежка астма. Особен интерес представляват резултатите от проучванията на Изследователската мрежа за оценка на тежката астма (Severe Asthma Research Network, SARP), в които е проведен несупервизиран кластърен анализ, насочен към идентифициране на характеристиките на тежката астма^56,58. Тази студия показва, че при пациентите с тежка астма е налице изразен „air trapping“ (и нарастване на съотношението ОО/ТБК) на фона на тежка бронхообструкция и че при пациентите с не-тежка астма не се наблюдава значим „air trapping“, дори и при изразена бронхообструкция, отчетена чрез съотношението ФЕО1/ФВК⁴³. Тежестта на астмата е свързана по-скоро с „air trapping“, отколкото с по-високостепенна бронхообструкция. В унисон с тези данни студията на Европейската мрежа за изследване на механизмите на тежката астма (European Network For Understanding Mechanisms Of Severe Asthma, ENFU-MOSA) – крос-секционно обсервационно проучване, сравняващо тежката с умерено тежката и леката астма, показва, че при пациентите с тежка астма ОО нараства паралелно с намаляване на форсирания витален капацитет (ФВК) в сравнение с контролите (фигура 1b)⁵⁷.

Фигура 1. Промени в малките дихателни пътища при пациенти с тежка бронхиална астма. (a) Данните от трансбронхиалните биопсии показват по-изразено неутрофилно възпаление в малките дихателни пътища при тежка астма в сравнение с умерено тежката (данни от [23]). (b) Функционалното изследване на дишането показва нарастване на „блокирания въздух“ / хиперинфлация (прераздуване на белите дробове, съотношение ОО/ТБК) при тежка астма в сравнение с по-лека астма (данни от [57]). (ОО = остатъчен обем; ТБК = тотален белодробен капацитет).

Други студии изследват функционалните промени в МДП и тяхната връзка с тежестта/контрола на бронхиалната астма. С помощта на изследване на клирънса на азота при еднократно дишане In’t Veen и сътр. доказват, че единствените показатели от функционалното изследване на дишането, промените в които могат да диференцират пациентите с трудно контролирана астма (с чести екзацербации въпреки редовна инхалаторна терапия в максимални дози) и пациентите с контролирана астма, са нарастването на затварящия обем – Closing Volume (CV) и затварящия капацитет – Closing Capacity (CC)⁵⁹. В едно крос-секционно проучване върху астматици с нормален ФЕО1. Bourdin и сътр. демонстрират асоциация между нарастването на наклона във фаза III (dN2) на кривата на азотния клирънс и недобрия контрол на бронхиалната астма, високата честота на екзацербациите и необходимостта от високи дневни дози на инхалаторните кортикостероиди [60].

За изследване на значението на тези факти е необходимо провеждане на проследяващи във времето (лонгитудинални) изследвания. Едно проведено наскоро проучване демонстрира наличието на корелация между функционалните показатели за „блокиран“ въздух (вкл. нарастване на ОО), хетерогенността на вентилацията на периферните белодробни зони и „блокирания въздух“ (вкл. нарастване на dN2 и СС), с нивата на алвеоларния NO при тежка астма при липса на подобна корелация при лека към умерено тежка астма, което говори за взаимовръзката между възпалението на периферните зони на белите дробове и тежестта на бронхиалната астма³⁵.

Не на последно място, импулсната осцилометрия (ИОС) представлява обективен и неинвазивен метод за оценка на белодробната функция, който има възможност да изследва независимо малките и големите дихателни пътища и техния резистанс поотделно⁶¹. Едно проведено наскоро проучване демонстрира по-висок резистанс на МДП (но не и на големите) при деца с неконтролирана бронхиална астма в сравнение с тези с контролирана⁶².

Всички описани данни показват, че при пациентите с тежка бронхиална астма се развиват различни патологични процеси в периферните дихателни пътища, каквито не се наблюдават при по-леките форми на заболяването, вкл. преждевременно затваряне на дихателните пътища и „блокиран“ въздух.

Бронхиалната астма при пациентите в напреднала възраст не е добре проучена. Всички публикувани студии по въпроса, особено рандомизираните контролирани проучвания, обхващат млади пациенти с бронхиална астма и изключват пациентите над 65 г. с цел да не се включват пациенти с други бронхообструктивни болести, като хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). По литературни данни 7–9% от лицата над 70 г. възраст имат бронхиална астма⁶³.

