Нови флуорохинолони. Респираторни хинолони

Брой № 4 (37) / септември 2016, Микробиологична резистентност и антибиотици

Използвани съкращения:

АБантибиотик

АМА – алвеоларни макрофаги

ПАЕпостантибиотичен ефект

Грам (-) – Грам отрицателни бактерии

Грам (+) – Грам положителни бактерии

ОЕХОББостра екзацербация на ХОББ

ПОПпневмония, придобита в обществото

НПнозокомиална пневмония

ЕКЦ - екзацербация

ИДДПинфекции на долни дихателни пътища

ИОинтензивно отделение

МИК – минимална инхибираща концентрация

 

Първите хинолони са синтезирани през 60-те години, но едва със създаването на флуорохинолоните през 70-те години е постигнат значителен напредък в борбата с различни бактериални патогени. Появата им е билa необходима поради нарастващата резистентност към β-лактамните АБ и макролидите1,2.

Структура. През 1962 г. Lesher и сътрудници правят случайното откритие на налидиксовата киселина, получена като вторичен продукт при синтеза на антималарийното съединение – хлороквин. Новото ключово откритие в еволюцията на хинолоните е модификацията на хинолоновото ядро чрез заместването на едни атоми с други на N-1, C-6, C7 и C-8 позиции. Добавянето на определени атоми на тези ключови места води до подобрение във фармакокинетиката и промяна в антибактериалния спектър3.

Антибактериален спектър

Различната активност на отделните представители на хинолоните формира тяхната основна класификация (Tабл.1). Антимикробното действие на първа генерация хинолони –налидиксова киселина и Cinoxacinе e предимно върху аеробни Грам (-) патогени, а приложението им е оправдано само при остри уринарни инфекции.

Втора генерация хинолони са резултат от синтезирането на първия флуорохинолонNorfloxacin. Това е постигнато чрез добавяне на флуорен атом на C-6 позиция и диаминопиперазин на C-7. Тези промени добавят ефективност на хинолоните срещу аеробните Грам (+) бактерии и подобряват действието им срещу Грам (-) аероби.

Новите флуорохинолонитрета генерация (респираторни хинолони) са с подобрена активност срещу Грам (+) аероби и особено пневмококи, както и с добро действие срещу анаероби. Техни представители са Levofloxacin, Gatifloxacin, Sparfloxacine.

Четвърта генерация флуорохинолони – Moxifloxacin, Trovafloxacin притежават мощна антианаеробна активност и подобрено действие срещу пневмококи.

В някои класификации последните две генерации са обединени и носят популярното наименование – респираторни хинолони.

Хинолоните могат да бъдат категоризирани според различни показатели като химичен състав, антибактериална активност, клинична ефективност, но този начин на подреждане в 4 генерации се е утвърдил катоедин от най-удобните в клиничната практика3.

 

Табл. 1. Класификация на хинолоните със селектирани представители2,3.

 

Генерация Генеричен хинолон Спектър на действие
Първа генерация Налидиксова киселина Cinoxacin Активни срещу Грам (-) аероби
Втора генерация NorfloxacinCiprofloxacinа

Ofloxacin

Подобрена активност срещу Грам(+) аероби 
Трета генерация  LevofloxacinSparfloxacinGatifloxacin

Gemifloxacin

Подобрена активност срещу Грам(+) патогени, вкл. S. pneumoniae и анаероби, в сравнение с по-ранните представители
Четвърта генерация MoxifloxacinTrovafloxacin Най-висока активност срещу S. pneumoniae и анаероби

а най-мощният представител срещу P. aeruginosa

Механизъм на действие

Флуорохинолоните проникват в бактериалната клетка чрез проста дифузия или чрез поринови пътища през външната мембрана на Грам (-) бактерии. Веднъж проникнали в бактериалния причинител, флуорохинолоните атакуват два жизнено важни ензима за съществуването им. Това са ДНК -  топоизомеразa II (гираза) и топоизомераза IV. Топоизомеразите са важни ензими, катализиращи реакции, които осигуряват репликацията, транскрипцията, рекомбинацията и възстановяването на ДНК-молекулата1. Като краен резултат се достига до лизиране на бактериалната клетка. По-ранно създадените хинолони като Ciprofloxacin и Ofloxacin са първично активни срещу ДНК-гиразата, което им осигурява добрата активност срещу Грам (-) бактерии. По-новите медикаменти (Gemifloxacin, Levofloxacin и Moxifloxacin) се свързват и с двата ензима – ДНК-гираза и топоизомераза IV, което повишава тяхната активност към Грам (+) бактерии, включително и резистентни на други медикаменти Streptococcus pneumoniae.

