През последните години се постигна значителен напредък по отношение на грижите за пациентите с кистична фиброза (КФ). Подобреният стандарт на поведение, както и въвеждането в клиничната практика на dornase alfa (1993 г.), на tobramycin за инхалаторно приложение (1998 г.) и на дългосрочната употреба на azithromycin доведоха до увеличаване на средната преживяемост за периода 1990–2005 г. с приблизително 8 години (фиг.1). През 2005 г. е достигната среднa преживяемост от 36.5 год.2.
Кистичната фиброза е поле на засилен научен интерес. В момента във фаза на изпитване са голям брой различни молекули. Патофизиологичната каскада при кистичната фиброза и терапевтичните интервенции на всяка стъпка са представени на Фиг.2. Настоящият обзор разглежда по-важните изследвания, публикувани през последните години. Поради ограничения обем са изключени експерименталните проучвания.
Възпаление
Възпалението води до белодробно увреждане и скъсяване на преживяемостта при пациенти с КФ. Спадът на FEV1 предсказва преживяемостта при КФ. В контролирани клинични изпитвания е демонстрирано, че приложението на Ibuprofen над 4 год. води до намаляване на спада на FEV14.
Фиг. 1. Повишаващата се средна преживяемост при КФ1.
Konstan et al. анализират данни от регистъра на Cystic Fibrosis Foundation. Те сравняват спада на FEV1 за период 2–7 год. при пациенти на възраст между 6 и 17 г. и FEV1 > 60%q получаващи Ibuprofen (n=1365)q и пациенти със сходна възраст и тежест на болестта, които не са третирани с Ibuprofen (n=8960). Авторите устновяват 29% намаление на спада на FEV1 при лекуваните болни. Според тях ефектът от Ibuprofen надхвърля малкия риск от гастроинтестинално кървене4.
Инфекция
Кистичната фиброза се характеризира с плътни и лепкави секрети, които често спомагат за развитие на инфекция на дихателните пътища (ДП). Сред възрастните пациенти най-честият патоген е Pseudomonas aeruginosa (PA). Инфекцията с РА се характеризира с по-голям спад на белодробната функция (БФ) и увеличена смъртност5.
Фиг. 2. Патофизиологичната каскада при КФ и терапевтичните интервенции на всяка стъпка
McCoy et al. проучват ефективността и безопасността на монобактамния антибиотик aztreonam за инхалаторно приложение. След 28 дневно инхалаторно лечение с tobramycin болните (възраст > 6 год.; FEV1 ≥ 25% и ≤ 75% предв.) се рандомизират в група, третирана с aztreonam 75 mg два пъти дневно, в група с aztreonam 75 mg три пъти дневно и placebo. Инхалаторното лечение с aztreonam води до увеличаване на времето до приложение на допълнителен антипсевдомонасен антибиотик (за симптоми на белодробна екзацербация) с 21 дни (92 срещу 71 д.). Освен това aztreonam подобрява респираторните симптоми (CFQ-R respiratory symptoms scale) и БФ (FEV1). Същевременно aztreonam е добре поносим от пациентите5.
Retsch Bogart et al. демонстрират, че краткосрочната терапия с инхалаторен aztreonam е ефективна по отношение на БФ. Пациентите (възраст > 6 год.; FEV1 ≥ 25% и ≤ 75% предв.), лекувани 28 дни с aztreonam (75 mg 3 пъти дневно) имат 10.3% увеличение на (FEV1) в сравнение с тези на placebo. Това подобрение на БФ се асоциира с намаление на плътността на РА в храчките и подобрение на респираторните симптоми (CFQ-R)2.
Geller et al. оценяват ефикасността и безопасността на нова аерозолна форма на lеvofloxacin (MP-376) при пациенти (възраст > 16 год.; FEV1 между 25 и 85% предв.), които са получили над три курса лечение с инхалаторен антибиотик през предходната година. Изследват се три дози на MP-376 (120 mg дневно, 240 mg дневно и 240 mg два пъти дневно) и placebo. Всичките дози на MP-376 редуцират плътността на РА в храчка в сравнение с placebo. Lеvofloxacin също така подобрява БФ (FEV1), удължава времето до необходимост от приложение на други антибиотици. MP-376 се понася добре от пациентите при по-кратко време за небулизция на дневната доза (4-6 min за инхалиране на 240 mg доза) в сравнение с другите инхалаторни антибиотици, прилагани двукратно или трикратно на ден6.
