Недребноклетъчният белодробeн карцином в ерата на прецизираната медицина

Брой № 2 (40) / април 2017, Белодробен карцином

Наталия Чилингирова, Клиника по медицинска онкология, УСБАЛ по Онкология – София

 

 

Прецизирана медицина е термин, често употребяван, за да опише как генетичната информация за болестта на даден индивид се използва за диагностицирането и/или лечението ѝ. Затова прецизираната медицина е повече от необходим способ за лечение и превенция, взимайки предвид индивидуалните различия в начина на живот и гените на отделния пациент. На 20 януари 2015 г. бившият вече президент на САЩ Барак Обама обявява правителствената общонационална инициатива за прецизирана медицина (Precision Medicine Initiative, PMI) на стойност от стотици милиони, която ще включи пациенти от различни етнически групи, с различен социален статус, раса, произход и болести. И най-важното, програмата няма да се фокусира само върху болестта, а и в увеличаване на шансовете на всеки отделен индивид да остане здрав през живота си.

 

Парадигми на прецизираната медицина в онкологията и онкопулмологията

 

Онкологията е естествен избор за основен фокус на прецизирана медицина. С 14.1 милиона нови случая годишно и 8.2 починали годишно, онкологичните болести заемат водещо място сред социално значимите болести на нашето съвремие1. Карциномът е заболяване на генома и колкото повече знания се натрупват за злокачествените тумори, толкова по-ясно става, че всеки тумор има своя собствен набор от генетични промени. Разбирането за карциномните генетични изменения води до много поефективни терапевтични подходи на базата на генетичния профил на всеки отделен пациент. Като цяло генетиката в онкологията цели да подпомогне напредъка на персонализираната медицина чрез ДНК-секвениране и анализи на тумори на пациентите, за да се открият нови генетични изменения, свързани със специфичните видове тумори. Даването на такава специфична информация за ключови геномни промени ще подпомогне разработването на по-ефективни терапевтични, диагностични и превантивни методики. В онкологичната практика прецизираната медицина вече отдавна е навлязла, много таргетни терапии са вече рутинно използвани в практиката, други са обект на редица клинични проучвания, а още повече се очакват да станат възможни в обозримо бъдеще.

В САЩ, Националният раков институт (National Cancer Institute (NCI) фокусира инициативите си по програмата за прецизирана медицина върху четири основни точки:

(1) увеличаване ролята на прецизираната медицина в клиничните проучвания – в тях пациентите ще получават терапия на базата на генетичните мутации на техния вид карцином; в колаборация с публичния и частния здравен сектор през последните две години вече са започнали редица такива изпитвания;

(2) преодоляване на лекарствената резистентност – използване на генетичния профил на тумора за разкодиране на механизмите за поява на резистентност и разработване на лабораторни модели за това;

(3) разработване на нови лабораторни модели за изследвания – увеличаване броя на линии човешки ракови клетки и ксенографски модели; включва и разработване на лабораторни модели за имунобазирани терапии и идентифициране на нови възможности за по-широкото им приложение;

(4) развиване на национална ракова информационна система – създаване на национална база данни за съхранение и интегриране на геномна информация от различни тумори с данни за клиничния отговор (напр. намаляване в размера на тумора) и изхода от терапията (продължителност на отговор, преживяемост без прогресия и обща преживяемост), съответно като ресурс за учени, лекари и пациенти.

Взети заедно, всички горепосочени инициативи целят да обединят откритията в областта на онкологията и да допринесат за още ползи за отделния пациент. Това има отношение към огромните количества информация, които науката във всичките ѝ аспекти генерира ежедневно и налага нуждата от интернет-базирана общодостъпна платформа (Big Data) за обмяна, анализиране и проверка на данни2.

Сред онкологичните болести белодробният карцином (БК) е на първо място по заболеваемост и водеща причина за смърт при мъжете, като съществува тенденция за непрекъснато нарастване на честота и при жени. В началото на 20-ти век БК е бил не толкова често срещана болест, докато в края на века той се превръща в едно от най-тежките и чести онкологични локализации. БК е социално значима болест  поради широкото си разпространение,  водещо до икономически, социални и демографски щети, а броят на заболелите се изравнява  с броя на починалите. По данни на Globocan et al. за 2012 г. в света са регистрирани 1.8 милиона нови случаи, а стандартизираната заболеваемост е 53.5/100 000 за Централна и Южна Европа. За същия период са отчетени 1.59 милиона (19.4% от всички) смъртни случаи3. В България БК е най-честата злокачествена болест при мъже и е седма по честота при жени, като представлява 18.9% от всички злокачествени болести при мъже и 4.8% от тези при жени. През 2011 г. са регистрирани 3757 нови случаи, от които 82% са при мъже. Фактическата заболеваемост е 86.1/100 000 мъже и 17.9/100 000 жени4. Откритията през последните десетилетия целят индивидуализиране на лекарственото лечение при БК на базата на задълбочени познания върху молекулярния профил, фармакогеномиката и преодоляването на лекарствената резистентност.

