Новите възможности за използване на FOSTER след MART2

Брой № 3 (23) / септември 2013, Фенотипи при ХОББ и астма

Резюме

Използването в клиничната практика на beclomethasone dipropionate /formoterol (Foster) за поддържащо лечение на Бронхиланата астма от пулмолозите и алерголозите от цял свят е успешно. Приемането на комбинацията beclometasone dipropionate–formoterol в екстрафайн формула (hydrofluoroalkane formulation) – FOSTER плюс Salbutamol за овладяване на остро появили се симтоми в режим „терапия при нужда” (релийвър) прави възможно лечението на Бронхиална астма с по-ниска еквивалентна кортикостероидна доза в сравнение с други съпоставими налични комбинации. Клиничната ефективност на комбинацията в pMDI на ниска-доза екстрафайн beclometasone–formoterol в режим на поддържаща терапия е довела до предположението, че подобна ефективност би могло да бъде постигната, ако тази комбинация бъде използвана и като релийвър.

Клиничното изпитване NCT0086192 представлява мултинационално, мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо с две паралелни групи активно контролирано изпитване, проведено с цел проучване на въпроса дали инхалираната фиксирана комбинация в екстрафайн форма на beclometasone 100 µg и formoterol 6 µg е по-ефективна при прилагане както като поддържащ, така и като релийвър медикамент в сравнение с прилагането й като поддържаща терапия с добавяне на кратко-действащ бета2-агонист (Salbutamol) при нужда. 

Резултатите от клиничното изпитване недвусмислено доказват превъзходството на прилагането на extrafine beclometasone- formoterol като поддържащ и релийвър медикамент за редукция на риска от екзацербации в сравнение с extrafine beclometasone-formoterol като поддържащ и Salbutamol като релийвър медикамент. Тези резултати се дължат до голяма степен на по-голямата периферна депозиция на екстрафайн формата като резултат от по-малкия размер на частичките. 

В заключение, въз основа на резултатите от описаното клинично изпитване и други предходни изпитвания, се потвърждава предимството на използване на инхалаторен кортикостероид с дългодействащ бета2-миметик с бърз ефект като поддържащ и релийвър медикамент при пациенти със среднотежка и тежка бронхиална астма.

 

New opportunities for the use of Foster after MART2

Abstract

The combination beclomethasone dipropionate /formoterol (FOSTER) given as maintenance of Bronchial asthma is successfully used in clinical practice by pulmonologists and allergists worldwide. The application of the combination of beclometasone dipropionate–formoterol in an extrafine formulation (hydrofluoroalkane formulation) plus salbutamol as a reliever makes the therapy of Bronchial asthma with tower equivalent corticosteroid doses compared to the other two existing combination of an inhaled corticosteroid and a long-acting β2 agonist. The clinical efficiency of the combinations in a single pressurised metered-dose inhaler (pMDI) of a low-dose extrafine beclometasone-formoterol as maintenance has supported the notion that simial efficiency might be achieved when that combination is given as both as maintenance and reliever.

The clinical trial assigned as NCT00861926 is a multinational, multicentre, doubleblind, randomised, parallel group, active-controlled trial, performed to investigate whether the inhaled fixed combination of extrafine formulation of beclometasone 100 µg and formoterol 6 µg per one inhalation twice daily is more effective when given as maintenance and reliever in comparison to the application of those combination as maintenance with a short-acting β2 agonist (Salbutamol) for relief of symptoms.

The results of the clinical trial clearly showed the superiority of giving the extrafine beclometasone-formoterol as maintenance and reliever for reducing the risk of exacerbations compared with the extrafine beclometasone-formoterol as maintenance and Salbutamol as reliever. The results might be attributed in large part to the higher drug deposition in the peripheral airways of the extrafine formulation as a consequence of the smaller particle size. 

In conclusion, based on the results of the described clinical trial and of previously reported trials, there is a confirmation of the advantage of the use of a single inhaled corticosteroid and a rapid-onset, long-acting β2 agonist combination for maintenance and relief in patients with moderate to severe asthma.