Бъдещите терапевтични стратегии вероятно ще включват ротация на инхалаторните антибиотици и комбинации между тях2,5.
Дехидратиран мукус
При КФ е налице редукция на водното съдържание на течността, покриваща повърхността на ДП (ASL – airway surface liquid)7. Mannitol е алкохол, който се използва в медицината като осмотичен агент. Сухият прахов mannitol при инхалиране създава осмотичен градиент, който води до ефлукс на вода в лумена на ДП. Този ефлукс увеличава водното съдържание на ASL и подобрява клирънса на мукуса7.
Jaques et al. изследват ефикасността и безопасността на капсули инхалаторен mannitol 420 mg 2 пъти дневно в продължение на две седмици в сравнение с placebo. Mannitol увеличава сигнификантно БФ (FEV1), като същевременно не са наблюдавани сериозни странични ефекти7.
Дефектен/недостатъчен CFTR
Както е известно, КФ се причинява от мутации в cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) ген, който кодира CFTR протеина, а последният се вгражда в клетъчната мембрана и регулира хлоридния, натриевия и бикарбонатния йонен инфлух в ASL (Фиг. 3)8,9. Петте главни механизми, чрез които се уврежда CFTR функция са представени на Фиг. 4.
Фиг. 3. CFTR ген, CFTR протеин и CFTR позициониране в клетъчната мембрана.
Клас І мутацията се дължи на преждевременно прекъсване на mRNA транслацията. Продуцира се скъсена mRNA, в резултат на което не се синтезира CFTR протеин. При Клас ІІ мутация CFTR протеинът не може да напусне ендоплазматичния ретикулум и не достига до клетъчната мембрана. При Клас ІІІ, ІV и V CFTR протеинът достига клетъчната мембрана и се вгражда в нея, но не функционира нормално3,8. При Клас ІІІ, CFTR каналите рядко са отворени, при Клас ІV е намален хлоридният транспорт през CFTR каналите, а при клас V се продуцира нормален, но малко на брой CFTR протеин (лек фенотип). Клас І мутацията е отговорна за около 10% от случаите с КФ, Клас ІІ – за около 90% и Клас ІІІ – за 3-4 %8,10
Клас І мутации: Ataluren (PTC124) e перорален препарат с действие на ниво рибозоми11. В проучване на Sermet-Gaudelus I et al. относно активността, безопастността и фармакокинетиката на Ataluren при мутации от Клас І авторите установяват, че Ataluren увеличава апикалната експресия на CFTR протеина в респираторния епител (Фиг. 5)11. Ataluren подобрява също така и CFTR хлоридния транспорт, оценен чрез NPD (nasal transepithelial potential difference) – методика за изследване на йонния транспорт, при която се поставя назален катетър12. Изследването на Sermet-Gaudelus et al. е първото, което демонстрира възможностите на NPD за фармакодинамично мониториране при деца над 6 год. Страничните ефекти и лабораторните отклонения, предизвикани от Ataluren, са редки и обикновенно леки.
Wilschanski M et al. сравняват активността и ефективносттта на ниска доза Ataluren три пъти дневно (4,4 и 8 mg.kg-1) и висока доза Ataluren три пъти дневно (10, 10 и 20 mg) за 12 седмици при пациенти на възраст 19–57 г. И двете дози са довели до увеличаване на CFTR, оценена чрез NPD. Налице е и тенденция за подобрение на БФ и кашлицата, асоциирана с КФ. Страничните ефекти и лабораторните нарушения, предизвикани от Ataluren, са редки и обикновено леки.
Клас ІІ мутации (F508del-CFTR): VX-809 е CFTR коректор, който увеличава трафика на CFTR протеина към повърхността на клетката14. По този начин се увеличава плътността на CFTR протеина върху клетъчната повърхност.
Clancy JP et al. изследват безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на VX-809 при възрастни пациенти с КФ и установяват, че типът и честотата на страничните ефекти са сходни при болните, лекувани с VX-809 и placebo, и VX-809 подобрява CFTR функцията в потните жлези. Не се установява сигнификантно подобрение на CFTR функцията в назалния епител (оценена чрез NPD). Не са налице и статистически значими промени в БФ. Авторите заключават, че са необходими допълнителни изследвания за оценка на ползата от VX-80915.