Диагнозата и лечението на бронхиалната астма при пациенти в напреднала възраст представлява сериозно предизвикателство за клинициста. Въпреки големите успехи в лечението на бронхиалната астма при млади пациенти и при деца, имайки предвид значителното намаляване на смъртността и подобреното качество на живот, лечението на астмата при лица в напреднала възраст все още е сериозен проблем⁶³. Лечението и контролът на бронхиалната астма при лица в напреднала възраст обикновено са по-малко ефективни. Значение за това имат някои фактори, като по-лоша перцепция на симптомите от пациента, недобра техника на инхалиране и неспазване на терапевтичните указания^63,64. Досега няма изследвания доколко лошият отговор на лечението при пациенти с астма в напреднала възраст може да се свърже с промени в МДП.

С възрастта се наблюдава физиологично спадане на белодробната функция, като при астматици тези промени настъпват по-бързо в сравнение със здрави контроли и астматици в по-млада възраст⁶⁵. Няколко проучвания показват, че при пациентите в по-напреднала възраст е по-вероятно да се развие не напълно обратима бронхообструкция, което води до появата на фиксирана обструкция на дихателните пътища^66–68. Възрастта в съчетание с астмата водят до изразено отпадане на белодробната функция.

С напредване на възрастта част от еластичните фибри в стената на периферните въздухоносни пътища дегенерират и постепенно се унищожава интерстициалната тъкан около дихателните пътища^69,70. Тези възрастови промени могат да доведат до прогресивно нарастване на количеството „блокиран въздух“, до повишена склонност на периферните дихателни пътища да колабират и до тяхното преждевременно затваряне. Едно проучване изследва промените в МДП с нарастване на давността на заболяването, като сравнява две групи астматици в напреднала възраст – с по-голяма и с по-малка давност на заболяването⁶⁷. При по-голяма давност на заболяването се наблюдава по-изразен air trapping (по-високо съотношение ОО/ТБК) (фигура 2a)⁶⁷. Като приема, че ОО е белег за наличието на промени в МДП, това проучване показва, че тези промени се влошават прогресивно с времето, което подкрепя хипотезата за връзката между възрастта и давността на астмата, водещо до прогресиращо увреждане на МДП.

Фигура 2. Промени в малките дихателни пътища при астматици в напреднала възраст с голяма давност на заболяването и/или фиксирана бронхообструкция (a) Степента на прераздуване на белия дроб (хиперинфлация) е значително по-голяма при пациентите в напреднала възраст с по-голяма давност на заболяването в сравнение с тези с по-малка давност(данни от [67]). (b) При астматиците с фиксирана бронхообструкция с времето се наблюдава значимо нарастване на „блокирания“ въздух в сравнение с тези с пълна обратимост на обструкцията, което говори за значимо увреждане на МДП (данни от [73]).

Дали увреждането на МДП води и до развитие на фиксирана обструкция на МДП, дали при астматици с фиксирана обструкция на дихателните пътища има по-тежки промени в МДП, засега все още не е ясно. Освен това причините за непълна обратимост на бронхиалната обструкция (свързвана традиционно с ремоделиране на дихателните пътища вследствие дългогодишно възпаление) остават неясни⁷¹. Развитието на фиксирана обструкция на дихателните пътища при астматиците в напреднала възраст има ключово значение, тъй като поражда редица сериозни въпроси относно диференциалната диагноза между ХОББ и бронхиалната астма, особено в тази възрастова група. Едно проучване изследва пациенти с бронхиална астма и с ХОББ на съпоставима възраст със сходни функционални параметри, т.е. със съпоставима фиксирана обструкция на дихателните пътища⁷². Тази студия показва, че от функционална гледна точка (фиксирана обструкция) двете групи са неразличими, но се отличават по възпалителните промени в белодробната тъкан (по-изразено еозинофилно възпаление и ремоделиране на дихателните пътища при астматиците) и по някои други функционални показатели за промените в МДП, като нарастване на ОО и нарушен дифузионен капацитет при ХОББ. Петгодишното проследяване показва, че при астматиците с фиксирана обструкция се наблюдава по-бързо отпадане на белодробната функция в сравнение с тези с напълно обратима бронхообструкция⁷³. Освен това, по-бързото отпадане на дихателната функция се съпътства с нарастване на ОО при астматиците с фиксирана обструкция, но не и при тези с обратима такава (фигура 2b). Така, това проучване поставя въпроса за взаимовръзката между фиксираната обструкция на дихателните пътища и прогресията на промените в МДП. Нито едно проучване до момента не е изследвало патологичните промени в МДП при такива клинични условия.