Един от механизмите, създаващ резистентност към хинолоните, са мутации в топоизомеразните ензими. Други са в резултат на нарушен пермеабилитет на бактериалната клетъчна стена или ефлукс на медикамента от вътрешността на бактериалната клетка чрез свръхекспресия на определени ефлуксни помпи.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Всички нови флуорохинолони имат бактерицидна активност и притежават дозо–зависим ефект. Те се характеризират с ПАЕ, както срещу Грам (+), така и срещу Грам (-) микроорганизми, което им позволява да осъществят бактерицидния си ефект и при стойности на локалните концентации под МИК. Сравнени с Ciprofloxacin, всички нови представители имат удължен полуживот и позволяват еднодневен прием. В допълнение, тези АБ притежават отлична пенетрация в белодробната тъкан с най-високи концентрации в течния слой, покриващ дихателния епител и в АМА. Двете локализации са важни за интрацелуларните и екстрацелуларните патогени, предизвикващи белодробни инфекции. Тъканните концентрации, които достигат, нерядко надвишават серумните им нива. Друга отличителна черта на флуорохинолоните е, че тези медикаменти имат висока бионаличност при перорален прием. Установено е, че серумните и тъканните им концентрации са еквивалентни по стойност при интравенозно и перорално приложение1,4.

Странични ефекти. Някои представители на флуорохинолоните са спрени от употреба поради сериозни нежелани ефекти. Например Trovafloxacin поради своята хепатотоксичност, а Sparfloxacin заради изразена фототоксичност. Използваните в момента Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacinи Gemifloxacin са добре толерирани.

Най-често срещаните странични ефекти са гадене и диария, като Clostridium defficile – асоцииран псевдомембранозен колит се наблюдава изключително рядко. Срещат се и оплаквания от страна на ЦНС, като главоболие, безсъние, нарушения в зрението и по-рядко гърчова симптоматика, психотични реакции и халюцинации. По-възрастните пациенти са с повишен риск от ЦНС – токсичност и е необходимо стриктно наблюдение за появата на подобни оплаквания.

Флуорохинолоните могат да предизвикат обратимо покачване на трансаминазите и алкалната фосфатаза, без да се установяват симптоми на чернодробно заболяване. Това се случва при 1-3% от провеждащите с флуорохинолони терапия и не налага прекъсването й. При приложение на Ciprofloxacin са описани спорадични случаи на хепатит, чернодробна некроза и чернодробна недостатъчност. Trovafloxacin предизвиква фатална чернодробна токсичност.

Много от медикаментите в общата употреба могат да предизвикат удължаване на QT-интервала, което е свързано с повишен риск от животозастрашаващи  камерни тахиаритмии. При хинолоните това странично действие е описано като класов ефект, макар че то е различно застъпено при отделните представители. Описаните случаи на камерна тахикардия, предизвикана от удължаване на QT-интервала, са при приложението на Levofloxacin, Moxifloxacin и Gatifloxacin. В клиничната практика флуорохинолоните трябва да бъдат избягвани при пациенти с установено удължаване на QT-интервала, неконтролируема хипокалиемия, некоригирана хиомагнезиемия и при пациенти, получаващи Клас Ia и III антиаритмици. Винаги трябва да бъдат прилагани с повишено внимание при пациенти с подлежаща сърдечна патология и анамнеза за ритъмни нарушения1.

Флуорохинолоните могат да предизвикат увреда на хрущялите и сухожилията, предизвиквайки тендинит и руптура на сухожилие. Най-често ( в 90% от случаите) са резултат от приложението на Ciprofloxacin, като не е демонстрирана дозова зависимост1,5. В 90% от случаите е увредено ахилесовото сухожилие и руптурата му може да бъде регистрирна 120 дни след началото на терапията. Най-ранният симптом е възпалителен или конгестивен оток. Оплакванията могат да персистират няколко седмици и да доведат до сериозно функционално нарушение. Малко се знае за рисковите фактори свързани с тази увреда. Известните до момента такива са мъжки пол, възраст над 60 г, едновременно приложение с кортикостероиди.

Роля на флуорохинолоните при лечение на ИДДП

ОЕХОББ. Съвременните флуорохинолони имат антибактериален спектър, обхващащ повечето бактериални причинители при ОЕХОББ. Проведени са редица сравнителни проучвания между флуорохинолони, макролиди и β-лактамни АБ, като от получените резултати може да бъде заключено, че флуорохинолоните демонстрират еквивалентен клиничен успех в сравнение със стандартните режими. Въпреки това трябва да бъде съобразяван винаги риска от нарастваща резистентност и по-високата цена на медикаментите от тази АБ-група.

