Новости в диагностиката и лечението при прогресивна белодробна фиброза

Брой № 4 (72) / септември 2023, Идиопатична белодробна фиброза и прогресивна белодробна фиброза

Използвани съкращения:

ИБ – итерстициални белодробни болести

ПБ – прогресивна белодробна фиброза

ВРКТ – високорезолютивен компютърен томограф

ИБФ – идиопатична белодробна фиброза

ХП – хиперсензитивен пневмонит

ССБ – системна съединително-тъканна болест

НСИП – неспецифична интерстициална пневмония

ИИП – идиопатична интерстициална пневмония

ИББ-ССкл – ИББ, асоциирана със системна склероза

ФВК – форсиран витален капацитет

ДКсо – дифузионен капацитет на белия дроб за въглероден оксид (co)

ВБЛ – вторичен белодробен лобул

ТБ – тракционни бронхиектазии

ОИП – обикновена интерстициална пневмония

ОП – организираща се пневмония

ППФЕ – плевропаренхимна фиброеластоза

ДИП – десквамативна интерстициална пневмония

ИБА – интерстициални белодробни аномалии

МДД – мултидисциплинарна дискусия

БАЛ – бронхоалвеоларен лаваж

ХББ – хирургична белодробна биопсия

ТББК – трансбронхиална белодробна криобиопсия

 

 

Итерстициалните белодробни болести (ИББ) са хетерогенна група болести, характеризиращи се с различна степен на възпаление и фиброзиране на белодробния паренхим. Част от тях могат да се изявят като фиброзираща ИББ и то с прогресивен ход на болестта. Ето защо в клиничната практика се използват сходни термини, целящи да обозначат тази група болести – прогресивен фибротичен фенотип“, „прогресивна фибротична ИББ“, „прогресивна белодробна фиброза (ПБФ)“.

 

Фиброзиращите ИББ се характеризират с наличие на фиброза, установена патоморфологично или чрез образно изследваневисокорезолютивен компютърен томограф (ВРКТ)1. Белезите за фиброза на ВРКТ се състоят в наличие на необратими ретикуларни промени, тракционни бронхиектазии, наличие на промени тип „пчелна пита“, нарушение в архитектониката и редукция на белодробните обеми2. Терминът ПБФ обозначава ИББ с образни белези за фиброзиране и наличие на прогресия на болестта във времето. Пациентите с фиброзираща ИББ често са с прогресивен ход на болестта, поради което в повечето случаи имат влошаващи се симптоми във времето, както и наличие на прогресиращи образни промени на фиброзиране1. Идиопатичната белодробна фиброза (ИБФ) е прототипът на прогресивно фиброзираща ИББ и е свързана с влошаващи се симптоми и белодробна функция3.

 

Смята се, че 15 – 40 % от пациентите с фиброзираща ИББ (различна от ИБФ) ще имат прогресия, независимо от специфичната диагноза, провежданото имуносупресивно лечение и елиминирането на провокиращите болестта фактори4,6. Такива ИББ са фибротичен хиперсензитивен пневмонит (ХП), ИББ-асоциирани със системна съединително-тъканна болест (ССБ), неспецифична интерстициална пневмония (НСИП), некласифицируема идиопатична интерстициална пневмония (ИИП), саркоидоза и др.5,6 (табл.1 ).

 

 

Идиопатични Неидиопатични
1. Идиопатична интерстициална пневмония 1. ИББ, асоциирана със ССЗ
2. Идиопатична НСИП 2. Фибротичен хиперсензитивен пневмонит
3. Идиопатична десквамативна интерстициална пневмония 3. Асоциирана експозия ИББ (азбестоза, силикоза)
4. Идиопатична лимфоцитна интерстициална пневмония 4. Лекарственоиндуцирана ИББ
5. Саркоидоза
6. Некласифицируема ИББ
7. ANCA-асоциирани васкулити

 

Табл. 1. Най-честите подлежащи диагнози при пациентите с фиброзиращи ИББ1

 

 

През 2022 г. бе публикувано официално клинично ръководство за диагностика и лечение на ИБФ и ПБФ на ATS/ERS/JRS/ALAT (American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society and Asociacion Latinoamericanade Torax).

