Недребноклетъчен белодробен карцином при жена със синдром на Turner и белодробна алвеоларна микролитиаза

Описва се клиничен случай на недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБК) при 43-годишна жена с доказан синдром на Turner и белодробна алвеоларна микролитиаза (БАМ), завършил летално. Представени са кратки литературни обзори на двете редки болести. Дискутира се липсата на научни съобщения за съчетаване на белодробен карцином със синдром на Turner и/или БАМ.

Ключови думи: недребноклетъчен белодробен карцином, синдром на Turner, белодробна алвеоларна микролитиаза

Non Small Cell Lung Cancer in a Woman with Turner Syndrome and Pulmonary Alveolar Microlithiasis – A Case Report

We describe a case of non-small cell lung cancer (NSCLC) in a 43-year-old woman with Turner syndrome and pulmonary alveolar microlithiasis (PAM). Reviews for the both rare diseases are present. The absent of clinical reports for NSCLC combination with Turner syndrome and/or PAM is discussed.          

Keywords: non-small cell lung cancer, Turner syndrome, pulmonary alveolar microlithiasis

Correspondence: Assen Yanchev, MD, Clinic of Medical Oncology, St. Marina University Hospital, 1 Hristo Smirnenski Blvd., 9010 Varna; mobile: +359 888 884 526, e-mail: asen66@abv.bg

Белодробният карцином заема едва 4% от общата онкологична заболеваемост при жени. Според хистологичната си характеристика в 70-80% той е недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБК). В достъпната литература липсват съобщения за съчетаване на тази неоплазма със синдром на Turner и/или с белодробна алвеоларна микролитиаза (БАМ).

Дефинира се като гонадна дисгенезия при женски фенотип. Клинично описание на синдрома е дадено през 1768 г. от Morgan, от Funque – през 1902 г., от Шерешевски – през 1924 г. и от N. Turner – през 1938 г. Касае се за бройна аберация на гонозомите, като кариотипът при тези болни е 45, Х , а по-късно се описват и случаи със структурни хромозомни аберации (изохромозома Х, пръстеновидна Х хромозома, делеция през късото или дългото рамо на Х хромозомата и др.) и мозаечни варианти. Тежестта на синдрома зависи от съотношението между клетъчните клонове с нормален и патологичен гонозомен комплекс. Класическата клинична картина включва нисък ръст, къса шия, липса на вторични полови белези, хипергонодотропен хипогонадизъм с първична аменорея, хипоплоазия на млечни жлези, хипоплазия на матка, фиброзно променени яйчници и др. Съществуват и редица други аномалии на вътрешни органи, като стеноза на аортен истмус, бъбречни и очни дефекти, костни аномалии, засягане на слуха. Срещат се данни за връзка на синдрома на Turner с псориазис, алопеция ареата и цьолиакия^{1, 2}. Липсват съобщения за корелация на синдрома с по-висока онкологична заболеваемост, в частност и с белодробен карцином.

Дефинира се като вътреалвеоларно образуване на микролити, което постепенно води до развитие на хронична дихателна недостатъчност и белодробно сърце. За първи път е описана от Friederich през 1856 г., но съвременното й представяне дължим на публикации на Puhre през 1933 г. До 2001 г. в света са описани общо 424 случая, от които 225 са в Турция³. В България са съобщени 8 случая (до 1968 г.). Заболяването се предава по автозомно-рецесивен път. Хипотетичната етиология на БАМ се свързва с имунна патология и с метаболитни разстройства на белия дроб, включително и с ензимни абнормности в калциево-фосфорната обмяна⁴. Като биологични серумни маркери за активност могат да се използват съставки на сърфактанта – протеин А и Д⁵. Клинично БАМ протича безсимптомно за дълъг период от време (от 5 до 40 години), а впоследствие се развива белодробна фиброза, хронична дихателна недостатъчност и белодробно сърце. Не е известно болестта да е свързана с по-висок риск за развитие на белодробен карцином.