До 30% от астматиците пушат, което е съпоставимо с честотата на тютюнопушенето в общата популация⁷⁴. Много от астматиците-пушачи разбират неблагоприятните ефекти на тютюнопушенето върху своето заболяване, въпреки че връзката на пушенето с влошаването на болестта не е добре изяснена. В литературата има малко данни относно лечението на астматиците, които пушат, главно защото тези пациенти се изключват от  клиничните проучвания.

Тютюнопушенето има неблагоприятен ефект върху еволюцията на бронхиалната астма и особено върху отговора на терапията. При пушачите с астма се наблюдава по-бързо отпадане на белодробната функция, по чести екзацербации и лош контрол на болестта^65,75,76. При тези пациенти се описва намалена чувствителност към инхалаторните и системните кортикостероиди. При нелекувани със стероиди пациенти-пушачи е доказано, че терапията с инхалаторни стероиди не е ефективна дори във високи дози (флутиказон 1 000 мкг/дневно) за подобряването на дихателната функция, докато при непушачите с астма се отчита значим ефект⁷⁷. В една студия двуседмичното лечение с 40 мг орален преднизолон за период от две седмици не подобрява ФЕО1 при пушачи с бронхиална астма, а при тези, които никога не са пушили, се наблюдава значим ефект⁷⁸. Известно е, че тази намалена чувствителност към стероиди при астматици-пушачи може да бъде преодоляна, поне отчасти, посредством покачване на дозите на инхалаторните стероиди⁷⁹. Предварителни проучвания показват, че 8 седмици след лечение с левкотриенови рецепторни антагонисти се отчита подобряване на върховия експираторен дебит (ВЕД) при астматици-пушачи, но подобен ефект не се наблюдава на фона на инхалаторен беклометазон⁸⁰. Но съпътстващата терапия с теофилин потенцира ефектите на инхалаторния беклометазон по отношение на подобряване на белодробната функция  при същите болни⁸¹. Тези данни показват, че за преодоляването на индуцираните от тютюнопушенето структурни/инфламаторни промени и намалената чувствителност към стероиди при астматици-пушачи може да се наложи преминаване към по-високи дози инхалаторен кортикостероид и/или преминаване към друго противовъзпалително лечение.

Проучванията върху ефекта на тютюнопушенето върху възпалителните промени при бронхиална астма показват, че пушенето повлиява инфламаторните изменения в дихателните пътища посредством стимулиране на неутрофилния отговор и/или потискане на еозинофилния^82–84. Някои студии обаче не доказват значими разлики между пушачите и непушачите с бронхиална астма^70,82,84. Една студия върху 147 астматици показва, че при пушачите с това заболяване е налице патологично ремоделиране на бронхиалния епител (т.е., повече на брой кубични клетки и мукус-положителни клетки, задебеляване на епитела и по-изразена пролиферация на интактния и базалния епител) в сравнение с този при бивши пушачи и при непушачи. Интересно е, че това повишено ремоделиране на дихателните пътища корелира с по-изразената симптоматика при пушачите с астма. Същото проучване показва също, че при пушачите в бронхиалните биопсии е налице по-голям брой мастоцити и по-нисък брой еозинофили от този при непушачите⁸⁵. Тютюнопушенето би могло да потенцира и да модулира както ремоделирането, така и възпалението на дихателните пътища, като тези промени биха могли да доведат до лош отговор на лечението.

Описват се няколко механизма, по които цигареният дим би могъл да намали чувствителността на клетките на възпалението към кортикостероиди при пушачите с астма. Първо, не-еозинофилният спутум фенотип при пушачите с астма вероятно дава по-нисък отговор към кортикостероидното лечение⁸⁶. Второ, при пушачи се наблюдава релативно нарастване на глюкокортикостероидния рецептор (GR) тип β (нефункционираща изоформа на GR) в периферните мононуклеарни клетки в сравнение с непушачите с астма⁸⁷. Трето, в алвеоларните макрофаги на пушачите с астма се доказват намалени нива на хистон деацетилази тип 2 (HDAC-2), което може да бъде свързано с повишена експресия на инфламаторни гени и с намалена чувствителност към кортикостероиди при пушачите с астма^{88, 89}. Освен това, цигареният дим индуцира увреда/пролиферация на бронхиалния епител, продукция на мукус и нарушена белодробна депозиция  на медикаменти^{85, 90, 91}. Не е ясно дали при астматици тютюнопушенето може да доведе до потенциране на увредата на МДП и дали тези ефекти върху МДП могат да доведат до намаляване на проникването на инхалаторните кортикостероиди и на отговора към терапията.