 

Използването на Foster (Beclomethasone/formoterol) за поддържащо лечение на Бронхилана астма (БА) е успешно в клиничната практика на пулмолозите и алерголозите от цял свят. Във връзка с широко дискутираната, включително и в GINA възможност за едновременно използване на инхалаторен кортикостероид (ИКС) и дълго действащ бета2-агонист (ДДБА) както при поддържаща терапия така и за „спасителен” медикамент при нужда (релийвър), бе проведено Клинично изпитване с код NCT0086192. Това клинично изпитване започна през март 2009 и бе спонсорирано от Chiesi Farmaceutici S.p.A. Резултатите от него бяха публикувани в мартенския брой на Lancet Respir Medicine, 20131.

Международното ръководство за терапия на БА (GINA) препоръчва комбинацията от ИКС и ДДБА с добавяне на Salbutamol като релийвър за лечението на пациенти, които не са адекватно контролирани само с ИКС2. Всички налични комбинации от ИКС и ДДБА имат подобни ефекти при пациенти със средно тежка и тежка астма когато са приемани с кратко действащ бета2-агонист3, 4.

Приемането на комбинацията beclometasone dipropionate–formoterol във екстрафайн формула (hydrofluoroalkane formulation) – FOSTER плюс Salbutamol като релийвър прави възможно лечението на БА с по-ниска еквивалентна кортикостероидна доза в сравнение с другите две комбинации budesonide/formoterol и fluticasone/salmeterol  плюс Salbutamol като релийвър при подобряване на белодробната функция при пациенти с БА неконтролирана само с ИКС3, 4. Клиничната ефективност на комбинацията в pMDI на ниска доза екстрафайн beclometasone–formoterol при поддържаща терапия е довела до предположението, че подобна ефективност би могло да бъде постигната, ако тази комбинация бъде използвана и като релийвър. Основание за това дава фактът, че в тази форма частиците имат повишена пенетрация в малките дихателни пътища, където се локализира до голяма степен възпалителният процес при екзацербация (ЕКЦ) на БА. SMART (Single inhaler Maintenance And Reliever Therapy) доказа, че е ефективен терапевтичен подход за превенция на екзацербации при пациенти с БА с използване на комбинацията budesonide–formoterol5. До провеждането на клиничното изпитване “48-седмично, мултинационално, рандомизирано, двойно-сляпо с две паралелни групи за сравняване ефикасността на Foster като поддържащ и релийвър медикамент спрямо Foster като поддържащ със Salbutamol като релийвър при пациенти с БА над 18 годишна възраст” не е имало данни за ефективността на тази комбинация в режим на SMАРТ терапия.

Основна цел на проведеното клинично изпитване е изследване на концепцията дали инхалираната фиксирана комбинация в екстрафайн форма на beclometasone 100 µg и formoterol 6 µg е по-ефективна при прилагане както като поддържащ, така и като релийвър медикамент в сравнение с прилагането й като поддържаща терапия с добавяне на кратко действащ бета2-агонист (Salbutamol) като релийвър при възрастни с непълно контролирана БА и лекувани преди това с ИКС самостоятелно или с ниски дози ИКС с ДДБА.

Дизайн и процедури на клиничното изпитване

Клиничното изпитване NCT0086192 представлява мултинационално, мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо с две паралелни групи активно контролирано изпитване. Пациентите са набрани в периода 20 март – 20 ноември, 2009 в 183 центъра на 18 европейски страни.

Включващи критерии са:

  • възраст над 18 години;
  • клинична диагноза БА поне 6 месеца преди началото на изпитването;
  • ФЕО1 поне 60% от предвиденото;
  • положителен бронходилататорен тест;
  • поне една екзацербация на БА 12 месеца преди изпитването, но не и в последния месец.