Представяме клинична история на Г.Д.Д., 43-годишна жена (история на заболяване № 24009/2006). Пациентката постъпва в Клиника по онкология, УМБАЛ „Св. Марина”, Варна, на 12 октомври 2006 г. с работна диагноза: недребноклетъчен карцином на бял дроб – T1N0M0, белодробна алвеоларна микролитиаза, синдром на Turner, хронична дихателна недостатъчност II степен, хронична тотална сърдечна недостатъчност IV функционален клас по NYHA, хронично белодробно сърце, олигофрения. Поради тежката коморбидност на клиничен колегиум се взема решение за лечебно поведение с най-добри поддържащи грижи (палиативна терапия).

Историята на болестта се описва по данни на бащата. През март 2006 г. болната е хоспитализирана в Клиника по пневмология и фтизиатрия, УМБАЛ „Св. Марина”, Варна, за диагностично уточняване. Водещ симптом е задух при обичайни усилия с давност от няколко месеца. Липсват данни за фамилни болести.

При физикален преглед жената е на възраст по-голяма от действителната и с изоставане в умственото развитие. Регистрира се нисък ръст (137 cm), глава с ниска линия на окосмяване, къса шия с леко изразен птеригиум коли (Фиг. 1) и дефекти на фалангеални кости на ръцете (Фиг. 2). Наблюдава се периорална цианоза и липса на пубисно окосмяване. Липсва периферна лимфаденомегалия. Гръдният кош е къс, широк, симетричен; перкуторният тон е сонорен до хиперсонорен, двустранно се аускултира отслабен дихателен шум без хрипове. Сърдечната дейност се аускултира като ритмична, с фреквенция 80/min и артериално налягане 100/60 mm Hg. Липсва коремна органомегалия.

Фигура 1. Нисък ръст, къса шия, ниска линия на окосмяване, къс и широк гръден кош.

Фигура 2. Дефекти на фалангеални кости на ръцете.

Фигура 3. Кариотип: 45, Х.

Диагностичният процес включва няколко главни процедури. Цитогенетичен анализ: бройна аберация на гонозомите – монозомия Х, извеждаща диагноза синдром на Turner (Фиг. 3). Фиброоптична бронхоскопия (ФБС): гласни връзки, трахея и трахеален раздел – без патологични отклонения; всички достъпни за оглед бронхи са без промяна, лигавицата е дифузно хиперемирана и кърви при допир; около отвора за средно дялов бронх вляво лигавицата изглежда инфилтирана (взета четкова и щипкова биопсия). Хистологичен резултат от щипкова биопсия: повърхностно взет материал, съдържащ само бронхиална лигавица с данни за хроничен бронхит. Цитологичен резултат от четкова биопсия (№ 828/28.03.2006): еритроцитарен фон, наличие на туморни клетки с цитологична характеристика на недребноклетъчен белодробен карцином. Компютърна томография (КТ) на гръдна клетка: установява се авансирала пулмонална хипертенсия с разширена белодробна артерия и клонове; двустранно и симетрично, предимно в горни и средни белодробни полета, се установяват множество микронодулерни лезии с размери, надвишаващи 2 mm, някои от които са с калциева плътност; патологичните участъци не достигат до периферията на белия дроб, формира се свободна от тях периферна зона с ширина 15-20 mm (Фиг. 4); няма увеличени медиастинални лимфни възли, липсват лезии в белодробния паренхим; заключение – данни за алвеоларна микролитиаза. Сонография на коремни органи: черен дроб, слезка, панкреас, парааортално пространство – без отклонения от нормата; ляв бъбрек – с нормален дренаж, изтънен паренхим и леко повишена ехогенност; десен бъбрек – не могат да се изключат микролити. Лабораторни изследвания: СУЕ – 30/52 mm, хемоглобин – 159 g/L, хематокрит – 0.49, левкоцити – 7.68 G/L, ASAT – 22.5 UE/L, ALAT – 27.1 UE/L, серумна глюкоза – 6.15 mmol/L, серумна урея – 5.13 mmol/L, серумен креатинин – 62.0 µmol/L, общ серумен белтък – 63.8 g/L, серумен албумин – 41.5 g/L, протромбинов индекс – 105%. Кръвно-газов анализ: pH – 7.33, PaО₂ – 5.62 kPa, PaСО₂ – 6.68 kPa, сатурация – 83.6%, излишък на бази – -4.1 mmol/L.