Има данни, че цигареният дим може да индуцира възпалителни промени и ремоделиране на дихателните пътища, дори и при липса на значима бронхообструкция. Този неблагоприятен ефект се наблюдава както на нивото на централните, така и на периферните дихателни пътища^{92-95, 96, 97} при лица без съпътстваща хронична пулмопатия. Данните от едно 13-годишно проследяващо проучване показват, че при пушачите с нормална белодробна функция тези с промени на ниво малки дихателни пътища (доказани с клирънс на азота) показват по-стръмна крива на редукция на дихателната функция⁹⁸. Описаните данни показват, че при пушачите се развиват промени в дихателните пътища независимо от наличието или липсата на бронхообструкция и тези промени предхождат появата на обструкцията.

Ясно е, че трябва да се оцени дали е налице по-изразено засягане на малките дихателни пътища при астматици-пушачи в резултат на периферни промени, свързани както с основното заболяване, така и с тютюнопушенето. Трябва също да се изследва и клиничното значение на тези данни за постигането и поддържането на контрол на бронхиалната астма.

След дългогодишни задълбочени проучвания и дискусии по въпроса за значението на промените в малките дихателни пътища за развитието на бронхиалната астма този проблем остава недобре изяснен. В подкрепа на ролята на МДП като място на патологични промени, водещи до повишен резистанс на дихателните пътища при бронхиална астма, говорят данните от редица проучвания^2–6. Дали обаче МДП имат такава роля при всички пациенти с бронхиална астма, или само при определени фенотипи, на този етап остава неясно. Повече данни относно голямото значение на МДП за развитието на определени клинични прояви на заболяването има при пациентите с тежка астма, при които е налице връзка между тежестта на промените в МДП и тежестта на клиничните прояви^23,35,43. Функционалните изследвания показват промени в МДП при пациентите в напреднала възраст и особено при тези с дългогодишна анамнеза за астма и/или фиксирана бронхообструкция^67,73. И най-накрая, тютюнопушенето уврежда МДП и може да доведе до задълбочаване на патологичните промени в МДП при бронхиална астма при пушачи (таблица 1)^96,97.

Някои специфични фенотипи на бронхиалната астма, при които основна роля играят промените в МДП, повдигат въпроса дали тези пациенти биха имали добър ефект от лечението с инхалаторните средства, които се разпределят равномерно в цялото бронхиално дърво и достигат и до периферния компартмент. Трябва да отбележим, че редица проучвания през последните години показват, че някои лекарствени форми на ИКС и ИКС/ДДБА (и по специално, тези с малък размер на частиците или т.нар., „extra-fine форми”) могат да променят биомаркерите/ параметрите, свързани с МДП^99–102. Необходими са повече проучвания за значението на индивидуализираната терапия с тези лекарства при пациенти с определени фенотипи на бронхиалната астма.

Необходими са също така допълнителни проучвания, насочени към изследване на хипотезата, че възпалителните промени в МДП се свързват с определени фенотипи на бронхиалната астма, както и изследвания, които да фенотипизират пациентите с функционални и хистологични промени в МДП и да свържат тези промени с клиничните изяви на болестта. Освен това трябва да бъдат проведени интервенционални проучвания върху индивидуализирания терапевтичен подход при тези фенотипи на заболяването и търсене на отговор на въпроса дали прицелното повлияване на тези промени носи клинични ползи за пациента.

Таблица 1. Промени в малките дихателни пътища при определени фенотипи на бронхиалната астма.

Настоящата публикация е подкрепена с неограничен изследователски грант от Chiesi Foundation (Parma, Italy).

Литература:

1   Global Strategy for Asthma Manage­ment and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA), 2011. Available from: http://www.ginasthma.org/ (last accessed 1 December 2011).

2   Burgel PR. The role of small airways in obstructive airway diseases. Eur Respir Rev 2011; 20:23–33.

3   Contoli M, Bousquet J, Fabbri LM et al. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy 2010; 125:830–7.

4   Scichilone N, Battaglia S, Olivieri D, Bellia V. The role of small airways in monitoring the response to asthma treatment: what is beyond FEV1? Allergy 2009; 64:1563–9.