 

Въведена е дефиниция за ПБФ, а останалите синонимни термини („прогресивен фибротичен фенотип“, „прогресивна фибротична ИББ“), използвани до момента, са отхвърлени. Съгласно него ПБФ е ИББ с известна или неизвестна етиология (различна от ИБФ), с рентгенологични данни за белодробно фиброзиране и наличие на най-малко два от посочените три критерия, възникнали през изминалата една година без алтернативно обяснение:

1) Влошаване на респираторните симптоми.

2) Наличие на физиологични данни за прогресия на болестта.

3) Наличие на рентгенологични данни за прогресия на болестта.

 

Подчертава се, че ПБФ не е диагноза и дефиницията ѝ не е свързана с конкретна подлежаща болест.

 

 

Физиологични критерии за ПБФ

 

Физиологичните данни за прогресия на болестта се основават на абсолютно понижение на форсирания витален капацитет (ФВК) и/или дифузионен капацитет на белия дроб за въглероден оксид (CO) – (ДКсо) при проследяване в рамките на 1 календарна година:

  • Абсолютно понижение на ФВК с ≥ 5% от предвиденото.
  • Абсолютно понижение на ДКсо (коригиран за хемоглобин) с ≥10% от предвиденото.

 

Стойността за абсолютно понижение на ФВК е екстраполирана от литературата за ИБФ. Промяната на ДКСО (коригиран за хемоглобин) е постоянен и силен предиктор за смъртност при пациентите с различни фиброзиращи белодробни болести. Счита се, че влошаването на респираторните симптоми и понижението на ДКCO имат по-ниска специфичност за ПБФ в сравнение с ФВК и ВРКТ.

 

 

Образни критерии за ПБФ

 

Рентгенологичните данни за прогресия на ИББ се основават на появата или повишаване степента на фиброзните образни изменения. Необходимо е наличието  на едно или повече от посочените изменения, установени чрез ВРКТ3:

  • Повишена степен или тежест на тракционните бронхиектазии (ТБ) и бронхиолектазии.
  • Нови изменения тип „матово стъкло“ с ТБ.
  • Нови фини ретикулации.
  • Повече или по-груби ретикуларни изменения.
  • Нови или повишени изменения тип „пчелна пита“.
  • Повишена загуба на лобарен обем.

 

ВРКТ често е достатъчен метод за диагностика и оценка прогресията на болестта1. Процесът на оценка чрез ВРКТ включва идентифициране и характеризиране на абнормни находки на ниво вторичен белодробен лобул (ВБЛ) (фиг. 1.) и оценка на разпространението на болестта в краниокаудална и аксиална проекция.

 

 

Фиг. 1. Диаграма на ВБЛ. ВБЛ е заобиколен от интерлобуларна септа. В центъра на ВБЛ навлиза лобуларен бронхиол (LB – lobular bronchiole), който се разделя на няколко терминални бронхиоли (ТB – terminal bronchioles), които се разделят на множество респираторни бронхиоли (RB – respiratory bronchioles), а те комуникират с алвеоларните сакове (AS –alveolar sacs). Пулмоналната артерия (PA – pulmonary artery) се разделя на множество клончета в центъра на ВБЛ, следвайки бронхиолите. Интралобуларния интерстициум (IL – intralobular interstitium) представлява вътрешна съединително-тъканна мрежа във ВБЛ, която заобикаля АS. Лимфните съдове (L – lymphatics) се разполагат около бронховаскуларния сноп и в интерлобуларната септа, заедно с пулмоналната вена (PV –  pulmonary vein)2.

 

 

 

Ретикуларните промени

 

Ретикуларните промени са ранни белези за фиброзиране и се състоят от мрежа от фини или груби линеарни засенчвания. Тези линеарни промени характеризират интерлобуларното септално задебеляване и интралобуларното интерстициално задебеляване (фиг. 2).