Пациентите с ОЕХОББ са хетерогенна група и трябва да бъдат оценени високо рисковите болни с неблагоприятен  изход от заболяването. Фактори, имащи лоша прогноза са ЕКЦ с множество симптоми (задух, обилна експекторация, наличие на гнойни храчки), възраст над 65 години, подлежаща тежка ХОББ с чести ЕКЦ през пред­ходната една година и придружаваща сърдечна патология. При силно редуциран белодробен капацитет (ФЕО1< 50%) по-често срещани патогени са Enterobacteriaceae и P. aeruginosa. В тези случаи подходящ медикамент на избор би бил Ciprofloxacin заради добрата му антипсевдомоносна активност.

Следователно употребата на новите флуорохинолони като първа линия медикаменти за лечение на ОЕХОББ трябва да бъде прилагано само при високо рискови пациенти с неблагоприятна прогноза и при тежко болни пациенти, изискващи хоспитализация в ИО.

ПОП. Етиологичните причинители при ПОП остават все още неустановени в 40-60% от случаите. Най-чест причинител си остава S. pneumoniae. От атипичните представители преобладават M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. pneumophila. Атипичните бактерии не са чувствителни на β-лактамни АБ, а флуорохинолоните, както и макролидите, осигуряват добро покритие. Както бе споменато по-горе, флуорохинолоните имат добро действие спрямо H. influenzaе и са чудесно средство на избор срещу S. pneumoniae.

Съществуват множество национални препоръки за лечение на ПОП, според които аминопеницилините са добро средство на избор при леко протичащите пневмонии, предвид най-честия причинител S. pneumoniae, а флуорохинолоните са първо средство на избор при определени групи болни, като възрастни и пациенти с придружаващи заболявания, при които необичайни и резистентни патогени са подозираните инфекциозни причинители.

НП. Непсевдомонасните Грам (-) бактерии Escherichia coli, Proteus, Serratia, Klebsiella и Enterobacter spp., метицилин-чувствителните стафилококи, H. influenzae и Streptococcus spp. са най-често срещаните патогени, предизвикващи леки и средно тежки НП. P. aeruginosa, Legionella spp. и анаеробите са вероятни причинители при наличие на съпътстващи рискови фактори при леки и средни по тежест НП. Докато при тежките НП могат да бъдат открити по-вирулентните и резистентни Грам (-) бактерии като Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophila и P. aeruginosa. Ciprofloxacin е широко използван в лечението на НП и може да бъде прилаган за емпирична терапия според препоръките на ATS при подозирана инфекция с P. aeruginosa. Комбинираната терапия е предпочитаният подход в случая. Levofloxacin в дозов режим 750 мг/дневно показва също много добър клиничен ефект, но при вероятна или доказана псевдомонасна инфекция е необходимо добавянето на антипсевдомонасен антибиотик (Amikacin, Ceftazidime), а в случаите на MRSA се прилага Vancomycin1.

Послания за клиничната практика

  1. Новите флуорохинолони (респираторни хинолони) предлагат големи терапевтични възможности в сравнение с предходните антибактериални средства за лечение на ИДДП.
  2. Флуорохинолоните притежават широк антибактериален спектър, комбиниран с добри фармакокинетични свойства, включващи отлична пенетрация в белодробната тъкан и висока бионаличност при перорален прием.
  3. Флуорохинолоните са сравнително безопасни и с добра поносимост.

 

Литература

  1. CazzolaM., Blasi F. and Ewig S. Antibiotics and the lung. European Respiratory Society Monograph, Vol. 28. 2004
  2. Белчева А., Узунов П. Фармакология. Издателство „Знание“ ЕООД 2003 г.
  3. Andriole V. The Quinolones: Past, Present, and Future. Clin Infect Dis., 2005; 41 (Supplement 2): 113-119.
  4. Fishman A. andElias J. Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders.Volumes 1 & 2. FourthEdition
  5. Grace K. Kim and Del Rosso J., The Risk of Fluoroquinolone-induced Tendinopathy and Tendon Rupture. J Clin Aesthet Dermatol, 2010 Apr; 3(4): 49–54.

 

Влезте или се регистрирайте безплатно, за да получите достъп до пълното съдържание и статиите на списанието в PDF формат.
 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не