Фигура 4. КТ на гръден кош: множество микронодулерни лезии с размери над 2 mm и с калциева плътност.

По време на престоя в клиниката е проведено лечение с инфузия на физиологичен серум, системен венозен кортикостероид, диуретик, седемдневен антибиотичен курс, подкожен heparin и перорален preductal. Пациентката е дехоспитализирана за диспансерно наблюдение и амбулаторно лечение с диуретици и нитрат. В началото на ноември 2006 г. е регистриран летален изход в дома.

Описаният от нас случай съчетава белодробен карцином с хромозомно нарушение и с белодробна болест, която се предава по автозомно-рецесивен механизъм^{6, 7}. В известната ни литература липсват съобщения за белодробен карцином с такава коморбидност. От друга страна, напоследък се налага мнението, че белодробната канцерогенеза е продукт на широк спектър от генетични и епигенетични нарушения.

При наблюдаваната от нас болна са налице класически морфологични признаци за синдрома на Turner: нисък ръст, птеригиум коли, фалангеална костна абнормност, високостепенна застойна сърдечна недостатъчност, умствено изоставане. За съжаление не е осъществено ехокардиографско изследване за идентифициране на конкретни сърдечносъдови морфологични нарушения, типични за този синдром. Липсва прецизен анализ и на ендокринните нарушения (щитовидна, репродуктивна и др.) 

Критериите за БАМ в нашия случай включват предимно компютър-томографски признаци. Съвременните диагностични алгоритми изискват потвърждаване с трансбронхиална биопсия и хистологична картина на масивни алвеоларни и паренхимни калцификати⁸.

Диагностицираният недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБК) е в ранен стадий (T1N0M0), но високостепенната сърдечна и дихателна недостатъчност, заедно с нарушения ментален статус, го правят неподходящ за оперативно лечение и/или химиотерапия.

Представеният от нас случай е първо описание на НДКБК, развил се върху абнормен генетичен терен от синдром на Turner и БАМ. Това съчетание предполага нови посоки на търсене в генетичните нарушения, свързани с белодробна карциногенеза.   

Литература

1. Moayeri H, Bahremand SH. Prevalence of celiac disease in patients with Turner’s syndrome. Acta Medica Iranica 2005; 43(4): 287-290
2. Rusina P, Cegala G, M Magnanini, Chieregto C, Barba A. Turner’s syndrome associated with psoriasis and alopecia areata. JEADV 2003; 17(1): 50-52
3. Tunc M, Calisir  HS, Sazac H, Ulus  F, Sipit T, Safkilioglu E. Respiratory failure due to pulmonary alveolar mikrolithiasis. A case report. Turkish Respiratory Journal 2005; 6 (2): 105-108
4. Shah MC, Navati KL, Airon N, Shah RR, Joshi BD. Case report – pulmonary alveolar microlithiasis. Chest 2003; 13(3): 277-279
5. Hikori T, Hirofumi C, Masanori S, Teuro T, Shosaku A. Elevated serum surfactant protein A and D in pulmonary alveolar microlithiasis. Respirology 2006; 11(3): 330-333
6. Castelana G, Gentile M, Castelana R, Fiorente P, Lamorgese V. Pulmonary alveolar microlithiasis; clinical features, evolution of the phenotype. American Journal of Medical Genetics 2002; 111(2): 220-222
7. Sosman MC, Dodd GD, Jones WD, Pillmore GU. The familial occurrence of pulmonary alveolar microlithiasis. Amer J Roentgenol 1957; 77: 947-1012

8. Brandenburg VM, Schubert H. Pulmonary alveolar microlithiasis. N Engl J Med 2003; 348(16): 1555