5   Usmani OS, Barnes PJ. Assessing and treating small airways disease in asthma and chronic obstructive pul-

monary disease. Ann Med 2011; [Epub ahead of print].

6   van den Berge M, ten Hacken NH, Cohen J, Douma WR, Postma DS. Small airway disease in asthma and COPD: clinical implications. Chest 2011; 139:412–23.

7   Carroll N, Carello S, Cooke C, James A. Airway structure and inflammatory cells in fatal attacks of asthma. Eur Respir J 1996; 9:709–15.

8   Carroll N, Cooke C, James A. The dis­tribution of eosinophils and lympho­cytes in the large and small airways of asthmatics. Eur Respir J 1997; 10:292–300.

9   Carroll N, Elliot J, Morton A, James A. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 405–10.

10 Christodoulopoulos P, Leung DY, Elli­ott MW et al. Increased number of

glucocorticoid receptor-beta-express­ing cells in the airways in fatal asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:479–84.

11   de Magalhaes Simoes S, dos Santos MA, da Silva Oliveira M et al. Inflammatory cell mapping of the respiratory tract in fatal asthma. Clin Exp Allergy 2005; 35:602– 11.

12   Faul JL, Tormey VJ, Leonard C et al. Lung immunopathology in cases of sudden asthma death. Eur Respir J 1997; 10:301–7.

13   Haley KJ, Sunday ME, Wiggs BR et al. Inflammatory cell distribution within and along asthmatic airways. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:565–72.

14   James AL, Pare PD, Hogg JC. The mechanics of airway narrowing in asthma. Am Rev Respir Dis 1989; 139:242–6.

15   Kuwano K, Bosken CH, Pare PD, Bai TR, Wiggs BR, Hogg JC. Small air­ways dimensions in asthma and in chronic obstructive pulmonary dis­ease. Am Rev Respir Dis 1993; 148:1220–5.

16   Saetta M, Di Stefano A, Rosina C, Thi-ene G, Fabbri LM. Quantitative struc­tural analysis of peripheral airways and arteries in sudden fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1991; 143:138–43.

17   Balzar S, Chu HW, Strand M, Wenzel S. Relationship of small airway chym-ase-positive mast cells and lung func­tion in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:431–9.

18   Hamid Q, Song Y, Kotsimbos TC et al. Inflammation of small airways in asthma. J Allergy Clin Immunol 1997; 100:44–51.

19   Kraft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin RJ. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1505–10.

20   Kraft M, Martin RJ, Wilson S, Djuka­novic R, Holgate ST. Lymphocyte and eosinophil influx into alveolar tissue in nocturnal asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:228–34.

21   Minshall EM, Hogg JC, Hamid QA. Cytokine mRNA expression in asthma is not restricted to the large airways. J Allergy Clin Immunol 1998; 101:386–90.

22   Taha RA, Minshall EM, Miotto D et al. Eotaxin and monocyte chemo-tactic protein-4 mRNA expression in small airways of asthmatic and non-asthmatic individuals. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:476–83.

23   Wenzel SE, Szefler SJ, Leung DY, Sloan SI, Rex MD, Martin RJ. Bron-choscopic evaluation of severe asthma. Persistent inflammation asso­ciated with high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:737–43.

24   Han MK, Agusti A, Calverley PM, et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes: the future of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182:598–604.

25   Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet 2006; 368:804–13.

26   Bousquet J, Mantzouranis E, Cruz AA et al. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on

Severe Asthma. J Allergy Clin Immu­nol 2010; 126:926–38.

27   Bergeron C, Hauber HP, Gotfried M et al. Evidence of remodeling in peripheral airways of patients with mild to moderate asthma: effect of hy-drofluoroalkane-flunisolide. J Allergy Clin Immunol 2006; 116:983–89.

28   Dolhnikoff M, da Silva LF, de Araujo BB et al. The outer wall of small air­ways is a major site of remodeling in fatal asthma. J Allergy Clin Immunol 2009; 123:1090–7.

29   Tsoukias NM, Shin HW, Wilson AF, George SC. A single-breath technique with variable flow rate to characterize nitric oxide exchange dynamics in the lungs. J Appl Physiol 2001; 91:477–87.

30   Lehtimaki L, Kankaanranta H, Saare-lainen S et al. Extended exhaled NO measurement differentiates between alveolar and bronchial inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1557–61.

31   Mahut B, Delclaux C, Tillie-Leblond I et al. Both inflammation and remod­eling influence nitric oxide output in children with refractory asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 252–6.