 

Молекулярен профил на недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБК)

 

БК е болест с многофакторна етиология. Синергични взаимодействия между рисковите фактори могат да окажат съществено значение върху заболеваемостта, което го превръща в диагностично и терапевтично предизвикателство в ерата на прецизираната медицина. Особено голям принос за терапията му допринасят генетичните открития от последните десетилетия. В лечението му появата на тирозин киназните инхибитори (ТКИ) е свързано с разкриване ролята на рецептора на епидермалния растежен фактор (ЕGFR)5,6, KRAS-мутациите са признат биомаркер7,8, АLK-транслокацията в хромозома 2 е предиктивен фактор за чувствителност към лечение с ALK-инхибитори9,10, BRAF V600E-мутацията е предиктор за комбинирано приложение на dabrafenib (BRAFинхибитор) плюс trametinib (MEK-инхибитор)11, а придобиването на допълнителни вторични мутации (T790M-мутация) може да доведе до резистентност към EGFR- или ALK-инхибитори (виж статията в броя: Георгиева, М., „Биологични физиономии“ на недребноклетъчния белодробен карцином).

 

Имунотерапия при НДКБК

 

Интегрирането на цялата геномна информация от различни проучвания ще оформи в бъдеще молекулярния профил на БК. През последните години на базата на проучвания върху лечение на метастазиралия меланом все поважна роля в лечението и на БК придобива имунотерапията12. Модулирането на имунната система на пациента така, че да действа срещу клетките на БК, не бе успешно начинание през последните десетилетия. Напредъкът в разбиранията ни за имунния отговор към туморите доведе до създаване на друг, различен вид имунотерапевтични агенти и два основни похвата в терапията.

Първият се представя от антиген-специфичната имунотерапия или ваксинация с MAGE-A3-ваксина при резециран в ранен стадий  НДКБК, L-BLP25-ваксина при локално авансирал НДКБК след химиолъчелечение и TG4010ваксина при НДКБК в напреднал стадий.

Вторият похват е неантиген специфична имунотерапия или имуномодулация, включително модулация чрез моноклонални антитела на взаимодействието между антиген-представящи клетки, Т-лимфицити и туморни клетки (напр. антитела срещу CTLA-4- или PD1-рецептора или неговите лиганди)13,14. Експресията на лиганд за молекулите на тази терапия (PD-1, PD-L1) на туморната клетка и/или на други клетки на имунната система в микросредата се изследват като предиктивен маркер за отговор. Завършилите фаза II проучвания с тези медикаменти дадоха обещаващи резултати за ефикасността и толерантността на това лечение, което логично доведе до иницииране на няколко големи фаза III проучвания, а в последствие и до регистриране на имунотерапии в рутинната практика (nivolumab, pemprolizumab, atezolizumab)15,16,17 (виж статията в броя: Калев, Д., Имунологична панорама на недребноклетъчния белодробeн карцином – между „изплъзването“ и „прицелването“).

 

Фармакогеномика

 

След приключване на Човешкия геномен проект през 2000 г. се сформираха международни екипи от Канада, Китай, Япония, Нигерия, Англия и САЩ с цел  да определят генетични варианти, свързани със здраве, болестни състояния или отговор към лекарства и други екзогенни фактори.  През 2002 г. те инициираха проекта HapMap, реализиран във фаза I (приключен през 2005 г.), фаза II (2007 г.) и фаза III  (2009 г.). Така чрез фармакогенетични изследвания вече са идентифицирани много гени, отговорни за отговора към лечение.

Фармакогенетиката се използва за идентифициране на оптимална лекарствена доза за всеки отделен пациент18. Дозирането на медикаментите обикновено се основава на фактори като възраст, тегло, чернодробна и бъбречна функция, телесна повърхност, но въпреки това, за пациент, който например метаболизира лекарствата твърде бързо, обичайната доза не би била достатъчна. Обратно, при хора, чиито ензими разграждат лекарствата по-бавно, плазмената концентрация на същите остава по-висока и може да се нуждаят от по-ниска доза, за да се избегне изява на тежка токсичност. В такива случаи фармакогенетичният тест би спомогнал за избягване на тези несъответствия и за по-точно дозиране.