Изключващи критерии са:

  • използването на системни стероиди през последния месец;
  • други белодробни болести, в това число ХОББ, муковисцидоза, интерстециални белодробни болести и др.;
  • лечение с бавно-освобождаващи се кортикостероиди през последните 3 месеца;
  • тежка екзацербация на БА в последния месец преди скрининга и по време на run-in периода.

В края на run-in периода във всеки център пациентите са рандомизирани посредством IVRS (interactive voice or internet response system) в съотношение 1:1 в двете рамена. Успешно са рандомизирани 1748 пациенти.

След скрининга всички пациенти преминават през 2-седмичен run-in период, през който те получават 2 пъти по една инхалация дневно Foster плюс Salbutamol като релийвър. Ако астмата не е напълно контролирана през run-in периода, пациентите продължават редовно използване на Foster,  2 пъти по една инхалация дневно, и на случаен принцип се разпределят за приемане на Foster или Salbutamol като релийвър за последващите 48 седмици.

Максималната разрешена доза на релийвъра е 6 инхалации дневно, така щото пациентите, получаващи Foster като постоянна терапия и релийвър, да не надхвърлят 8 инхалации дневно.

Клиничните визити се провеждат в началото (Визита 1), в края на run-in периода (Визита 2), при която се прави рандомизацията, последвани от визити на 4, 12, 24, 36 и 48 седмица.

Основната цел е да се установи времето до първата тежка ЕКЦ на БА. Вторичните цели са броя на тежките ЕКЦ на 100 пациенти на година, както и времето до появата на първата средно тежка ЕКЦ и броя им.

Резултати

Началото и края на изпитването са съответно 20.03.2009 и 07.12.2010. Профилът на проучването е представен на Фиг. 1.

 

Фигура 1. Профил на проучване1

 

Началните характеристики на пациентите са подобни в двете третирани групи. Средната доза на използваните инхалации за постоянно лечение общо за двете групи е 1.95 инхалации на ден, като за групата с Foster като поддържащ и релийвър медикамент (група 1) е 1.94, докато при пациентите с Foster като поддържащ и Salbutamol като релийвър (група 2) е 1.96. Общо за двете групи са докладвани 326 ЕКЦ при 251 пациента по време на изпитването: 130  ЕКЦ при 99 пациенти от Група 1 и 196 ЕКЦ при 152 пациенти от Група 2.

Прилагането на Foster като поддържащ и релийвър медикамент спрямо Foster като поддържащ със Salbutamol като релийвър повишава времето до първата ЕКЦ с 75 дни (209 дни към 134 дни); намалява риска с 36% (HR 0.64, 95% CI: 0.49-0.08, p=0.0005); и намалява вероятността за ЕКЦ с 6% (12% спрямо 18%) (Фигура 2.). Така, Foster като поддържащ и релийвър медикамент спрямо Foster като поддържащ със Salbutamol като релийвър се асоциира с 36% (95%CI: 18-51, p=0.0005) намаление на риска за тежка ЕКЦ; с 34% (95%CI: 20-45) намаление на ЕКЦ на година на пациент; и с 33% (95%CI: 16-46) намаление на ЕКЦ изискващи хоспитализация или посещение в спешно отделение. Освен това по-малко пациенти от група 1 са се нуждаели от поне един курс със системни кортикостероиди (т.е. ≥ 3 дни) като превенция за влошаване на астмата спрямо пациентите от група 2 (35% намаление; 95%CI 20-46).

 

Фигура 2. Крива на Kaplan-Meier с крайно време на проследяване (първичен изход) – поява на първа тежка екзацерпабия. Разликата между групите е оценявана с log-rank test1.

 

Честотата на пациентите с повече от една ЕКЦ е по-ниска от тази при пациентите от група 2, но разликата е относително малка (25 от 852 [3%]  спрямо 32 от 849 [4%]).

Докладвана е сигнификантна разлика в броя на хоспитализациите по повод ЕКЦ на пациентите в двете групи  (22 хоспитализации на 20 пациенти, от които 5 от група 1 и 17 от група 2; 1.8 95%CI: 0.2 – 2.2, p=0.03). При нито една тежка ЕКЦ не се е наложила интубация.

