Moxifloxacin при лечение на пневмония, придобита в обществото

Брой № 3(7) / септември 2009, Бял дроб и бъбреци

Резултати от изпитване за безопасност и ефикасност на интравенозното и пероралното приложение на Moxifloxacin за лечение на пневмония, придобита в обществото, при хоспитализирани пациенти

 

S.H. Choudhri, A.S. Hollister, D. Haverstock, D.M. Weinstein, P. Jackson, and D. Church

Корпорация Байер, Фармацевтичен отдел, Уест Хейвън, Кънектикът

 

 

Резюме

Цел: Да се оцени безопасността и ефикасността от прилагането на Moxifloxacin 400 mg веднъж дневно интравенозно за лечение на лека/умерена или тежка пневмония, придобита в обществото, в „двойно-сляпо“ проучване от фаза III, което сравнява резултатите от интравенозното и пероралното лечение с Moxifloxacin 400/400 мг QD за 7-14 дни с ИВ/ПО флуорохинолон.

Методи: Проучването беше проспективно, рандомизирано, „двойно-сляпо“,  с двойни контроли и сравняваше ИВ кьм ПО приложение на Moxifloxacin (400/400 mg; n=249) с контрола ИВ кьм ПО Fluoroquinolone. Първоначално сравнението се извършваше спрямо ИВ Alatrofloxacin/ ПО Trovafloxacin (200/200 mg; n=80). Поради потенциална възможност за чернодробна интоксикация, свързана с Trovafloxacin, контролата беше сменена с ИВ/ПО Levofloxacin (500/500 mg; n=178). Основният критерий за ефикасност беше клиничен успех, определен при контролен преглед (7-30 дни след терапията).  И в двете фази, в ден 1-ви и 3-ти преди и след инфузията, се правеше ЕКГ, за да се оцени специфично сърдечната безопасност.

Резултати:  Двете лечебни групи са еквивалентни спрямо основния критерий за ефикасност, без значение от степента на тежест на болестта. Честотата на нежелани реакции, сериозни нежелани реакции и прекратяване на лечението поради нежелани реакции е подобна при Moxifloxacinа и контролите. Moxifloxacin се асоциира с по-ниска честота на гадене (3% спрямо 5%), главоболие (2% спрямо 5%), локална реакция при инжек­тиране (4% срещу 7%) и световъртеж (<1% срещу 4%). Честотата на сърдечни пристъпи е подобна за различните групи (6% и 5%), а сърдечни пристъпи, свързани с QT, не се наблюдават. Веднага след инфузията от 3-тия ден на проучването, промяната на QT при Moxifloxacinа е 3±28 msec, и същата или по-ниска при ПО Moxifloxacin (6±26 msec).

Заключение: Резултатите от това проучване показват, че лечението (ИВ в сравнение с ПО) с Moxifloxacin при доза от 400 mg веднъж дневно е безопасно и ефикасно за хоспитализираните пациенти с придобита в обществото пневмония. Честотата на нежеланите реакции при интравенозното прилагане на Moxifloxacin е подобна на това при перорално прилагане на Moxifloxacin и при контролните групи.

Цел на проучването

Да се оцени безопасността и ефикасността на прилагането (ИВ/ПО) на Moxifloxacin в сравнение с ИВ/ПО Alatrofloxacin/Trovafloxacin или ИВ/ПО Levofloxacin за лечение на пациенти с пневмония, придобита в обществото (ППО).

Пациентска популация и методи

Дизайн на проучването

  • Клинично изпитване фаза III, проспективно, многоцентрово, „двойно-сляпо“, с двойни контроли;
  • Проби от храчка се взимат преди терапията за тестове за изолация, идентификация и податливост на типични и атипични организми.
  • Пациентите се разделят въз основа на тежестта на ППО (лека/умерено тежка или тежка), след което се рандомизират в групи, които да получават Moxifloxacin или контролен антибиотик. Първоначално сравнението се извършваше спрямо ИВ Alatro­flo­xacin/ ПО Trovafloxacin (200/200 mg; n=80). Поради потенциалната възможност за чернодробна интоксикация, свързана с Trovafloxacin, контролата беше сменена с ИВ/ПО Levofloxacin (500/500 mg; n=178).
  • Пациентите трябва да приемат интравенозно антибиотик поне 3 дни преди да се премине към перорална терапия.
  • Преминаването към перорален антибиотик се извършва по преценка на ръководителя на проучването, в зависимост от клиничната реакция и способността да се толерира орална терапия.