32   Berry M, Hargadon B, Morgan A et al. Alveolar nitric oxide in adults with asthma: evidence of distal lung inflammation in refractory asthma. Eur Respir J 2005; 25:986–91.

33   Jiang J, Malavia N, Suresh V, George SC. Nitric oxide gas phase release in human small airway epithelial cells. Respir Res 2009; 10:3.

34   Brindicci C, Ito K, Barnes PJ, Kharito-nov SA. Differential flow analysis of exhaled nitric oxide in patients with asthma of differing severity. Chest 2007; 131:1353–62.

35   van Veen IH, Sterk PJ, Schot R, Gauw SA, Rabe KF, Bel EH. Alveolar nitric oxide versus measures of peripheral airway dysfunction in severe asthma. Eur Respir J 2006; 27:951–6.

36   Mahut B, Trinquart L, Le Bourgeois M et al. Multicentre trial evaluating alveolar NO fraction as a marker of asthma control and severity. Allergy 2010; 65:636–44.

37   Gershman NH, Liu H, Wong HH, Liu JT, Fahy JV. Fractional analysis of sequential induced sputum samples during sputum induction: evidence that different lung compartments are

sampled at different time points. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 322–8.

38   Richter K, Holz O, Jorres RA, Mucke M, Magnussen H. Sequentially induced sputum in patients with asthma or chronic obstructive pulmo­nary disease. Eur Respir J 1999; 14:697–701.

39   Taha R, Hamid Q, Olivenstein R. Frac­tional analysis of Th2-type cytokines in sequential samples of induced spu­tum. Can Respir J 2004; 11:146–50.

40   Wagner EM, Bleecker ER, Permutt S, Liu MC. Direct assessment of small airways reactivity in human subjects. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:447–52.

41   Yanai M, Sekizawa K, Ohrui T, Sasaki H, Takishima T. Site of airway obstruction in pulmonary disease: direct measurement of intrabronchial pressure. J Appl Physiol 1992; 72:1016–23.

42   Ueda T, Niimi A, Matsumoto H et al. Role of small airways in asthma: investigation using high-resolution computed tomography. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:1019–25.

43   Sorkness RL, Bleecker ER, Busse WW et al. Blood Institute Severe Asthma Research Program. Lung function in adults with stable but severe asthma: air trapping and incomplete reversal of obstruction with bronchodilation. J Appl Physiol 2008; 104:394– 403.

44   Beigelman-Aubry C, Capderou A, Gre-nier PA et al. Mild intermittent asthma: CT assessment of bronchial cross-sectional area and lung attenua­tion at controlled lung volume. Radi­ology 2002; 223:181–7.

45   Laurent F, Latrabe V, Raherison C, Marthan R, Tunon-de-Lara JM. Func­tional significance of air trapping detected in moderate asthma. Eur Radiol 2000; 10:1404–10.

46   Busacker A, Newell JD Jr, Keefe T et al. A multivariate analysis of risk factors for the air-trapping asthmatic phenotype as measured by quantita­tive CT analysis. Chest 2009; 135: 48–56.

47   Bel EH, Sousa A, Fleming L et al. Diagnosis and definition of severe refractory asthma: an international consensus statement from the Innova­tive Medicine Initiative (IMI). Thorax 2011; 66:910–7.

48   Holgate ST, Polosa R. The mecha­nisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. Lancet 2006; 368:780–93.

49   Wenzel S. Severe asthma in adults. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:149–60.

50   Caramori G, Oates T, Nicholson AG et al. Activation of NF-kappaB tran­scription factor in asthma death. His-topathology 2009; 54:507–9.

51   den Otter I, Silva LF, Carvalho AL et al. High-affinity immunoglobulin E receptor expression is increased in large and small airways in fatal asthma. Clin Exp Allergy 2010; 40:1473–81.

52   Mauad T, Silva LFF, Santos MA et al. Abnormal alveolar attachments with decreased elastic fiber content in dis­tal lung in fatal asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:857–62.

53   Balzar S, Wenzel SE, Chu HW. Trans-bronchial biopsy as a tool to evaluate small airways in asthma. Eur Respir J 2002; 20:254–9.

54   Dolan CM, Fraher KE, Bleecker ER et al. Design and baseline character­istics of the epidemiology and natu­ral history of asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study: a large cohort of patients with severe or difficult-to-treat asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92:32–9.