Post-hoc анализите показват, че времето до първата ЕКЦ е значително удължено, докато годишната честота на ЕКЦ е намалена при пациентите с Foster като поддържащ и релийвър медикамент спрямо тези с Foster като поддържащ и със Salbutamol като релийвър.

Средните стойности на ФЕО1 при всички пациенти по време на run-in периода са повишени. След рандомизацията е отбелязано по-нататъшно подобрение и при двете групи пациенти, като в края на изпитването (седмица 48) ФЕО1 е повишено средно с 0.090 л и при двете групи; няма статистическа разлика в тези стойности (Фиг. 3).

Подобрението на стойностите на ACQ-7 (Asthma Control Questionnaire-7) резултатите в група 1 са по-високи, без статистическа значимост спрямо тези в група 2 (Фиг. 3)

 

Фигура 3. Резултати за белодробна функция и контрол на пациентите от двете групи на клиничното изпитване.1

 

В края на периода е установено намаление на използването на релийвъра (Foster или Salbutamol) при двете групи (p<0.0001 при всяка от групите), като разликата между групите не е сигнификантна (Фиг. 3).

Като цяло е документирано подобрение на контрола на астмата и в двете групи по време на изпитването. Броят на пациентите с непълно контролирана астма (дефинирани чрез ACQ-7 резултатите ≥ 1.5) е 550 от 852 (65%) при групата с Foster като поддържащ и релийвър медикамент и 510 от 849 (60%) при групата с Foster като поддържащ и със Salbutamol като релийвър. От групите с неконтролирана БА, 287/550 (52%) в група 1 и 244/510 (48%) в група 2 имат частично контролирано заболяване (ACQ-7 < 1.5) в края на изпитването.

Средната допълнителна доза от beclometasone, използвана от пациентите от групата  с beclometasone/formoterol като поддържаща и релийвър терапия, е 86 µg/ден (SD 12 µg/ден).  В сравнение с прескрининговата терапия е наблюдавано намаление на средното дневно използване non-extrafine beclometasone dipropionate-еквивалентна доза от 1128 µg (508) до 701 µg (293) при пациентите от група 1 и от 1139 µg (505) до 489 µg (48) при пациентите от група 2. Разликата от 212 µg non-extrafine beclometasone dipropionate в повече при група 1 съответства на 84.8 µg extrafine beclometasone, предвид съотношението 1:2.5 между двете форми.

Терапиите и в двете групи са добре толерирани, като при сходен брой пациенти от двете групи са регистрирани сериозни странични събития (32 [4%] в група 1 и 41 [5%] в група 2).

Дискусия

Резултатите от изпитването показват, че фиксираната комбинация в екстрафайн форма на beclometasone 100 µg и formoterol 6 µg е по-ефективна при прилагане както като поддържащ, така и като релийвър медикамент в сравнение с прилагането и като поддържаща терапия с добавяне на Salbutamol като релийвър при възрастни пациенти с непълно контролирана БА. И двата терапевтични режима са еднакво безопасни и понасяни добре от болните.

Резултатите от това клинично изпитване потвърждават ефикасността от използването на ИКС (extrafine beclometasone) комбинирани с ДДБА с бърз ефект (formoterol) като поддържащ и релийвър медикамент и разширяват изводите от предходни изпитания, показващи ефикасността на други комбинирани ИКС (budesonide) с ДДБА с бърз ефект (formoterol) като поддържаща и релийвър терапия 6-9.

Стратегията за използване на ИКС с ДДБА с бърз ефект като поддържащ и релийвър медикамент е приета от GINA2. През 2010 ефикасността на този подход за контрол на БА при комбинацията  budesonide/formoterol е докладвана и дискутирана, но заключенията са коментирани противоречиво10, 11.