Критерии за участие в проучването

  • Възраст ≥ 18 години;
  • Лека или тежка ППО, налагаща ИВ терапия и документирана с присьствието на: треска и/или повишени нива на левкоцити (>12000/mm3), ниво на левкоцити ≤4500 mm3 или ≥15% незрели неутрофили;
  • Поне един признак или симптом на пневмония (продуктивна кашлица, гнойни храчки, диспнея или тахипнея (>20 вдишвания/минута), тръпки/втрисане, плевритни болки в гръдния кош или признаци на белодробна консолидация);
  • Нов или прогресивен инфилтрат на гръдна рентгенова снимка, потвърден от радиолог;
  • До участие се допускат приходящи и хоспитализирани пациенти;
  • Допуска се участието на невентилирани и механично-вентилирани пациенти.

 

Таблица 1: Записване на пациенти

  Moxifloxacin

Контрола

Общо 253 263*
Група за отчитане на безопасност (ITT) 249 (98%) 258 (98%)
Клинично валидна група 182 (72%) 180 (68%)
Микробиологично валидна група 80 (32%) 78 (30%)

*включва 82 Alatrofloxacin/Trovafloxacin; 181 Levofloxacin

 

 

Изключващи критерии

  • Пациенти в клиники;
  • Хоспитализирани за >48 часа при поставянето на диагноза за пневмония;
  • >30 точки APACHE II;
  • История с удължен QT интервал, използване на Клас IA или III анти-аритмични медикаменти, или некоригирана хипокалемия;
  • Предишна терапия със системен антибиотик за >24 часа преди участие, освен при неуспех с изолиран патоген.

 

Таблица 2: Основания за изключване от групата за отчитане на ефикасност

  Moxifloxacin

Контрола

Общо от всички основания 71 (28%) 83 (32%)
Недостатъчна продъл­жителност на терапията 19 (8%) 20 (8%)
Нарушение на правилата за участие/неучастие 13 (5%) 10 (4%)
Липсващи важни данни 10 (4%) 12 (5%)
Неявяване на контролен преглед 10 (4%) 12 (5%)
Разни 8 (3%) 17 (6%)

 

 

Параметри за ефикасност/безопасност

  • Основният критерий за ефикасност е клиничен успех, определен при контролния преглед (7-30 дни след терапията);
  • Вторичен критерий за ефикасност: бактериологична реакция при контролния преглед;
  • Нежеланите реакции се оценяват въз основа на връзката им с прилаганото лекарство (вероятни, възможни, малко вероятни или никакви) и на интензивността им (леки, умерени, тежки/сериозни);
  • ЕКГ се прави при Cmax или в рамките на 2 часа от Cmax на базово ниво, на 1-ви и 3-ти ден.

Статистически анализ

  • Построяват се двустранни 95% конфиденционални интервали (КИ) за клиничните и бактериологичните реакционни честоти за Moxifloxacin и различните контролни антибиотици, взети заедно.
  • Използва се Breslow-Day тест, за да се определи дали тежестта на ППО влияе върху сравнението между Moxifloxacin и различните контролни антибиотици, взети заедно.
  • Статистическите резултати се представят чрез демографски и основни характеристики, с помощта на „Chi-squared“ тест или едностранна АНОВА, според приложението.
  • Нежелани реакции са представени в таблица по тип (COSTART), честота, продължителност и отношение на появилите се ефекти към медикамента.

Резултати

Основни клинични характеристики

  • Подобни при Moxifloxacin и контролните групи за клинично валидната група или групата за отчитане на безопасност.
  • Сред клинично-валидните пациенти с тежка форма на ППО, признаците и симптомите са подобни, с изключение на по-често срещан шок при Moxifloxacin (n=16) в сравнение с контролните групи (n=8).

 

 

Таблица 3: Демографски и основни медицински характеристики (група за отчитане на ефикасност)

  Moxifloxacin

Контрола

 

(N=182)

(N=180)

Пол, брой (%) мъже 100 (55%) 96 (53%)
Раса, брой (%) бяла 139 (76%) 138 (77%)
Средна възраст (год.) при участието (граници) 63 (18-95) 61 (18-55)
Среден APACHE II резултат 10.8 10.4
Средна продължителност на инфекцията, дни 5.3 5.6
Общо здравно състояние    
   Отлично или добро 107 (59%) 105 (58%)
   Средно добро 62 (34%) 68 (38%)
   Лошо 12 (7%) 6 (3%)
Тежест на ППО    
   Лека до умерена 121 (66%) 131 (73%)
   Тежка 61 (34%) 49 (27%)
   Брой пациенти с Pseu-
   domonas aeruginosa
5 1
Пушачи 147 (81%) 135 (75%)
Пушачи на цигари 146 (80%) 134 (74%)
Среден брой години тютюнопушене 27.2 24.7

Въпреки рандомизацията, съществуваше диспропорционално по-голям процент на пациенти в моксифлоксациновата група с влошено здравно състояние, тежка пневмония и предтерапевтична изолация на Pseudomonas.