 

 

Фиг. 2. А-диаграма на ретикулации: В-ВРКТ, показващ задебеляване на интралобуларните линии и промени тип „матово стъкло“ (черната стрелка) вследствие на лекостепенна фиброза. Наличие и на тракционни бронхиектазии в този регион (бяла стрелка) 2

 

 

 

Тракционни бронхиектазии (ТБ)

 

ТБ и бронхиолектазии представляват неправилна и необратима дилатация на дихателните пътища в резултат на придърпване от формирана пулмонална фиброза. В близост до дилатираните дихателни пътища се наблюдават и ретикулации и промени тип „матово стъкло“. Наличието на белези на фиброзиране в близост до ТБ подпомага различаването им от изолираните бронхиектазии, които могат да бъдат образувани след преболедуване от инфекция или в резултат от проксимална обструкция на дихателните пътища, както и вродени аномалии. Тракционните бронхиолектазии са най-разпространени в белодробната периферия, където липсва хрущялна тъкан в дисталните дихателни пътища, позволявайки по-лесното им механично придърпване и дилатация. (фиг. 3)

 

 

Фиг. 3. ТБ/бронхиолектазии: Диаграма (вляво), пресъздаваща ВБЛ с дилатация на центрилобуларен бронхиол, ТБ със заобикалящи ретикулации и промени тип „матово стъкло“. Наличие и на нерегулярно септално задебеляване със загуба на обем на ВБЛ. ВРКТ (вдясно) – базално предоминиране на ретикулации в съседство с ТБ (бяла стрелка) 2

 

 

ТБ притежават диагностична и прогностична стойност. Наличието и тежестта на бронхиектазиите е независим предиктор за повишена смъртност, независимо от ВРКТ-модел.

 

 

 

Промени тип „пчелна пита“

 

Наличието на промени тип „пчелна пита“ е характерно за крайната фаза на фиброзиране и е резултат от пълна загуба на ацинарните структури, водещо до образуване на кистични въздушни пространства. Кистите на „пчелната пита“ са периферни и субплеврални по локация, могат да бъдат разположени в един или няколко слоя и в повечето случаи са асоциирани с ТБ (Фиг. 4).

 

 

Фиг. 4. „Пчелна пита“: Диаграмно представяне на ВБЛ (вляво), демонстриращо формиране на кисти при промени тип „ пчелна пита“. Наблюдава се загуба на обема на ВБЛ, асоциирано с неправилно септално задебеляване, кисти и ТБ. ВРКТ промени (вдясно), показващи промени тип „пчелна пита“ (бяла стрелка) с базално предоминиране в десен долен белодробен лоб2.

 

 

 

Нарушения в архитектониката

 

Нарушенията в архитектониката на белодробния паренхим се отнасят до изместване на бронхи, белодробни съдове и фисури, асоциирани с необичайна комуникация с плевралните повърхности (фиг. 5). Редукцията в лобарните обеми и нарушенията в архитектониката са също белези за фиброзиране2.

 

 

Фиг. 5. Нарушения в архитектониката при фибротична саркоидоза. А-аксиални и В-коронални КТ-срезове с нарушения в архитектониката, ТБ и линеарни задебелявания, радииращи от хилусите. Струпването на дихателните пътища и съдовете, както и редукцията на лобарния обем в заден горен белодробен лоб са асоциирани с изместване на десния главен бронх (бяла стрелка) 2.

 

 

Визуалната оценка на прогресията се основава на определяне на процента от белодробния обем с фиброзни характеристики в горната, средната и долната част на белия дроб. Съседни ВРКТ срезове в трансверзална, коронална и сагитална равнина от първоначалните и проследяващите КТ изображения се сравняват един до друг.

 

Повишеното разпространение на фиброзните промени обозначава прогресия на болестта3.

 

Чрез ВРКТ се идентифицират и специфични КТ-характеристики, отговарящи на определени патоморфологични промени. Основните КТ-характеристики, асоциирани с фибротична ИББ, включват обикновена интерстициална пневмония (ОИП), НСИП, фибротично организираща се пневмония (ОП), фибротичен ХП и фибротична саркоидоза. Разбира се, най-често срещаната фибротична ИББ е ИБФ, характеризираща се с хистологичен и образен модел на ОИП. В немалка част от случаите КТ-характеристиките на фибротичните ИББ се припокриват, а също така може да се наблюдава еволюция на промените. Например пациент с НСИП може да прогресира до КТ-промени по типа на ОИП с формиране на „пчелна пита“. Основните фибротични-ИББ с посочените по-горе КТ-характеристики и потенциал за манифестиране на ПБФ са идиопатична, фибротична НСИП, плевропаренхимна фиброеластоза (ППФЕ), фибротична ОП, десквамативна интерстициална пневмония (ДИП), фибротична ИББ-асоциирана със ССБ, фибротичен ХП, некласифицируема фибротична ИББ, фибротична саркоидоза, фибротична лангерхансова клетъчна хистиоцитоза и др.2,3

 

Смята се, че определени находки на ВРКТ при пациенти с ИББ (различна от ИБФ), могат да бъдат предиктори за прогресия на болестта. Такива са наличието на промени тип „пчелна пита“ и ТБ.