Фармакогенетиката е особено застъпена и при таргетната терапия за определяне на най-точния терапевтичен режим при определен тумор19. Дори тумори от един и същи тип се различават генетично. По своята характеристика карциномът е генетична болест, но повечето генетични разлики между раковите и здравите клетки не се унаследяват, а акумулират в хода на развитието му. При лечение на онкологични болести фармакогенетичните тестове се използват за определяне на пациенти, които имат най-голям шанс да отговорят на дадена терапия, определя по-точно индивидуално лечение и спомага за намаляването на нежелани лекарствени реакции. Фармакогеномиката е известна и като диагностичен способ, т.е. тестовете са свързани с лекарствата. Познанията за фармакогеномиката правят възможно приложението на лекарства според  генетичния профил на отделния индивид.

Фармакогеномиката е наука за ролята на генетиката в отговора към определено лечение. Занимава се с влиянието на генетичните полиморфизми върху отговора към лечение при пациенти, поставяйки акцент върху корелацията между генна експресия и нуклеотиден полиморфизъм и абсорбция, разпределение, метаболизъм и елиминация на лекарството. Терминът фармакогеномика е взаимнозаменяем с фармакогенетика, който пък се фокусира върху ефекта на определените гени върху отговора към лечение. Цел на фармакогеномиката е да се оптимизира лекарствената терапия, която се базира на генотипа на пациента, за да се осигури максимална ефикасност с минимални странични ефекти – подход, който  обещава персонализираната медицина19, където лекарствата и лекарствените комбинации се адаптират  към всеки индивидуален генотип. За да се направят базирани на фармакогеномни препоръки за определено лечение, могат да се използват техниките на генотипизиране или пълно геномно секвениране. Секвенирането предоставя много повече информация, включително откриване на мутации, които още преди раждане спират синтеза на определен протеин (т.нар. ранни стоп кодони).

Освен по отношение на ефикасността, фармакогенетиката спомага и за откриването на пациенти с възможна поява на тежка токсичност към определени цитостатици, което е нарушение в детоксикацията на организма в следствие на генетичен полиморфизъм. Познанията за фармакогеномиката правят възможно развитието на лекарства, специфични към генетичния профил на отделния индивид. От производствена гледна точка тестването на лекарства при пациенти, които на база на генетичния си профил могат да имат най-голяма полза, ускорява самото производство и увеличава терапевтичната eфективност.

 

Лекарствена резистентност в прецизираната онкология

 

Често наблюдавано явление в медикаментозното лечение на всички онкологични болести е лекарствената резистентност, която се обуславя от важен субклас активиращи мутации. Обикновено се откриват при прогресия на карцином, първоначално отговорил на лечение, при който впоследствие се наблюдава резистентност. Мутациите за резистентност по правило обуславят ограниченото растежно предимство на раковите клетки в отсъствие на терапия. Изглежда, че някои от тях предхождат инициацията на лечение, съществувайки като съпътстващи (passenger) мутации в малки субклонове на раковите клетки, докато селектираната среда не се промени с включване на дадено лечение20,21. Вследствие на това съпътстващата мутация се превръща в активираща мутация и резистентният субклон получава растежно превъзходство над останалите, с което се манифестира и прогресията.

Туморът е съставен както от химиочувствителни, така и от нечувствителни или резистентни на химиотерапия клетки. Когато даден тумор се лекува с определен медикамент, той ще унищожи чувствителните клетки, оставяйки цялата популация от резистентни клетки, а те, от своя страна, пролиферират. Множествената лекарствена резистентност (MDR) е основен проблем на съвременната химиотерапия, който се наблюдава както при лечение на солидни тумори, така и при хематологични малигнитети. Резистентността би могла да бъде от полза само за защита на костния мозък при високодозова химиотерапия, приложена от трансплантирани трансформирани CD34-клетки22.

Въпреки редицата обещаващи нови таргетни терапии, системната химиотерапия остава стандарт в лечението на повечето злокачествени тумори. Много често в хода на самото лечение лекарствената резистентност взима превес и води до незадоволителни резултати. Тя може да бъде първична или придобита. Обичайно резистентността се развива след дълго приложение на клас медикаменти и това често налага или увеличаване на дозата, или смяна на медикамента, което аналогично води до повишена или съответно нова токсичност23. Различни механизми играят роля в развитието на лекарствена резистентност. Такива са ATP-свързващи касетни транспортери (ABC), които представляват голямо трансмембранно семейство, включено в ATP-хидролиза-зависим транслокационен процес на много ендогенни субстанции, ксенобиотици, в ДНК-репарацията и в РНК-транслацията24. Други механизми включват резистентност към таргетна терапия с тирозин-киназни инхибитори (напр. мутация за резистентност Т790М), резистентност към ДНКрепариращи ензими, резистентност, включваща серамид-метаболизиращия ензим, резистентност вследствие на дефектни пътища на апоптоза. промяна в лекарствената цел.