55   Haldar P, Pavord ID, Shaw DE et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178:218–24.

56   Moore WC, Bleecker ER, Curran-Ever-ett D et al. Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. Character­ization of the severe asthma pheno-type by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2007; 119:405–13.

57   The ENFUMOSA Study Group. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phe-notype of chronic severe asthma. Eur Respir J 2003; 22:470–77.

58   Wenzel SE, Fahy JV, Irvin CG, Peters SP, Spector S, Szefler SJ. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, rec­ommendations, and unanswered ques­tions. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:2341–51.

59   In ‘t Veen JC, Beekman AJ, Bel EH, Sterk PJ. Recurrent exacerbations in severe asthma are associated with enhanced airway closure during stable episodes. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1902–6.

60   Bourdin A, Paganin F, Prefaut C, Kieseler D, Godard P, Chanez P. Nitrogen washout slope in poorly controlled asthma. Allergy 2006; 61: 85–9.

61   Goldman MD. Clinical application of forced oscillation. Pulm Pharmacol Ther 2001; 14:341–50.

62   Shi Y, Aledia AS, Tatavoosian AV, Vijayalakshmi S, Galant SP, George SC. Relating small airways to asthma control by using impulse oscillometry in children. J Allergy Clin Immunol 2011; [Epub ahead of print].

63   Gibson PG, Mcdonald VM, Marks GB. Asthma in older adults. Lancet 2010; 376:803–13.

64   Bellia V, Scichilone N, Battaglia S. Asthma in the elderly. In: Bellia V, Antonelli Incalzi R, eds. Respiratory diseases in the elderly. Sheffield: Eur Respir Mon, 2009:56–73.

65   Lange P, Parner J, Vestbo J, Schnohr P, Jensen G. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998; 339:1194–200.

66   Bellia V, Cibella F, Cuttitta G et al. Effect of age upon airway obstruction and reversibility in adult patients with asthma. Chest 1998; 114:1336–42.

67   Cassino C, Berger KI, Goldring RM et al. Duration of asthma and physio­logic outcomes in elderly nonsmokers. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1423–8.

68   Kizkin O, Turker G, Hacievliyagil SS, Gunen H. Asthma, age, and early reversibility testing. J Asthma 2003; 40:317–21.

69   Verbeken EK, Cauberghs M, Mertens I, Clement J, Lauweryns JM, Van de Woestijne KP. The senile lung. Com­parison with normal and emphysema-tous lungs. 2. Functional aspects. Chest 1992; 101:800–9.

70   Verbeken EK, Cauberghs M, Mertens I, Clement J, Lauweryns JM, Van deW-oestijne KP. The senile lung. Compari­son with normal and emphysematous lungs. 1. Structural aspects. Chest 1992; 101:793–9.

71   Barnes PJ. Pathophysiology of asthma. In: Asthma Chung F, Fabbri

LM, eds. European respiratory mono­graph, Sheffield: ERS Journals Ltd, 2003:84–113.

72   Fabbri LM, Romagnoli M, Corbetta L et al. Differences in airway inflamma­tion in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 418–24.

73   Contoli M, Baraldo S, Marku B et al. Fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmo­nary disease: 5-year follow-up. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 830–7.

74   Thomson NC, Chaudhuri R. Asthma in smokers: challenges and opportuni­ties. Curr Opin Pulm Med 2009; 15: 39–45.

75   Pedersen SE, Bateman ED, Bousquet J, Busse WW, Yoxall S, Clark TJ. Deter­minants of response to fluticasone propionate and salmeterol/fluticasone propionate combination in the Gain­ing Optimal Asthma controL study. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 1036–42.

76   Chapman KR, Boulet LP, Rea RM, Franssen E. Suboptimal asthma con­trol: prevalence, detection and conse­quences in general practice. Eur Respir J 2008; 31:320–5.

77   Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, Thomson LJ, McSharry CP, Thomson NC. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax 2002; 57: 226–30.

78   Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, Thomson L, Borland W, Thomson NC. Cigarette smoking impairs the ther­apeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:1308–11.

79   Tomlinson JE, McMahon AD, Chaudh-uri R, Thompson JM, Wood SF, Thomson NC. Efficacy of low and high dose inhaled corticosteroid in smokers versus non-smokers with mild asthma. Thorax 2005; 60:282–7.

80   Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ et al. Network NHLaBIsACR, Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:783–90.