 

Не съществува точна препоръка на какъв интервал трябва да бъде провеждана  ВРКТ – оценка на прогресията на болестта. Неминуемо трябва да бъде извършена образна преоценка при наличие на клинично влошаване и подозиране за прогресия на белодробното фиброзиране. При ИББ-ССкл се смята, че е необходима преоценка на 12 – 24 месеца. Според някои източници се препоръчва веднъж годишно скриниране за усложнения и по-специално за белодробен карцином.

 

С повишаването на броя на проведени ВРКТ по различни поводи в клиничната практика се установяват все повече КТ-белези за ранно фиброзиране. Такива КТ-промени са фини ретикулации, интралобуларни линеарни задебелявания, нарушения в архитектониката, понякога суперпонирани с промени тип „матово стъкло“. Такива инцидентно установени интерстициални белодробни аномалии (ИБА) са независим рисков фактор за смъртност. Установено е, че при най-малко 40% от пациентите с ИБА се наблюдава прогресия на КТ-промените при проследяване в рамките на 4 – 6 години3.

 

При ПБФ от първостепенно значение е поставянето на точна диагноза на подлежащото ИББ, което от своя страна определя навременното и правилно лечение. Мултидисциплинарната дискусия (МДД) между радиолог, пулмолог, патолог и ревматолог с обобщаване на клиничната картина, ВРКТ-промени и серологичните данни, позволява формулирането на работна клинична диагноза на вида ИББ и преценка за необходимостта от провеждане на инвазивно изследване за оценка на патоморфологичните промени2.

 

Клетъчният анализ на бронхоалвеоларния лаваж (БАЛ) може да бъде полезен в някои от случаите при подозиране на определени ИББ. Наличието на лимфоцитоза в БАЛ е важна характеристика на ХП. Регистрирането на лимфоцитоза в БАЛ при фибротична ИИП се асоциира с по-добра преживяемост. Според някои автори наличието ѝ може да бъде използвано като предиктор за добър отговор към имуносупресивно лечение, но са необходими допълнителни данни за потвърждението на това твърдение4. Еозинофилия в БАЛ може да се наблюдава при еозинофилна пневмония и медикаментозно-индуцирана белодробна увреда. БАЛ е полезен и при поставянето на специфични диагнози като Лангерхансова клетъчна хистиоцитоза, както и за изключване на инфекция или подлежаща малигнена болест6.

 

В случаите, когато въпреки всички налични данни и след МДД не може да бъде прецизирана диагнозата, е необходима и хистопатологична оценка.

 

Хирургичната белодробна биопсия (ХББ), обикновено извършвана чрез видеоасистирана торакоскопска хирургия, е златен стандарт за идентифициране на определен хистопатологичен модел при ИББ. Но тя е свързана с повишен риск от постпроцедурни усложнения и с 30-дневна постпроцедурна смъртност от 1,2 до 2,4%. Ето защо необходимостта за провеждането ѝ със съответните рискове и ползи трябва да бъде обсъдена на МДД, както и със самия пациент.

 

Трансбронхиалната белодробна криобиопсия (ТББК) е по-малко инвазивен метод, осигуряващ достатъчно количество хистологичен материал за изследване, съпоставим с този, получен от ХББ, позволяващ идентифицирането на определен хистопатологичен модел. Според данните от проучвания, сравняващи ТББК с ХББ, се отчита по-нисък риск от усложнения при сходна диагностична стойност на хистопатологичните проби6. За ТББК диагностичната стойност се равнява на 80%, а на ХББ на 90%, при съответен риск от усложнения (пневмоторакс и тежко кървене) около 9% за ТББК и 6% при ХББ. Диагностичната стойност на ТББК се покачва на 85% при  извършване на три или повече биопсични проби. Съгласно последното клинично ръководство, ТББК е с условна препоръка като диагностичен метод, оценен като по-малко инвазивен и финансово по-изгоден в сравнение с ХББ3. ТББК представлява добра алтернатива на ХББ при провеждането ѝ в центрове с натрупан опит в извършването на ТББК и с възможност за последваща акуратна патоморфологична експертиза. Трябва да се има предвид, че поради припокриващите се хистопатологични модели при ИББ, белодробната биопсия сама по себе си не може да бъде определена като златен стандарт за диагностика, а трябва да бъде интегрирана в МДД6,7.