Начините за преодоляване на лекарствената резистентност най-често включват използване на комбинирани терапии с различен клас медикаменти с минимално препокриващи се профили на токсичност, за да позволи максимално дозиране с адекватни интервали между циклите за възстановяване на костномозъчната функция. Терапия с Р-гликопротеинови инхибитори, растежни фактори и протеин-киназа С-инхибитори са нови експериментални подходи, които биха могли да бъдат ефективни в забавянето на поява на резистентност. Генетичен “knockout”, използващ антисенс молекули, би било друг ефективен способ за блокиране на  гените за резистентност.

 

Послание за практиката

 

Откритията през последното десетилетие в областта на БК обединяват онкологичната общнoст и стимулират провеждане на проучвания, които променят начина на лечение в посока към персонализиране на лекарствената терапия. Въпреки прогреса обаче, все още не може да се говори за трайно излекуване. Предизвикателства за следващото десетилетие са способите на прецизираната медицина, която да подобри ефективността на диагностиката и терапията, а с това – и преживяемостта на пациентите.

 

Литература

 

1. Globocan 2012, Estimated Incidence, Mortality and prevalence worldwide in 2012.

2. CancerLinQ, American Society of Clinical Oncology (ASCO).

3. Български национален раков регистър.Заболеваемост от рак в България, 2013.

4. Globocan 2012, Estimated Cancer Mortality, Lung cancer, 2012.

5. Betz BL, Roh MH, Weigelin HC, et al. The application of molecular diagnostic studies interrogating EGFR and KRAS mutations to stained cytologic smears of lung carcinoma. Am J Clin Pathol 2011; 136: 564-571.

6. Huang YS, Yang JJ, Zhang XC, et al. Impact of smoking status and pathologic type on epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Chin Med J (Engl) 2011; 124: 2457- 2460.

7. Calles A, Sholl LM, Rodig SJ, et al. Immunohistochemical loss of LKB1 is a biomarker for more aggressive biology in KRAS mutant lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2015.

8. Sholl LM, Aisner DL, Varella-Garcia M, et al. Multi-institutional oncogenic driver mutation analysis in lung adenocarcinoma: The Lung Cancer Mutation Consortium experience. J Thorac Oncol 2015.

9. Ai X, Shen S, Shen L, Lu S. An interaction map of small-molecule kinase inhibitors with anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutants in ALKpositive non-small cell lung cancer.Biochimie 2015.

10. Wilson FH, Johannessen CM, Piccioni F, et al. A functional landscape of resistance to ALK inhibition in lung cancer.Cancer Cell 2015; 27: 397-408.

11. Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAFV600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 17 (7): 984–993.

12. Spagnolo F, Queirolo P. Upcoming strategies for the treatment of metastatic melanoma. Arch Dermatol Res 2012; 304: 177-184.

13. Declerck S, Vansteenkiste J. Immunotherapy for lung cancer: ongoing clinical trials. Future Oncol 2014; 10: 91-105.

14. Anagnostou VK, Brahmer JR. Cancer immunotherapy: A future paradigm shift in the treatment of non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2015; 21: 976-984.

15. Kimura H, Matsui Y, Ishikawa A, et al. Randomized controlled phase III trial of adjuvant chemo-immunotherapy with activated killer T cells and dendritic cells in patients with resected primary lung cancer. Cancer Immunol Immunother 2015; 64: 51-59.

16. Maurer LH, Pajak T, Eaton W, et al. Combined modality therapy with radiotherapy, chemotherapy, and immunotherapy in limited small-cell carcinoma of the lung: a Phase III cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 1985; 3: 969-976.

17. Ratto GB, Costa R, Maineri P, et al. Neo-adjuvant chemo/immunotherapy in the treatment of stage III (N2) non-small cell lung cancer: a phase I/II pilot study. Int J Immunopathol Pharmacol 2011; 24: 1005-1016.

18. Pocinki AG. The value of pharmacogenetic testing.JAMA Intern Med 2015; 175: 31.

19. Eisenstein M. Personalized medicine: Special treatment. Nature 2014; 513: S8-9.

20. D’Antonio C, Milano A, Righini R, et al. Pharmacogenomics in lung cancer chemotherapy: a review of what the oncologist should know. Anticancer Res 2014; 34: 5241-5250.

21. Roche-Lestienne C, Soenen-Cornu V, Grardel-Duflos N, et al. Several types of mutations of the Abl gene can be found in chronic myeloid leukemia patients resistant to STI571, and they can pre-exist to the onset of treatment. Blood 2002; 100: 1014-1018.

22. Mullighan CG, Phillips LA, Su X, et al. Genomic analysis of the clonal origins of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Science 2008; 322: 13771380

23. Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer genome.Nature2009; 458: 719-724.

24. Luqmani YA. Mechanisms of drug resistance in cancer chemotherapy.Med Princ Pract 2005; 14(1):35–48.


 

Вашият коментар