Резултатите от клиничното изпитване недвусмислено доказват превъзходството на прилагането на extrafine beclometasone/formoterol като поддържащ и релийвър медикамент за редукция на риска от ЕКЦ в сравнение с extrafine beclometasone-formoterol като поддържащ и Salbutamol като релийвър медикамент. Въпреки значителната полза при превенцията на тежките ЕКЦ, разликата в подобрението на ACQ-7 резултатите е неголямо при двата терапевтични режима. Освен това и при двата режима на терапия се наблюдава подобрение на ФЕО1, въпреки значителната редкция на дневната доза ИКС. Тази полза се свързва с изпозването на екстрафайн форма на комбинацията (Foster), която се харктеризира с висока депозиция в малките дихателни пътища, основно място на възпалителния процес при БА12-14.

По-голямата периферна депозиция на медикамента като резултат от по-малкия размер на частичките води до повишаване на ефикасността на инхалирания екстрафайн beclometasone и до редуциране на системните ефекти на инхалаторните кортикостероиди15,16.

В заключение, въз основа на резултатите от описаното клинично изпитване и други предходни изпитвания, се потвърждава предимството на използване на ИКС с ДДБА с бърз ефект като поддържащ и релийвър медикамент при пациенти със средно тежка и тежка БА.

 

Литература

  1. Papi, A, M Corradi, C Pigeon-Francisco, et al., Beclomethasone/formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Lancet Respir Med, 2013; 1: p. 23-31.
  2. GINA, Global Initiative for Asthma. NHLBI/WHO Workshop Report: Global strategy for asthma management and prevention. http://www.ginasthma.org/guidelines-gina-report-global-strategy-forasthma. html (accessed Nov 8, 2012). 2012.
  3. Papi, A, P Paggiaro, G Nicolini, et al., Beclomethasone/formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy, 2007; 62(10): p. 1182-1188.
  4. Papi, A, PL Paggiaro, G Nicolini, et al., Beclomethasone/formoterol versus budesonide/formoterol combination therapy in asthma. Eur Respir J, 2007; 29(4): p. 682-689.
  5. GINA, Global Initiative for Asthma. NHLBI/WHO Workshop Report: Global strategy for asthma management and prevention. 2008.
  6. O‘Byrne, PM, H Bisgaard, PP Godard, et al., Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171(2): p. 129-136.
  7. Rabe, KF, T Atienza, P Magyar, et al., Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet, 2006; 368(9537): p. 744-753.
  8. Bateman, ED, TW Harrison, S Quirce, et al., Overall asthma control achieved with budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy for patients on different treatment steps. Respir Res, 2011; 12(38): p. 1465-9921.
  9. Buhl, R, P Kuna, MJ Peters, et al., The effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on the risk of severe asthma exacerbations following episodes of high reliever use: an exploratory analysis of two randomised, controlled studies with comparisons to standard therapy. Respir Res, 2012; 13(59): p. 1465-9921.
  10. Chapman, KR, NC Barnes, AP Greening, et al., Single maintenance and reliever therapy (SMART) of asthma: a critical appraisal. Thorax, 2010; 65(8): p. 747-752.
  11. Peters, MJ and CR Jenkins, Correspondence in relation to critical appraisal by Chapman et al. Thorax, 2011; 66(1): p. 87-88.
  12. Hamid, Q, Y Song, TC Kotsimbos, et al., Inflammation of small airways in asthma. J Allergy Clin Immunol, 1997; 100(1): p. 44-51.
  13. Contoli, M, J Bousquet, LM Fabbri, et al., The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy, 2010; 65(2): p. 141-151.
  14. Tulic, MK, P Christodoulopoulos, and Q Hamid, Small airway inflammation in asthma. Respir Res, 2001; 2(6): p. 333-339.
  15. Pritchard, JN, The influence of lung deposition on clinical response. J Aerosol Med, 2001; 14(1): p. S19-26.
  1. Bousquet, J, G Poli, D Acerbi, et al., Systemic exposure and implications for lung deposition with an extra-fine hydrofluoroalkane beclometasone dipropionate/formoterol fixed combination. Clin Pharmacokinet, 2009; 48(6): p. 347-358.
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.

 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не