 

 

Прогностични маркери

 

Съществуват някои фактори, които поставят пациентите във високорискова група за ПБФ и тези пациенти трябва да бъдат мониторирани регулярно. Промените на диагностичните ВРКТ-характеристики са добри прогностични маркери. Известно е, че наличието на промени на образното изследване по типа на ОИП, независимо от специфичната подлежаща ИББ, се свързва с по-бърз спад в белодробната функция и по-ниска преживяемост. Например пациентите с ИББ-асоциирана с ревматоиден артрит и наличие на ОИП на ВРКТ, имат сходна преживяемост с тази на пациентите с ИБФ.  Регистрирането на обширно фиброзиране на ВРКТ също се свързва с повишен риск от прогресия. При ИББ-ССкл наличието на повече от 10 – 20% фиброзиране на ВРКТ е свързано с повишена смъртност.

 

Друг рисков фактор са ниските функционални параметри при първоначална оценка (ФВК < 75% от предвиденото), възраст над 60 години и др. Съществува и хипотезата, че наличието на гастроезофагеална рефлуксна болест и хиатална херния могат да доведат до прогресивно фиброзиране поради наличните микроаспирации, но са необходими повече проспективни данни в областта. Правят се и опити за разработване на различни комбинирани точкови системи за определяне вероятността от прогресия, но все още няма валидирани такива. Усилия се полагат и за разработването на циркулиращи прогностични биомаркери, но тяхното приложение в клиничната практика все още не е валидирано4,6. При пациенти в млада възраст и данни за фибротична ИББ с прогресиращ ход е възможно да се касае за фамилна пулмонална фиброза. В такива случаи се препоръчва провеждането на кръвни тестове за дължина на теломерите на левкоцитите и теломераза генни мутации. При установяването им са необходими регулярна оценка на хода на болестта и ранно приложение на антифибротична терапия. При пациенти с фибротична ИББ и къси теломери или носители на мутации на теломер-свързаните гени, имуносупресивна терапия не трябва да се прилага. Използването ѝ е не само без ефект, но може и да навреди на пациента. Имуносупресивната терапия след органна трансплантация при тази група пациенти също е с лоша поносимост4,8.

 

Поставянето на точна диагноза е изключително важно, за да може да се определи предполагаемият ход на болестта и терапевтичните възможности.

 

Клиничният ход на различните ИББ варира значително, от напълно обратим до прогресиращ, необратим. При идентифицирането на конкретна ИББ съществува възможност за провеждане на диагноза-базирано лечение. В някои от случаите това е имуносупресивна терапия, при други е налично специфично лечение (пулмонална алвеоларна протеиноза), избягване на антигенната експозия при ХП и др. В случаите, в които се установява ПБФ, въпреки провежданото стандартно лечение, влиза в съображение лечение, базирано на хода на болестта, а именно антифибротичната терапия6.

 

Препоръките за лечение на ПБФ (различна от ИБФ) се основават на доказателства от рандомизирани клинични проучвания на nintedanib и pirfenidone. Съгласно данните от двете проучвания INPULSIS и проучването INBUILD се установява, че пациентите с фиброзиращи ИББ (различни от ИБФ), които прогресират въпреки провежданото лечение, имат подобен ход на болестта, както при нелекуваните пациенти с ИБФ3,5. Предполага се, че ИБФ и ПБФ имат сходни патофизиологични механизми и се предлага разпределянето на пациентите в терапевтични групи в зависимост от хода на болестта, независимо от подлежащите диагнози. Данните от проучването INBUILD, показват, че пациентите с ПБФ (различна от ИБФ) имат сходна прогресия на болестта, съпоставяйки спада във ФВК и смъртността с пациентите с ИБФ, включени в проучването INPULSIS3,5,9.