81   Spears M, Donnelly I, Jolly L et al. Effect of low-dose theophylline plus beclometasone on lung function in

smokers with asthma: a pilot study. Eur Respir J 2009; 33:1010–7.

82   Boulet LP, Lemiere C, Archambault F, Carrier G, Descary MC, Deschesnes F. Smoking and asthma: clinical and radiologic features, lung function, and airway inflammation. Chest 2006; 129:661–8.

83   Chalmers GW, MacLeod KJ, Thomson L, Little SA, McSharry C, Thomson NC. Smoking and airway inflamma­tion in patients with mild asthma. Chest 2001; 120:1917–22.

84   Livingston E, Chaudhuri R, McMahon AD, Fraser I, McSharry CP, Thomson NC. Systemic sensitivity to corticos-teroids in smokers with asthma. Eur Respir J 2007; 29:64–71.

85   Broekema M, ten Hacken NH, Volbeda F et al. Airway epithelial changes in smokers but not in ex-smokers with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180:1170–8.

86   Haldar P, Pavord ID. Noneosinophilic asthma: a distinct clinical and patho­logic phenotype. J Allergy Clin Immu­nol 2007; 119:1043–52; quiz 53-4.

87   Livingston E, Darroch CE, Chaudhuri R et al. Glucocorticoid receptor alpha: beta ratio in blood mononuclear cells is reduced in cigarette smokers. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:1475 –8.

88   Cosio BG, Mann B, Ito K et al. His-tone acetylase and deacetylase activ­ity in alveolar macrophages and blood mononocytes in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 141–7.

89   Ito K, Lim S, Caramori G, Chung KF, Barnes PJ, Adcock IM. Cigarette smoking reduces histone deacetylase 2 expression, enhances cytokine expression, and inhibits glucocorti-coid actions in alveolar macrophages. FASEB J 2001; 15:1110–2.

90   Lee JJ, Liu D, Lee JS et al. Long-term impact of smoking on lung epithelial proliferation in current and former smokers. J Natl Cancer Inst 2001; 93:1081–8.

91   Invernizzi G, Ruprecht A, De Marco C, Mazza R, Nicolini G, Boffi R. Inhaled steroid/tobacco smoke particle inter­actions: a new light on steroid resis­tance. Respir Res 2009; 10:48.

92   Amin K, Ekberg-Jansson A, Lofdahl CG, Venge P. Relationship between inflammatory cells and structural changes in the lungs of asymptomatic and never smokers: a biopsy study. Thorax 2003; 58:135–42.

93   Hunninghake GW, Crystal RG. Ciga­rette smoking and lung destruction. Accumulation of neutrophils in the lungs of cigarette smokers. Am Rev Respir Dis 1983; 128:833–8.

94   Kuschner WG, D’Alessandro A, Wong H, Blanc PD. Dose-dependent cigarette smoking-related inflamma­tory responses in healthy adults. Eur Respir J 1996; 9:1989–94.

95   Roth MD, Arora A, Barsky SH, Kle-erup EC, Simmons M, Tashkin DP. Airway inflammation in young mari­juana and tobacco smokers. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 928–37.

96   Cosio M, Ghezzo H, Hogg JC et al. The relations between structural changes in small airways and pulmo­nary-function tests. N Engl J Med 1978; 298:1277–81.

97   Niewoehner DE, Kleinerman J, Rice DB. Pathologic changes in the periph­eral airways of young cigarette smok­ers. N Engl J Med 1974; 291:755–8.

98   Stanescu D, Sanna A, Veriter C, Robert A. Identification of smokers susceptible to development of chronic airflow limitation: a 13-year follow-up. Chest 1998; 114:416–25.

99   Goldin JG, Tashkin DP, Kleerup EC et al. Comparative effects of hydro-fluoroalkane and chlorofluorocarbon beclomethasone dipropionate inhala­tion on small airways: assessment with functional helical thin-section computed tomography. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:S258–67.

100   Verbanck S, Schuermans D, Paiva M, Vincken W. The functional benefit of anti-inflammatory aerosols in the lung periphery. J Allergy Clin Immu­nol 2006; 118:340–6.

101   Cohen J, Douma WR, ten Hacken NHT, Vonk JM, Oudkerk M, Postma DS. Ciclesonide improves measures of small airway involvement in asthma. Eur Respir J 2008; 31:1213–20.

102   Scichilone N, Battaglia S, Sorino C et al. Effects of extra-fine inhaled beclomethasone/formoterol on both large and small airways in asthma. Allergy 2010; 65:897–902.