Фиг. 4. Функционални ефекти на 5 класа CFTR мутации
Фиг. 5. Назална епителиална CFTR експресия. CFTR протеинът е представен посредством зелена имунофлуоресценция.
Клас ІІІ мутации (G551D-CFTR): Accurso FJ et al. проучват ефекта на VX-770 два пъти дневно 25, 75, 150 mg или placebo за 14 дни (фаза 1 на проучването) и на VX-770 два пъти дневно 150, 250 mg или placebo за 28 дни (фаза 2 на проучването) при пациенти ≥ 18 год. CFTR функцията се оценява както на ниво назален епител (NPD), така и на ниво потни жлези. Авторите установяват сигнификантно интрасубективно (т.е спрямо изходната стойност) подобрение по отношение на CFTR функцията в назалния епител (NPD), CFTR функцията в потните жлези и БФ (FEV1). Подобрението на FEV1 с 8.7% е особено окуражаващо, тъй като ефектът е постигнат бързо, и то при пациенти ≥ 18 год. Шест сериозни странични събития са наблюдавани при двама пациенти, като всички са претърпели обратно развитие след прекратяване на приложението на VX-770. Въпреки тези обнадеждаващи резултати са необходими проучвания с по-голям брой болни с по-голяма продължителност, за да се дефинира ролята на VX-770 в лечението на КФ16.
Заключение
В последните години навлизаме в нова ера по отношение терапията на КФ. От лечение на усложненията (възпаление, инфекции, дехидратиран мукус) се преминава към терапия, насочена към дефектният CFTR, т.е към корекция на базисните дефекти, които водят до загуба на белодробна функция. Резултатите от последното десетилетие са обнадеждаващи. Необходимо е да се установят дългосрочните ползи и страничните ефекти. Ако новите терапии са успешни, вероятно успешно ще се промени хода на КФ14.
Литература
1. McColley SA. Cystic fibrosis: hope and challenges. Lung health professional magazine 2011;2:6-9.
2. Retsch-Bogart GZ, Quittner AL, Gibson RL et al. Efficacy and safety of inhaled aztreonam lysine for airway pseudomonas in cystic fibrosis. CHEST 2009;135:1223-1232).
3. Davis PB, Drumm M and Kostan MW. Cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1229-1256.
4. Konstan MW, Schluchter MD, Xue W et al. Clinical use of ibuprofen is associated with slower FEV1 decline in children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1084-1089.
5. McCoy KS, Quittner AL, Oermanm CM et al. Inhaled aztreonam lysine for chronic airway pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:921-928.
6. Geller DE, Flume PA, Staab D et al. Levofloxacin inhalation solution (MP-376) in patients with cystic fibrosis with pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1510-1516.
7. Jaques A, Daviskas E, Turton JA et al. Inhaled mannitol improves lung function in cystic fibrosis. CHEST 2008;133:1388-1396.
8. Gibson RL, Burns JL and Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:918-951.
9. Accurso FJ, Moss RB, Wilmott RW et al. Denufosol tetrasodium in patients with cystic fibrosis and normal to mildly impaired lung function. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:627-634.
10. Welsh MJ. Targeting the basic defect in cystic fibrosis. N Engl J Med 2010;363:2056-2057.
11. Sermet-Gaudelus I, De Boeck K, Casimir GI et al. Ataluren (PTC124) induces cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein expression and activity in children with nonsense mutation cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:1262-1272.
12. Wilschanski M, Famini H, Strauss-Liviatan N et al. Nasal potential difference measurements in patients with atypical cystic fibrosis. Eur Respir J 2001;17:1208-1215.
13. Wilschanski M, Miller LL, Shoseyov D. Chronic ataluren (PTC124) treatment of nonsense mutation cystic fibrosis. Eur Respir J 2011;38:59-69.
14. Davis SD. Hitting the target. New treatments for cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:1460-1461.
15. Clancy JP, Rowe SM, Accurso FJ et al. Results of a phase IIa study of VX-809, an investigational CFTR corrector compound, in subjects with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation. Thorax doi:1136/thoraxjnl-2011-200393.
16. Accurso FJ, Rowe SM, Clancy JP et al. Effect of VX-770 in persons with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation. N Engl J Med 2010;363:1991-2003.
Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.