 

В проучването INBUILD самостоятелен включващ критерий е редукция на ФВК с 10 % от предвиденото, но и по-малка редукция във ФВК (5 – 10% от предвиденото), асоциирана с влошени симптоми или прогресия на фиброзните промени на ВРКТ са алтернативен включващ критерий.1 Съгласно получените данни се установява, че при пациентите с прогресираща фиброзираща ИББ годишният спад на ФВК е значително по-нисък сред пациентите, които получават nintedanib в сравнение с тези, които получават плацебо10.

 

Съгласно получените данни, в клинично ръководство за лечение на ИБФ и ПБФ се препоръчва употребата на nintedanib за лечение на ПБФ при пациенти, при които не е постигнат успех от стандартно лечение на фиброзираща ИББ, различни от ИБФ3.

До публикуването на данните от проучването INBUILD не съществува ясен консенсус за дефинирането на прогресивните, фиброзиращи ИББ. Това проучване е определящо не само в изследователски план, но и от клинична гледна точка4.

 

 

Послания за клиничната практика

 

За да се подсигури най-доброто за пациентите с ПБФ, е необходимо ранна и точна диагноза, избягване на антигенната експозиция при показаните болни, прилагане на подходяща имуносупресивна терапия с периодична клинична, функционална и образна преоценка. Клинична и функционална преоценка е уместно да бъдат провеждани на интервал от три месеца, а извършването на ВРКТ – веднъж годишно, като се отчитат клиничните критерии за прогресия на болестта. Изборът на вида медикамент за стартиране на имуносупресивно лечение или прилагането на комбинирано такова, дозировката и начинът му на приложение се базира на отделния клиничен случай и трябва да бъде обсъждан с конкретния пациент. Ако болестта прогресира, въпреки провежданото лечение, е необходимо включването на антифибротична терапия или комбинирането ѝ с имуносупресивна терапия. Според данни от проучването SENSCIS при пациенти с ИББ-ССкл, едновременното лечение с mycophenolatemofetil и nintedanib е безопасно и е с добра поносимост4. МДД не се прилага само при поставянето на специфична диагноза на ИББ, а се приема като методика на проследяването ѝ. Това включва, освен периодичната преоценка на хода на болестта, и повторно обсъждане на диагнозата и изборът на терапевтично поведение. Смята се, че в половината от разглежданите случаи на МДД е възможна корекция на първоначално поставената диагноза при преразглеждането ѝ. Все още в различните региони съществуват вариации в показанията и осигуряването на одобрените медикаменти при ПБФ. Необходимо е ранно насочване на пациентите с ИББ към специализирани центрове, което би им подсигурило участието в различни клинични изпитвания в областта и достъп до медикаментозни средства в процес на проучване9.

 

 

Литература

  1. Rajan SK, Cottin V, Dhar R, etal. Progressive pulmonary fibrosis: an expert group consensus statement, EurRespir J 2023; 61: 2103187 [DOI: 10.1183/13993003.03187-2021
  2. Rodriguez K.,A.L. Christian et al., High-Resolution Computed Tomography of Fibrotic Interstitial Lung Disease, SeminRespirCrit Care Med2022;43:764–779.
  3. Raghu G. et al, Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline, Am J RespirCrit Care Med Vol 205, Iss 9, pp e18–e47, May 1, 2022
  4. George P., Spagnolo P., Kreuter M. et al, Progressive fibrosing interstitial lung disease: clinical uncertainties, consensus recommendations, and research priorities, Lancet Respir Med 2020;8:925-34
  5. Brown К, MartinezF et al,The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases, European Respiratory Journal 2020 55: 2000085
  6. Wijsenbeek M., Suzuki A., Mahler T. Interstitial lung diseases, Lancet Respir Med, august 11,2022;400:769-86
  7. Korevaar DA, Colella S, Fally M, et al. European Respiratory Society guidelines on transbronchial lungcryobiopsy in the diagnosis of interstitial lung diseases. EurRespir J 2022; 60:2200425
  8. Borie R, Kannengiesser C, Antoniou K, et al. European Respiratory Society Statement on Familial Pulmonary Fibrosis. EurRespir J 2022
  9. CotiinV.,Martinez F. et al, Multidisciplinary teams in theclinical care of fibrotic interstitial lung disease: current perspectives, EurRespirRev 2022; 31: 220003
  10. Flaherty K, Wells A. et al, Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases, N Engl J Med September 29,2019,10.1056

 

Вашият коментар