Продължителност на лечението

  • Максимална продължителност на антибиотичното лечение: 11 дни за Moxifloxacin и контролните групи.
  • Средна продължителност на ИВ терапията: 4 дни за Moxifloxacin и контролните групи.
  • 94% от Moxifloxacin и 97% от пациентите в контролните групи са преминали на ПО терапия.
  • Ден на превключването: средно аритметично 5 дни за Moxifloxacin и контролните групи.
  • Медиана на ден на превключването: 4 дни за Moxifloxacin и контролните групи.

 

Таблица 4: Клиничен резултат на контролния преглед (7-30 дни след терапията)

  Moxifloxacin

Контрола

Популация n/N (%)* n/N (%)*
ITT група 168/249 (67)‡ 173/258 (67)
Клинично-валидна група 157/182 (86)† 161/180 (89)
Лека/умерена ППО 109/121 (90) 122/131 (93)
Тежка ППО 48/61 (79) 39/49 (80)
Микробиологино-валидна група 66/80 (83)§ 70/78 (90)§
С изключение на Pseudomonas 65/75 (87) 69/77 (90)

* Неопределените реакции са изключени от изчисленията вьв всички категории, освен ITT групата †95% КИ = -8.9%, 4.2%; 95% КИ = -7.5%, 8.7%; §95% КИ = -21.4%, 3.6%

 

Таблица 5: Нежелани реакции при групата за отчитане на безопасност

 

Moxifloxacin

Контрола

 

n (%)

n (%)

Нежелани реакции – общо

206 (83)

210 (81)

Нежелани реакции, свързани с медикамента

98 (39)

103 (40)

Сериозни нежелани реакции

57 (23)

50 (19)

Прекъсване на лечението поради нежелани реакции

23 (9)

24 (9)

Смърт*

13 (5)

12 (5)

 

*Основно поради прогресия на инфекцията или съществуващо клинично състояние и при двете групи.

† преждевременно прекъсване е записано при 64 пациента, лекувани с Moxifloxacin, и 69 – с контролни антибиотици, главно поради нежеланите реакции за всяка група.

 

Безопасност

Сърдечна безопасност

  • Честотата на сърдечно-съдовите инциденти е почти еднаква при Moxifloxacin (6%) контролните хинолонови групи (5%).
  • В никоя група не са забелязани проблеми, свързани с удължен QT, причинени вероятно от съществуваща аритмия.
  • Веднага след ИВ прилагане на Moxifloxacin на 3-тия ден от лечението, промяната на QT от основно ниво е 3±28 msec.

 

Таблица 6: Честота на нежеланите реакции, свързани с медикамента, появяващи се при над 2% от пациентите

 

  Moxifloxacin

Контрола

Нежелани реакции  (N=249)  (N=258)
Локална реакция при инжекцията

10 (4%)

17 (7%)

Главоболие

5 (2%)

13 (5%)

Локална свръхчувствителност при инжекцията

3 (1%)

5 (2%)

Диария

17 (7%)

17 (7%)

Отклонения при тест за чернодробна функция

10 (4%)

6 (2%)

Гадене

8 (3%)

13 (5%)

Орален монилиазис

7 (3%)

5 (2%)

Диспепсия

6 (2%)

1 (<1%)

Повръщане

3 (1%)

10 (4%)

Безсъние

8 (3%)

6 (2%)

Тремор

4 (2%)

1 (<1%)

Световъртеж

1 (<1%)

11 (4%)

Сърбеж

2 (<1%)

5 (2%)

Обрив

1 (<1%)

8 (3%)

 

 

Заключение

  • Прилаганият ИВ/ПО Moxifloxacin при доза от 400 mg веднъж дневно е добре понасяно и ефикасно лечение за възрастни пациенти с ППО, включително и тези с тежка форма на болестта.
  • Последователна ИВ/ПО терапия с Moxifloxacin е еквивалентна на терапията с флуорохинолонови контроли, въпреки че повече пациенти в групата на Moxifloxacin имаха тежка ППО, по-лошо здравословно състояние, септичен шок при започване на проучването, Pseudomonas и са пушачи.
  • Безопасността и поносимостта към прилагането ИВ/ПО на Moxifloxacin е подобна на флуорохинолоновите контроли, включително и сърдечните пристъпи; диарията и локалните реакции при инжекция са най-честите нежелани реакции и при двете групи.
  • Удължаването на QT интервала след ИВ Moxifloxacin на 3-тия ден (3±28 msec) е по-малко в сравнение с  ПО Moxifloxacin (6±26 msec) от валидирани ЕКГ, направени през Фази II и III на тестване на мокси­флоксацинови таблетки.
  • ИВ/ПО Moxifloxacin е безопасна и ефикасна възможност за лечение на пациенти с лека до тежка ППО, включително и тези с бактеримия от S. pneumoniae.

 


 

Вашият коментар

Информацията в тази страница е предназначена само за лекари или фармацевти.
Като потвърждавате, че сте медицинско лице, Вие поемате цялата отговорност за анализирането и използването й.

Медицински специалист ли сте?

Да     Не